JP2005529856A - カベルゴリンの結晶性i型の製造方法 - Google Patents
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Abstract
カベルゴリンの結晶性I型を製造する方法であって、沈殿溶媒としてヘプタンを用いたV型の製造、およびカベルゴリンの結晶性I型へのその排他的変換を含む方法。V型のためのトルエン・ヘプタン溶媒系からの本結晶化法は、トルエン・カベルゴリンコンセントレートの冷ヘプタンへの「逆添加」を含む。
Description
発明の背景
カベルゴリン(cabergoline)は、D2ドーパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であり、種々の有用な薬学的活性を有するので、それは、過プロラクチン血症、中枢神経系障害(CNS)および他の関連疾患の処置に用いられる。
カベルゴリン(cabergoline)は、D2ドーパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であり、種々の有用な薬学的活性を有するので、それは、過プロラクチン血症、中枢神経系障害(CNS)および他の関連疾患の処置に用いられる。
カベルゴリンは、US4,526,892号に記載され請求の範囲に記載されている1((6−アリルエルゴリン−8β−イル)−カルボニル)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル尿素の総称である。カベルゴリン分子の合成は、Eur. J. Med. Chem., 24,421,(1989) およびGB−2,103,603−B号にも報告されている。
カベルゴリンI型は、カベルゴリンのように、プロラクチンに関して有意の阻害作用を示し、異常なプロラクチンレベルに関連した病理学的状態を有する患者を処置することを可能にする治療的性質を有するので、ヒトおよび/または獣医学において有用である。カベルゴリンは、可逆性閉塞性気道疾患の処置に、眼内圧を調節するのに、および緑内障の処置に、単独でまたは組合せで活性でもある。獣医学の分野では、抗プロラクチン薬としておよび脊椎動物の増殖を急激に減少させる場合にも用いられる。カベルゴリンのいくつかの用途は、例えば、WO99/48484号、WO99/36095号、US5705510号、WO95/05176号、EP040,325号に記載されている。カベルゴリンI型は、パーキンソン病(PD)、下肢静止不能症候群(RLS)の処置、進行性核上性麻痺(PSP)および多系統萎縮(MSA)のような疾患の処置に特に有用である。
カベルゴリンの溶媒和の形ではなく無水物である結晶性カベルゴリンI型は、最初は、Il Farmaco, 50(3),175-178(1995) に記載のように、ジエチルエーテルからの結晶化によって製造された。
カベルゴリンの結晶性I型を、トルエン溶媒和化合物V型を経て製造する別の方法は、WO01/70740号に記載された。この方法による収率は、典型的には、約60%である。かさむ費用を下げる目的には、カベルゴリンの結晶性I型の工業生産の収率を改善すること、および、大規模製造の際のV型の脱溶媒和プロフィールを一層容易に調節することが大いに望まれる。したがって、本発明の目的は、これまで用いられたことのない有機溶媒系を用いて、きわめて純粋なカベルゴリンI型を得ることである。結晶性I型のきわめて純粋なカベルゴリンを90%を超える収率で効率よく製造することは、工業的費用および環境上の問題に関して利点を与える。更に、得られたV型について、I型の単離に向けた異なった独特の望ましい脱溶媒和挙動を発見した。
発明の要旨
本発明は、カベルゴリンの結晶性I型を製造する新しい方法に関する。
本発明の方法は、沈殿溶媒としてヘプタンを用いたV型の製造、およびカベルゴリンの結晶性I型へのその排他的変換を含む。V型のためのトルエン・ヘプタン溶媒系からの本結晶化法は、冷ヘプタンへのトルエン・カベルゴリンコンセントレートの「逆添加」を含む。
本発明は、カベルゴリンの結晶性I型を製造する新しい方法に関する。
本発明の方法は、沈殿溶媒としてヘプタンを用いたV型の製造、およびカベルゴリンの結晶性I型へのその排他的変換を含む。V型のためのトルエン・ヘプタン溶媒系からの本結晶化法は、冷ヘプタンへのトルエン・カベルゴリンコンセントレートの「逆添加」を含む。
