MXPA04008915A - Proceso para la preparacion de la forma cristalina 1 de la cabergolina. - Google Patents

Proceso para la preparacion de la forma cristalina 1 de la cabergolina.

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Abstract

Se describe un proceso para producir la Forma I cristalina de cabergolina, cuyo proceso comprende la preparacion de la forma v usando heptano como solvente de precipitacion y su conversion exclusiva en la Forma I cristalina de cabergolina. El presente proceso de cristalizacion del sistema de solvente heptano-tolueno para la forma V involucra la "adicion inversa" del concentrado de tolueno-cabergolina al heptano frio.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LA FORMA CRISTALINA 1 DE LA CABERGOLINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Cabergolina es un derivado ergolina que interactúa con los receptores dopamina D2 y se dotados con diferentes actividades farmacéuticas útiles y se usa en el tratamiento de la hiper-prolactinemia, las enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y otras enfermedades relacionadas.
La cabergolina es el nombre genérico de 1((6-alilergolin-8p-il)-carbonil)-1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilurea, describe y se reclama en la Patente Norteamericana 4,526,892. La síntesis de la molécula de cabergolina se reporta también en Eur. J. Med. Chem., 24,421, (1989) y en GB-2, 103, 603-B.
La Forma I de cabergolina, como cabergolina, despliega un efecto inhibidor significante con respecto a la prolactina y tiene propiedades terapéuticas para hacer posible el tratar pacientes quienes tienen condiciones patológicas asociadas con un nivel de prolactina anormal, además es útil en la medicina humana y/o veterinaria. La cabergolina también es activa sola o en combinación, en el tratamiento de e nfermedades d e I as v ías a éreas o bstructivas r eversibles p ara c ontrolar I a presión intra-ocular y para el tratamiento del glaucoma. También se emplea en el campo veterinario, como agente anti-prolactina y en restringir drásticamente la proliferación de los animales vertebrados. Los varios usos de la cabergolina se describen por ejemplo en W099/48484, WO99/36095, US57055 0, WO95/05176, EP040.325. La Forma I de cabergolina es particularmente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD), el Síndrome de las Piernas Inquietas (RLS), el tratamiento de las enfermedades como la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y la atrofia Multisistémica (MSA).
La Forma I de la cabergolina cristalina, una forma de anhídrido no solvatada de cabergolina, primero se preparó mediante cristalización del éter dietílico, como se describe en II Fármaco, 50 (3), 175-178 (19985).
Otro proceso para preparar la Forma I cristalina de la cabergolina a través de una Forma V de solvato de tolueno se describió en WO01/70740. La producción de este proceso es típicamente aproximadamente 60%. Para propósitos de bajar el costo del volumen, es altamente deseable mejorar la producción de la producción industrial de la Forma I cristalina de cabergolina y controlar más fácilmente el perfil de desolvatación para la forma V durante la fabricación a gran escala. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención obtener una Forma ! altamente pura de cabergolina usando un sistema de solvente orgánico que nunca antes se ha usado. Preparar eficientemente cabergolina altamente pura en la Forma I cristalina en producciones excediendo 90% proporciona beneficios con respecto a los costos industriales y consideraciones ambientales. Además, se descubrió un comportamiento de desolvatación deseable, distinto y único para la Forma V resultante hacia el aislamiento de la forma I.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar la Forma I cristalina de cabergolina.
El método de la presente invención comprende la preparación de la Forma V usando heptano como solvente de precipitación y su conversión exclusiva en la Forma l cristalina de cabergolina. El presente proceso de cristalización del sistema de solvente tolueno- eptano para la forma V involucra la "adición inversa" del concentrado tolueno-cabergolina para el heptano frío.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un nuevo proceso para preparar la Forma V cristalina pura solvatada de cabergolina a través de la fase de conversión del precipitado amorfo inicial en la forma V bajo el control cinético y en un tercer aspecto, un proceso para preparar la Forma I cristalina pura de cabergolina de la Forma V cristalina solvatada de cabergolina con base en el uso de heptano como solvente apropiado para lavar la forma V antes de la desolvatación en el horno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un patrón de difracción de polvo de los rayos X (XRD) mostrando los picos característicos de la Forma V de solvato de cabergolina cristalina, hechos de conformidad con el Ejemplo I, en donde: A = grados 2 teta.