第二の側面において、本発明は、速度論支配において初期非晶質沈殿物のV型への相変換を経てカベルゴリンの溶媒和した純粋な結晶性V型を製造する新しい方法を提供し、第三の側面においてカベルゴリンの溶媒和した結晶性V型から、オーブン中での脱溶媒和の前にV型を洗浄するのに適した溶媒としてのヘプタンの使用に基づいて、カベルゴリンの純粋な結晶性I型を製造する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明により、I型は、粗材料から出発する「逆添加」法によって容易に製造することができる。このための機序は、非晶質カベルゴリンの沈殿後、結晶化工程中のV型への相変換を含む。この経路の結果、逆添加を経て得られたV型が、先行技術に記載されたトルエン・ジエチルエーテルより得られたV型より高い自由エネルギーを有する。これは、この新しい方法によって得られたV型について異なった脱溶媒和挙動を生じ、I型への調節された転換に一層役立つことが判っている。濾過後の洗浄溶媒としてのヘプタンの使用も、湿潤ケーキのトルエン含量の減少に役立ち、これにより、脱溶媒和および乾燥工程におけるV型のI型への調節された脱溶媒和が容易になる。
本発明により、I型は、粗材料から出発する「逆添加」法によって容易に製造することができる。このための機序は、非晶質カベルゴリンの沈殿後、結晶化工程中のV型への相変換を含む。この経路の結果、逆添加を経て得られたV型が、先行技術に記載されたトルエン・ジエチルエーテルより得られたV型より高い自由エネルギーを有する。これは、この新しい方法によって得られたV型について異なった脱溶媒和挙動を生じ、I型への調節された転換に一層役立つことが判っている。濾過後の洗浄溶媒としてのヘプタンの使用も、湿潤ケーキのトルエン含量の減少に役立ち、これにより、脱溶媒和および乾燥工程におけるV型のI型への調節された脱溶媒和が容易になる。
したがって、結晶性カベルゴリンV型のI型への変換方法も提供する。
「逆添加」結晶化手順は、速度論支配において引き続きV型に相変換する非晶質固体の沈殿を伴うので、非晶質カベルゴリンとV型の混合物をもたらすことがありうる。その非晶質含量は、脱溶媒和および乾燥工程中に減少しない場合もある。したがって、混合物を生じたとしても、V型かまたはI型の中間体の非晶質含量を減少させる方法を更に提供する。
「逆添加」結晶化手順は、速度論支配において引き続きV型に相変換する非晶質固体の沈殿を伴うので、非晶質カベルゴリンとV型の混合物をもたらすことがありうる。その非晶質含量は、脱溶媒和および乾燥工程中に減少しない場合もある。したがって、混合物を生じたとしても、V型かまたはI型の中間体の非晶質含量を減少させる方法を更に提供する。
結晶性カベルゴリンI型を製造する本発明の方法は、トルエン/ヘプタン混合物からの結晶化を特徴とする。ヘキサンも、ヘプタンの代わりに用いることができる。しかしながら、ヘプタンは、医薬用途により良く適合しているその毒物学的性質について好適である。
その方法は、Eur. J. Med. Chem., 24,421,(1989) に記載の合成によって油状物として得られた未精製の最終カベルゴリン、または前述の参考文献に記載の手順により得られたI型結晶を含めたカベルゴリンの結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に、好ましくは、1gのカベルゴリンにつき2.5〜4.0gの量のトルエン中に、より好ましくは、1gのカベルゴリンにつき約3.5gのトルエン中に室温で溶解させることを含む。
得られたコンセントレートを、冷ヘプタンに−10℃未満の温度で加え、好ましくは、1グラムのカベルゴリンにつき約10〜20gのヘプタンが存在するようにする。カベルゴリンコンセントレートの添加中に、ヘプタンが入っている容器を−10℃未満の温度で撹拌しながら保持し、、全てのコンセントレートが2時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節する。カベルゴリンコンセントレートの小滴ごとの添加で、固体カベルゴリンが形成する。
しかしながら、これら固体の初期状態は、本質的に非晶質であり、それは、本発明の目的について、結晶に類似した三次元の長距離秩序を欠いた固体形として定義される。この長距離秩序の欠如は、X線粉末回折分析によって最も良く捕捉される。X線粉末回折分析は、結晶相をキャラクタライズすること、そして、結晶質と混合した少量の非晶質固体を検出することに最も良く適合しうるが、偏光顕微鏡検査法を用いても、その試料が非晶質であるか結晶性であるかを当業者が速やかに決定することができる。
非晶質カベルゴリンのスラリーを、−10℃未満の温度で3日以下の間、好ましくは、最低でも48時間撹拌して、それら固体を結晶性V型に相変換する。
これら条件下においてV型を得、それを、一般的な手順、例えば、減圧下の濾過または遠心濾過の後、それら固体を、好ましくは、1グラムのカベルゴリンに5mLの純ヘプタンで洗浄し、トルエン溶媒和化合物V型のモル組成を超える有意の量の過剰トルエンを含めた残留母液を除去することによって回収することができる。これは、I型にするためのその後の脱溶媒和および乾燥工程を容易にする。
これら条件下においてV型を得、それを、一般的な手順、例えば、減圧下の濾過または遠心濾過の後、それら固体を、好ましくは、1グラムのカベルゴリンに5mLの純ヘプタンで洗浄し、トルエン溶媒和化合物V型のモル組成を超える有意の量の過剰トルエンを含めた残留母液を除去することによって回収することができる。これは、I型にするためのその後の脱溶媒和および乾燥工程を容易にする。
I型結晶は、V型結晶に、相変換のためのおよび残留トルエンを医薬用途に許容しうるレベルにするための脱溶媒和および乾燥工程を施すことによって得られる。これは、それら固体を加熱すること、固体を取り囲んでいる周囲圧力を減少させること、またはそれらの組合せなどの任意の適当な手段によって行うことができるが、これらに制限されるわけではない。乾燥圧力および乾燥時間は、狭い範囲で臨界的ではない(not narrowly critical)。乾燥圧力は、好ましくは、約101kPaまたはそれ未満である。しかしながら、乾燥圧力が減少するにつれて、乾燥を行うことができる温度および/または乾燥時間は同様に減少する。
トルエンのような高沸点溶媒で湿潤した固体では特に、真空下の乾燥によって、使用する乾燥温度を低くすることが出来る。圧力および温度の最適な組合せは、通常は、トルエンについての蒸気圧対温度ダイヤグラムおよび乾燥機の設計に関連した作業因子より決定される。乾燥時間は、V型のI型への相変換を可能にし、そしてトルエンのレベルを薬学的に許容しうるレベルに減少させるのに充分であることだけを必要とする。オーブン中のように、固体を加熱して溶媒を除去する場合、好ましくは、約150℃以下の温度を選択する。
上述のように、逆添加法によって得られたV型結晶および引き続き乾燥工程後に得られたI型結晶は、若干の非晶質カベルゴリンを含有することがありうる。そのレベルは、V型またはI型結晶を、適度に撹拌しながら、純ヘプタン、好ましくは、1グラムのカベルゴリンにつき20gのヘプタン中に45℃〜60℃の温度で約4〜20時間、好ましくは、45℃で約24時間懸濁させることによって、粉末X線回折法の典型的な検出限界未満に減少させることができる。そのスラリーに、きわめて少量のトルエンを更に加え、非晶質カベルゴリンの結晶性カベルゴリンへの変換を更に促進することができる。
非晶形含量の減少は、当該技術分野において周知の他の「蒸気に基づく(vapor-based)」方法によって得ることもできる。
本発明の方法によって製造されたカベルゴリンのI型結晶は、好ましくは、WO01/70740号に記載の経路についての約60%と比較して、90%w/wを超える収率において>95%、より好ましくは、>98%の多形純度を有する。
キャラクタリゼーション
X線粉末回折(XRD)を用いて、カベルゴリンの溶媒和V型およびI型をキャラクタライズした。
X線粉末回折(XRD)を用いて、カベルゴリンの溶媒和V型およびI型をキャラクタライズした。
X線回折分析
粉末X線回折は、Siemens D5000粉末回折計かまたは Inel 多目的回折計を用いて行った。Siemens D5000粉末回折計については、生データを、2〜50の2θ(2シータ)値について、0.020のステップおよび2秒のステップ時間で測定した。Inel 多目的回折計については、試料をアルミニウム製試料ホルダー中に入れ、生データを、全ての2θ値において同時に1000秒間集めた。
粉末X線回折は、Siemens D5000粉末回折計かまたは Inel 多目的回折計を用いて行った。Siemens D5000粉末回折計については、生データを、2〜50の2θ(2シータ)値について、0.020のステップおよび2秒のステップ時間で測定した。Inel 多目的回折計については、試料をアルミニウム製試料ホルダー中に入れ、生データを、全ての2θ値において同時に1000秒間集めた。