La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de los rayos X (XRD) mostrando los picos característicos de la Forma I de la cabergolina cristalina, de conformidad con el Ejemplo 2.
La Figura 3 es un perfil (DSC) de calorímetro de análisis diferencial de la Forma V, mostrando el evento térmico asociado con fusión eutéctica de la cabergolina con el tolueno.
La Figura 4 es un análisis de la difracción de polvo de los ratos X en tiempo resuelto del comportamiento de desolvatación de la Forma V hecho de conformidad con el ejemplo 1, en condiciones arbitrariamente seleccionadas, en donde: B = Intensidad normalizada del pico.
La Figura 5 es una comparación del patrón de difracción de los rayos X d e I a F orma I obtenida en el ejemplo 3 con la Forma l obtenida en el ejemplo 2, en donde: C = material purificado D = material inicial.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, la Forma I puede prepararse rápidamente por un proceso de "adición inversa" iniciando de material sin procesar. El mecanismo para esto involucra la precipitación de la cabergolina amorfa seguida por la fase de conversión para la forma V durante el proceso de cristalización. Una consecuencia de esta ruta es que la forma V hecha a través de la adición inversa tiene energía más libre que la forma V hecha de éter etílico di-tolueno descrito en el arte previo. Esto resulta en un comportamiento distinto de desolvatación para la forma V hecha a través de este nuevo proceso, que se encuentra que es más conductivo para la transformación controlada para la Forma I. El uso del heptano como solvente de lavado después de la filtración, también ayuda en la reducción del contenido de tolueno de la torta húmeda, que a su vez facilita la desolvatación controlada de la forma V para la forma I en el proceso de desolvatación y secado.
Un proceso para la conversión de la forma V en la Forma l de la cabergolina cristalina por lo tanto también se proporciona.
El procedimiento de cristalización de "adición inversa" podría conducir a mezclas de la forma V con cabergolina amorfa, dado que involucra la precipitación de los sólidos amorfos que posteriormente convierten la fase para la forma V bajo control cinético. E l c ontenido a morfo n o puede reducirse durante el proceso de desolvatación y secado. Por lo tanto, también se proporciona un método para reducir el contenido amorfo de la forma V intermediaria o la Forma I, las mezclas deberán producirse.
El proceso de la presente invención para la producción de la Forma I de cabergolina cristalina se caracteriza por la cristalización de una mezcla de tolueno/heptano. El hexano también puede usarse en lugar del heptano. El heptano sin embargo, se prefiere por sus propiedades toxicológicas, que se adaptan mejor para la aplicación farmacéutica.
El proceso comprende disolver la cabergolina sin procesar final, obtenida como un aceite a través de la síntesis descrita en Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989) o cualquier mezcla que contenga la forma cristalina de cabergolina incluyendo los cristales de la Forma I obtenidos de los procedimientos descritos en la referencia antes mencionada, en una cantidad apropiada de un tolueno, d e p referencia en una cantidad de 2.5 a 4.0 g de tolueno por gramo de cabergolina, a temperatura ambiente.
El concentrado resultante se agrega al heptano frío en temperaturas debajo de -10° C, tal como de preferencia existen alrededor de 10 a 20 g de heptano por gramo de cabergolina. Durante la adición d el concentrado de cabergolina, el recipiente que contiene el heptano a temperaturas abajo de -10° C se conserva bajo agitación y la velocidad de adición intermitente para el concentrado de cabergolina para el heptano frío se controla de tal manera que todo el concentrado no se agrega en menos de 2 horas. Con la adición de cada gota del concentrado de cabergolina, se forma cabergolina sólida.
Sin embargo, el estado inicial de estos sólidos es amorfo en la naturaleza, que para propósitos de esta invención se define como una forma sólida que carece de un orden de gran rango en análogos de tres dimensiones para los cristales. Este orden de gran rango se captura mejor por el análisis de difracción de polvo de rayos X. Mientras que, el análisis de difracción de polvo de los rayos X puede adaptarse mejor para caracterizar las fases cristalinas y para detectar cantidades pequeñas de los sólidos amorfos mezclados con el material cristalino, también puede usarse el microscopio de luz polarizada para determinar rápidamente si la muestra es amorfa o cristalina para aquellos expertos en la técnica.