X線粉末回折でのピーク位置は、その格子パラメーターによって規定される結晶形内の三次元の長距離秩序を反映し、ある与えられた固体形について同じであるべきであるが、相対ピーク強度は、内部秩序または構造を反映しているだけではないということは、述べる価値がある。相対強度は、同じ形の結晶の外形の相違などの属性によって影響されることがありうるし、ある与えられた形の結晶化に適切な処理条件によって変更されうる。
更に、X線回折分析前の試料調製も、同じ固体形に相対強度の相違をもたらすことがありうる。
実施例2によって得られたカベルゴリンI型の、Inel 多目的回折計によって得られたX線粉末回折パターン(図2)は、次の表Iに示される特徴的なピークを有する結晶構造を示す。表Iのピーク強度%は、図2に示されるI型のX線粉末回折図形のベースラインの丘(I型と混合した若干の非晶質カベルゴリンを反映している)について補正後に計算する。
実施例1によって得られ、WO01/70740号にも記載されているカベルゴリンの既知のトルエン溶媒和V型についてのX線粉末回折図形(図1)は、次の表IIに示される特徴的なピークを有する結晶構造を有する。表IIのピーク強度%は、図1のV型のX線粉末回折パターンのベースラインの丘(V型と混合した若干の非晶質カベルゴリンを反映している)について補正後に計算する。
実施例1によって製造されたV型のI型への脱溶媒和および相転換挙動を、1.50gのV型試料を、43℃および94.8kPa真空で48時間操作される真空オーブン中の結晶化皿に入れることによって研究した。この乾燥相を、57℃および94.8kPa真空で24時間続けた。試料を、X線粉末回折分析のために24時間毎に抜き取った。図4は、これら任意に選択された条件下の時間分解挙動(time resolved behaviour)を示している。そのデータは、実施例1によって得られたV型が、24時間以内にI型(9.870度および18.707度の2θピークを特徴とする)に変換し始め、その転換が72時間以内に完了したということを示している。
X線粉末回折分析は、実施例1および2に記載の手順によって得ることができるI型の非晶質含量を減少させることについて、実施例3に記載の手順の有効性を評価するのにも用いられた。
図5は、実施例3に記載の手順でのI型の処理の前および後に行われたX線回折分析の結果を示している。
示差走査熱量計分析(DSC)
示差走査熱量計プロフィールは、Metller-Toledo 822e示差走査熱量計によって得た。データは、10℃/分の加熱勾配において25〜150℃で集めた。蓋に針穴のある40マイクロリットルの気密シールされたアルミニウムパンを用いた。
示差走査熱量計プロフィールは、Metller-Toledo 822e示差走査熱量計によって得た。データは、10℃/分の加熱勾配において25〜150℃で集めた。蓋に針穴のある40マイクロリットルの気密シールされたアルミニウムパンを用いた。
V型の示差走査熱量計プロフィール(図3)は、約62℃を中心とする単一の吸熱的熱イベントを示す。この熱イベントは、トルエン中のV型の共晶溶融に対応している。本発明の目的について、共晶溶融は、固体に関連した溶媒の有意の減少を全く伴わない、固体含有溶媒の均一溶液への転換として定義される。溶液熱量測定を、Parr 1455溶液熱量計を用いて行って、溶液データのエンタルピーを得、そして本明細書中に報告された逆添加法によって得られたV型と、WO01/70740号に記載されたV型製造方法との間の相違を理解した。測定は、どちらかの方法によって得られた約0.3gのV型試料を約100mLの純トルエン中に溶解させることにより、約21℃において二重反復で行った。
本明細書中に報告された逆添加法によって得られたV型は、溶液のエンタルピーについて23.93キロジュール/モルの平均値を与えたが、WO01/70740号に報告された手順によって得られたV型は、25.56キロジュール/モルの平均値を与えた。逆添加法によって得られたV型の低い方の値は、それが、WO01/70740号に記載の手順によって得られたV型結晶に発熱変換すると考えられるということを示している。「逆添加」法によって得られたV型の溶液が低いエンタルピーを有する理由には、おそらくは、V型と混合した少量の非晶質カベルゴリンによって生じる「減少した分子オーダー」が含まれると考えられる。「逆添加」法が、非晶質カベルゴリンの相転換によってV型を結晶化するということは、少量の非晶質カベルゴリンをもたらして相転換後に見かけ上はV型が完成したとしても、スラリーのままでありうるということが示唆される。異なった方法によって得られたV型の溶液のエンタルピーの相違は、I型をもたらす脱溶媒和工程に好都合な結果を有することもできる。