La suspensión de la cabergolina amorfa se agita en temperaturas debajo de -10° C por no más de tres días para la fase de conversión de los sólidos a la forma V cristalina, de preferencia por un mínimo de 48 horas.
Bajo estas condiciones, se obtuvo la forma V, que puede recuperarse mediante filtración bajo presión reducida mediante filtración centrífuga, seguida por el lavado de los sólidos con heptano puro, de preferencia 5 mi por cada gramo de cabergolina, para remover el licor principal residual incluyendo cantidades significantes del exceso de tolueno arriba de la composición molar de la forma V d e solvato de tolueno. Esto facilita la desolvatación subsecuente y el proceso de secado para hacer la forma I.
Los cristales de la forma I se obtienen mediante someter los cristales de la forma V a un proceso de desolvatación y secado para la fase de conversión y proporcionar el tolueno residual en niveles aceptables para uso farmacéutico. Esto puede llevarse a cabo por cualquier medio apropiado, tal como, pero no limitados a calentamiento de sólidos, reducción de la presión ambiente circundante a los sólidos o combinaciones de I os m ismos. L a p resión d e s ecado y e I tiempo de secado no son estrechamente críticos. La presión de secado de preferencia se reduce, sin embargo, la temperatura en la cual el secado puede llevarse a cabo y/o el tiempo de secado asimismo se reduce.
Particularmente para los sólidos húmedos con solventes de alta ebullición como el tolueno, el secado bajo vacío permitirá el uso de temperaturas de secado menores. La combinación óptima de la presión y la temperatura se determina usualmente de la presión de vapor en contra del diagrama de temperatura para el tolueno y los factores operacionales relacionados al diseño del secador. El tiempo de secado solamente necesita ser suficiente para permitir la fase de conversión de la Forma V a la Forma I para la reducción en el nivel de tolueno a un nivel farmacéuticamente aceptable. Cuando los sólidos se calientan para remover e l solvente, tal como en un h orno, se selecciona una temperatura que de preferencia no exceda aproximadamente 150° C.
Como se estableció anteriormente, los cristales de la Forma V hechos a través del proceso de adición inversa y los cristales de la Forma I subsecuentemente obtenidos después del proceso de secado pueden contener cabergolina amorfa. Su nivel puede reducirse debajo del límite de detección típica del método de difracción de polvo de rayos X mediante suspender los cristales de la Forma V o la Forma I bajo agitación moderada, en heptano puro, de preferencia 20 g de tolueno por gramo de cabergolina, en una temperatura de desde 45° C a 60° C por aproximadamente 4 a 20 horas, de preferencia por aproximadamente 24 horas en 45° C. Cantidades muy pequeñas de tolueno también pueden agregarse a la suspensión para además acelerar la conversión de la cabergolina amorfa a cabergolina cristalina.
La reducción del contenido de la forma amorfa también puede obtenerse por otros métodos "basados en vapor" bien conocidos en la técnica.
Los cristales de la Forma I de la cabergolina preparados de conformidad con el proceso de la presente invención tiene de preferencia una pureza polimórfica >95%, más preferiblemente >98% en producciones en exceso de 90% de p/p comparadas con aproximadamente 60% para la ruta descrita en WO01/70740.
Caracterización La difracción de polvo de rayos X (XRD) se uso para caracterizar la Forma V de solvato y la forma I de cabergolina.
Análisis de difracción de los Rayos X La difracción de polvo de los rayos X se realizó usando un difractómetro de polvo D5000 Siemens o un difractómetro de múltiples propósitos Inel. Para el difractómetro de polvo D500 Siemens, los datos sin analizar se midieron por valores 2T (la teta) de 2 a 50, con intervalos de 0.020 y periodos de intervalos de dos segundos. Para el difractómetro de multi-propósito lnel, las muestras se colocaron en un sujetador de muestras de aluminio y los datos sin analizar se colectaron por 000 segundos en todos los valores 2T simultáneamente.
Es importante mencionar que mientras las posiciones del pico en la difracción de polvo de los rayos X refleja el orden más grande de tres dimensiones dentro de la forma cristalina definida por sus parámetros de celosía y deberá ser la misma para una forma sólida dada, las intensidades del pico relativas no solamente reflejan el orden interno o la estructura. Las intensidades relativas pueden afectarse por los atributos tales como las diferencias en la forma extema de los cristales de la m isma forma, q ue a s u v ez p uede a Iterarse p or I as c ondiciones d el p roceso p ertinentes a la cristalización de una forma dada. Además, la preparación de la muestra antes del análisis de difracción de rayos X también puede conducir a diferencias en las intensidades relativas para la misma forma sólida.
El patrón de difracción de polvo de los rayos X para la Forma I de cabergolina (Figura 2) hecho de conformidad con el ejemplo 2 y obtenido del difractómetro de multi-propósito Inel muestra una estructura cristalina con picos distintivos representada en la siguiente tabla I. Las intensidades del porcentaje del pico en la Tabla I se calculan después de la corrección para el monte (reflectoras de alguna cabergolina amorfa mezclada con la Forma I) en la línea base del patrón de difracción de polvo de los rayos X de la Forma I en la Figura 2.
Tabla I Datos de Difracción de los Rayos X, Forma I Angulo Intensidad Intensidad 2T Cps x1000 % 9.870 2394 87.86 10.497 577 21.17 12.193 537 19.70 14.707 849 31.17 16.658 756 27.74 16.721 788 28.91 18.707 2725 100.00 20.822 1137 41.72 22.688 543 19.92 24.652 1407 51.63 El patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma V de solvato de tolueno conocida de cabergolina hecha de conformidad con el ejemplo 1 (Figura 1 ) y también descrita en WO01/70740 tiene una estructura cristalina con picos distintivos representados en la siguiente tabla II. Las intensidades del por ciento del pico en la Tabla II se calculan después de corregir el monte (reflectoras de alguna cabergolina amorfa mezclada con la Forma V) en la línea de base del patrón de difracción de polvo de los rayos X de la Forma V en la Figura 1.
Tabla II, Datos de Difracción de los Rayos X, Forma V La desolvatación y el comportamiento de la fase de transformación de la Forma V preparada de conformidad con el ejemplo 1 para la Forma I se estudió mediante colocar 1.50 g de la muestra de la Forma V en un disco de cristalización en un horno al vacío operado a 43° C y un vacio de 94.8 kPa por 48 horas. Esta fase de secado se siguió por 24 a 57° C y 94.8 kPa de vacío. Las muestras se retiraron cada 24 h oras para el análisis de difracción de polvo de rayos X. La Figura 4 muestra el comportamiento en tiempo resuelto bajo estas condiciones arbitrariamente seleccionadas. Los datos muestran, que la forma V hechos de conformidad con el ejemplo 1 inician convirtiéndose a la forma I (caracterizada por 9.870 y 8.707 grados 2 T picos) dentro de las 24 horas y la transformación se completó dentro de las 72 horas.
El análisis de difracción de polvo de rayos X también se usó para evaluar la efectividad del procedimiento descrito en el ejemplo 3 para reducir el contenido amorfo de la Forma l que puede obtenerse a través de los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. La Figura 5 representa los resultados del análisis de difracción de rayos X conducido antes y después del tratamiento de la Forma I con el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
Análisis de calorímetro de análisis diferencial (DSC) Los perfile del calorímetro del análisis diferencial se obtuvieron de un calorímetro de análisis diferencial 822e Mettler-Toledo. Los datos se colectaran entre 25 y 150° C en una rampa de calentamiento de 10°C/min. Se usaron bandejas de aluminio herméticamente selladas de cuarenta micro-litros con un agujero pinchado en la tapa.