次の実施例は、本明細書中に記載のカベルゴリンの結晶形の製造方法の詳細な説明を含んでいる。これら詳細な説明は、本発明の範囲内に属し、、決してその範囲を制限することなく本発明を詳しく説明する。百分率は全て、特に断らない限り重量による。
実施例1.カベルゴリンの結晶性V型の製造。
2.0gのカベルゴリンを、25mLシンチレーションバイアル中の7.01gのトルエン中に、マグネチックビーズで撹拌しながら溶解させた。オーバーヘッド撹拌システムを装備した125mLジャケット付き反応器中において、反応器中で−15℃の温度に到達させるために、30gのヘプタンを−18℃の整定値まで冷却した。次に、トルエン中のカベルゴリンコンセントレートを、冷ヘプタンに、203回転/分で設定された反応器中で撹拌しながら2時間にわたって断続的に加えた。撹拌を、コンセントレート装填完了時に175回転/分に低下させた。コンセントレートを一滴添加する毎に、固体が形成された。これら初期固体を、偏光顕微鏡検査法で非晶質と確認した。そのスラリーを、カベルゴリンコンセントレート装填完了後、−15℃で48時間撹拌して、非晶質カベルゴリンをカベルゴリンの結晶性V型に相転換した。48時間後、そのスラリーを、減圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを10mLのヘプタンで洗浄して、母液を除去し、過剰のトルエンを固体から洗浄除去した。それら固体を、フィルター上に加圧下で25分間放置した。
2.0gのカベルゴリンを、25mLシンチレーションバイアル中の7.01gのトルエン中に、マグネチックビーズで撹拌しながら溶解させた。オーバーヘッド撹拌システムを装備した125mLジャケット付き反応器中において、反応器中で−15℃の温度に到達させるために、30gのヘプタンを−18℃の整定値まで冷却した。次に、トルエン中のカベルゴリンコンセントレートを、冷ヘプタンに、203回転/分で設定された反応器中で撹拌しながら2時間にわたって断続的に加えた。撹拌を、コンセントレート装填完了時に175回転/分に低下させた。コンセントレートを一滴添加する毎に、固体が形成された。これら初期固体を、偏光顕微鏡検査法で非晶質と確認した。そのスラリーを、カベルゴリンコンセントレート装填完了後、−15℃で48時間撹拌して、非晶質カベルゴリンをカベルゴリンの結晶性V型に相転換した。48時間後、そのスラリーを、減圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを10mLのヘプタンで洗浄して、母液を除去し、過剰のトルエンを固体から洗浄除去した。それら固体を、フィルター上に加圧下で25分間放置した。
それらを、図1および表IIに示されたデータによって、XRDでV型と識別した。収率は、純「トルエン不含」カベルゴリンの含量に基づいて約100%(w/w)であった。
実施例2.カベルゴリンの結晶性I型の製造。
実施例1で得られたトルエン溶媒和化合物V型を、真空オーブン中に、43℃でおよび94.8kPaの真空下で48時間後、55℃で6時間入れた。乾燥後、全収率は、純カベルゴリン初期含量に基づいて約93%を有し、得られた固体形をXRDでI型と識別した。そのパターンは、表Iに挙げられた特徴的なピークを全て有していたが、しかしながら、それは、X線粉末回折図形のベースラインに、I型と混合した若干の非晶質を示す小さい「丘」も有していた(図2、および、図5に「出発物質」と標識されたパターン)。
実施例1で得られたトルエン溶媒和化合物V型を、真空オーブン中に、43℃でおよび94.8kPaの真空下で48時間後、55℃で6時間入れた。乾燥後、全収率は、純カベルゴリン初期含量に基づいて約93%を有し、得られた固体形をXRDでI型と識別した。そのパターンは、表Iに挙げられた特徴的なピークを全て有していたが、しかしながら、それは、X線粉末回折図形のベースラインに、I型と混合した若干の非晶質を示す小さい「丘」も有していた(図2、および、図5に「出発物質」と標識されたパターン)。