El perfil del calorímetro del análisis diferencial para la Forma V (Figura 3) muestra un solo evento térmico endotérmico simple centrado en alrededor de 62°C. Este evento térmico corresponde a la fusión eutéctica de la Forma V en tolueno. Para los propósitos de esta invención, la fusión eutéctica se define como la transformación del solvente que contiene sólidos en una solución de líquido homogéneo sin cualquier pérdida significante del solvente asociado con los sólidos. La calorimetría de solución se realizó usando un calorímetro de solución Parr 1455 para obtener la entalpia de los datos de la solución y entendiendo las diferencias entre la forma V hecha a través del proceso de adición inversa reportado en este documento y el procedimiento para hacer la forma V que se describe en WO01/70740. Las medidas se realizaron por duplicado en aproximadamente 21° C para disolver aproximadamente 0.3 g de la muestra de la Forma V obtenida del proceso en aproximadamente 100 mi de tolueno puro.
La forma V hecha del procedimiento de adición inversa reportado en este documento dio un valor promedio de 23.93 Julios/mol para la entalpia de la solución, mientras la Forma V hecha por el procedimiento reportado en WO01/70740 dio un valor promedio de 25.56 kilo de julios/mol. Los valores menores para la Forma V hecha a través del procedimiento de adición inversa indica que podría convertirse exotérmicamente la Forma V de los cristales obtenidos a través del procedimiento descrito en WO01/70740. Las razones para la entalpia menor de la solución para la Forma V hecha a través del proceso de "adición inversa" incluirían el "orden molecular reducido", posiblemente resultando de una cantidad pequeña de la cabergolina amorfa mezclada con la Forma V. Se sugiere que, el hecho de que el proceso de "adición inversa" cristaliza la forma V a través de l a fase d e transformación d e la cabergolina amorfa q ue podría conducir á cantidades pequeñas de cabergolina amorfa para persistir incluso después de la fase de transformación de la forma V que está aparentemente completa en la suspensión. Las diferencias en la entalpia de la solución para la forma V hecha a través de los métodos diferentes también pueden tener consecuencias favorables para el proceso de desolvatación que conduce a la forma I.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de las formas cristalinas de cabergolina descritos en este documento. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de la invención e ilustran la invención sin restringir en ningún modo el mismo. Todos los porcentajes son por peso a menos que se indique de otra manera.
Ejemplo 1. Preparación de la Forma V cristalina de cabergolina. 2.0 g de cabergolina se disolvieron en 7.01 g de tolueno en una ampolleta de destello de 25 mi mediante la agitación con una cama magnética. En un reactor de 125 mi cubierto equipado con un sistema de agitación superior, se enfriaron 30 g de heptano para un punto de establecimiento de -18° C para lograr una temperatura de - 5° C en el reactor. El concentrado de cabergolina en tolueno posteriormente se agregó intermitentemente al heptano frío durante 2 horas con la agitación en el reactor establecido en 203 revoluciones por minuto.
La agitación se disminuyó a 175 revoluciones por minuto en la terminación de la carga del concentrado. Los sólidos formados con la adición de cada gota simple del concentrado. Estos sólidos iniciales se confirmaron como amorfos mediante microscopio de luz polarizada. La suspensión se agitó por 48 horas en -15° C después de la terminación de la carga del concentrado de cabergolina para la fase de transformación de ia cabergolina amorfa a la forma V cristalina de cabergolina. Después de 48 horas, la suspensión se descargó en un matraz de filtración operando bajo presión reducida. La torta se lavó con 10 mi de heptano para remover el licor origen y lavar el exceso de tolueno de los sólidos. Los sólidos se dejaron en el filtro por veinticinco minutos bajo presión. Se identificaron como la Forma V por XRD, por los datos mostrados en la Figura 1 y la Tabla 2. La producción fue de aproximadamente 10% (p/p) en la base del contenido de cabergolina "libre de tolueno" pura.
Ejemplo 2. Preparación de la Forma I cristalina de cabergolina. La forma V de solvato de tolueno obtenida en el ejemplo 1 se colocó en el horno de vacío a 43° C y bajo 94.8 kPa de vacío por 48 horas, seguida por 6 horas a 55° C. Después del secado, la producción total tuvo aproximadamente 93% en la base del contenido inicial de cabergolina pura y la forma del sólido resultante se identificó como la forma I por XRD. El patrón tuvo todos los picos característicos listados en la tabla 1 , sin embargo, también tuvo un "monte" pequeño en la linea base del diseño de difracción de polvo de los rayos X indicativos de algún material amorfo mezclado con la forma I (Figura 2 y el diseño marcado "material inicial" en la Figura 5).
Ejemplo 3. Reducción del contenido amorfo de la Forma I cristalina de cabergolina. A una ampolleta de 12 mi equipada con una cama magnética para agitación, se agregaron 100 mg del amorfo conteniendo la forma I obtenida en el ejemplo 2. Esto siguió por la adición de 2.0 g de heptano. La suspensión resultante se agitó por 24 horas en una placa magnética a 45° C. La suspensión posteriormente se descargó en una matraz de filtración operada bajo presión. La torta se lavó con 1.0 mi de heptano y se seco al aire por treinta minutos. Los sólidos se analizaron por difracción de polvo de rayos X. Ellos se identificaron como los sólidos de la Forma I, con cabergolina amorfa debajo de los límites de detección para la técnica de difracción de polvo de rayos X (ver el diseño de "material purificado" en la figura 5).

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir la Forma I cristalina de cabergolina, cuyo proceso comprende la preparación de la Forma V de solvato de tolueno de cabergolina teniendo el diseño de polvo de la DRX de la Figura 2 mediante la "adición inversa" y su conversión en la Forma I cristalina de cabergolina. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el cual la adición inversa es la adición del concentrado de cabergolina-tolueno para el heptano frío. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el cual la preparación de la forma V de solvato de tolueno comprende disolver la cabergolina sin procesar o cualquier mezcla que contenga la forma cristalina de cabergolina incluyendo los cristales de la Forma I, en una cantidad apropiada de un tolueno a temperatura ambiente, agregando el concentrado resultante para el heptano frío en temperaturas por debajo de -10° C, conservando bajo agitación el vaso que contiene la proporción de adición intermitente para el concentrado de cabergolina para el heptano frío de manera que todo el concentrado no se agrega en menos de 2 horas, agitando la solución resultante que contiene la cabergolina sólida y convirtiendo la forma V del solvato resultante en la Forma I de la cabergolina por la desolvatación y el proceso de secado. 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en el cual la cantidad apropiada de tolueno es desde 2.5 a 4.0 g de tolueno por gramo de cabergolina. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en el cual la cantidad apropiada de tolueno es aproximadamente 3.5 g de tolueno por gramo de cabergolina. 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, en el cual la solución que contiene la cabergolina sólida se agita a una temperatura por debajo de -10° C por no más de tres días. 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, en el cual el gel resultante se templa con heptano frío. 8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, en el cual el secado final se llevó a cabo mediante el calentamiento de los sólidos de la forma V del solvato reduciendo la presión ambiente circundante a los sólidos o las combinaciones de los mismos. 9. Un proceso para la producción de la forma V del solvato de cabergoüna teniendo el diseño de polvo de DRX de la Figura 1 cuyo proceso comprende disolver la cabergoüna sin procesar o cualquier mezcla que contiene la forma cristalina de cabergoüna incluyendo los cristales de la Forma I , en u na cantidad a propiada d e u n tolueno a temperatura ambiente, agregando el concentrado resultante al heptano frío a temperaturas debajo de -10° C, conservándose bajo agitación el vaso que contiene el heptano a temperaturas por debajo de -10°C y controlando la proporción de adición intermitente del concentrado de cabergoüna al heptano frío, de manera que todo el concentrado no se agregue en menos de 2 horas, agitando la solución resultante conteniendo la cabergoüna sólida y colectando la forma V del solvato resultante de cabergoüna. 10. Un proceso par producir la Forma I de cabergoüna o la Forma V cristalina sin la presencia de cualquier cantidad detectable de cabergoüna amorfa, cuyo proceso comprende suspender la Forma V o los cristales de la Forma l bajo agitación moderada en heptano puro en una temperatura de desde 45° para 60° C por aproximadamente 4 a 20 horas.
1 . Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que cantidades muy pequeñas de tolueno también se agregan a la suspensión en el heptano de la Forma V o los cristales de la Forma I.
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