実施例3.カベルゴリンの結晶性I型の非晶質含量の減少。
撹拌用のマグネチックビーズを装備した12mLバイアルに、実施例2で得られた100mgの非晶質含有I型を加えた。この後、2.0gのヘプタンを加えた。得られたスラリーを、マグネチックプレート上において45℃で24時間撹拌した。次に、そのスラリーを、加圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを1.0mLのヘプタンで洗浄し、30分間自然乾燥させた。それら固体をX線粉末回折によって分析した。それらを、X線粉末回折技術の検出限界未満の非晶質カベルゴリンを有するI型固体として識別した(図5の「精製物質」図形を参照されたい)。
撹拌用のマグネチックビーズを装備した12mLバイアルに、実施例2で得られた100mgの非晶質含有I型を加えた。この後、2.0gのヘプタンを加えた。得られたスラリーを、マグネチックプレート上において45℃で24時間撹拌した。次に、そのスラリーを、加圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを1.0mLのヘプタンで洗浄し、30分間自然乾燥させた。それら固体をX線粉末回折によって分析した。それらを、X線粉末回折技術の検出限界未満の非晶質カベルゴリンを有するI型固体として識別した(図5の「精製物質」図形を参照されたい)。
Claims (11)
- 図2の粉末XRDパターンを有するカベルゴリンのトルエン溶媒和化合物V型の「逆添加(reverse addition)」による製造、およびカベルゴリンの結晶性I型へのその変換を含む、カベルゴリンの結晶性I型を製造する方法。
- 逆添加が、冷ヘプタンへのトルエン・カベルゴリンコンセントレートの添加である請求項1に記載の方法。
- トルエン溶媒和化合物V型の製造が、
未精製カベルゴリン、またはI型結晶を含めたカベルゴリン結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に室温で溶解させ;得られたコンセントレートを冷ヘプタンに−10℃未満の温度で加え;ヘプタンが入っている容器を撹拌しながら−10℃未満の温度で保持し;そして全てのコンセントレートが2時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節し;得られた固体カベルゴリン含有溶液を撹拌し;そして得られた溶媒和化合物V型を、脱溶媒和および乾燥工程によってカベルゴリンI型に変換する;
ことを含む請求項1に記載の方法。 - 適当な量のトルエンが、1グラムのカベルゴリンにつき2.5g〜4.0gのトルエンである請求項3に記載の方法。
- 適当な量のトルエンが、1グラムのカベルゴリンにつき約3.5gのトルエンである請求項3に記載の方法。
- −10℃未満の温度で3日以下の間、固体カベルゴリン含有溶液を撹拌する請求項2に記載の方法。
- 得られたゲルを、冷ヘプタンで急冷する請求項2に記載の方法。
- 最終乾燥を、溶媒和化合物V型の固体を加熱すること、該固体を取り囲んでいる周囲圧力を減少させること、またはそれらの組合せによって行う請求項2に記載の方法。
- 未精製カベルゴリン、またはI型結晶を含めたカベルゴリン結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に室温で溶解させ;得られたコンセントレートを冷ヘプタンに−10℃未満の温度で加え;ヘプタンが入っている容器を撹拌しながら−10℃未満の温度で保持し;そして全てのコンセントレートが2時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節し;得られた固体カベルゴリン含有溶液を撹拌し;そして得られたカベルゴリン溶媒和化合物V型を集める;ことを含む、図1の粉末XRDパターンを有するカベルゴリンの溶媒和化合物V型を製造する方法。
- V型またはI型の結晶を、純ヘプタン中で、適度に撹拌しながら45℃〜60℃の温度で4時間〜20時間懸濁させることを含む、
検出可能な量の非晶質カベルゴリンが存在することなく結晶性I型または結晶性V型を製造する方法。 - きわめて少量のトルエンを、V型またはI型の結晶のヘプタン中懸濁液に更に加えることを特徴とする請求項10に記載の方法。
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