NO337446B1 - Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse. - Google Patents
Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO337446B1 NO337446B1 NO20150253A NO20150253A NO337446B1 NO 337446 B1 NO337446 B1 NO 337446B1 NO 20150253 A NO20150253 A NO 20150253A NO 20150253 A NO20150253 A NO 20150253A NO 337446 B1 NO337446 B1 NO 337446B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- dihydro
- isoindol
- dione
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- NIUJOYSLCREXIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione;dihydrate Chemical compound O.O.C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O NIUJOYSLCREXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- UQKFHCMIARRIFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-piperidin-3-yl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCCNC1 UQKFHCMIARRIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-[(2s)-2-methylbut Chemical compound N1=NC(C[C@@H](C)CC)=CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- -1 4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CBr PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011175 product filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D51/00—Closures not otherwise provided for
- B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
- B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
- B65D51/2807—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container
- B65D51/2857—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it
- B65D51/2864—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it the element being a plug or like element closing a passage between the auxiliary container and the main container
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1. Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse angår polymorfe former av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydroisoindl-2-yl)-piperidin-2,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetningerinneholdende de polymorfe formerog anvendelse for behandling av sykdommer og tilstander som inkluderer, men ikke er begrenset til inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer og cancer.
2. Oppfinnelsens bakgrunn
Mange forbindelser kan eksistere i forskjellige krystallformer, eller polymorfer, som viser forskjellige, fysiske, kjemiske og spektroskopiske egenskaper. F.eks. kan visse polymorfer av en forbindelse være letter oppløselig i spesielle oppløsningsmidler, kan ha bedre risleevne eller kan lettere komprimeres enn andre, se f.eks. P. DiMartino, etal. J. Therman Anal., 48:447-458 (1997). Når det gjelder medikamenter kan visse faste former være mer biotilgjengelige enn andre, mens andre kan være mer stabile under visse fremstillings- lagrings- eller biologiske betingelser. Dette er spesielt viktig fra et regulatorisk standpunkt fordi medikamenter godkjennes av myndigheter som U.S. Food and Drug Administration kun hvis de tilfredsstiller nøyaktige renhets- og karakteriseringsstandarder. Denne regulatoriske godkjennelse av en polymorforbindelse som viser visse oppløselighets- og fysiokjemiske (inkludert spektroskopiske) egenskaper, impliserer ikke typisk lett godkjennelse av andre polymorfer av samme forbindelse.
Polymorfe former av en forbindelse er velkjente i den farmasøytiske teknologi til å påvirke f. eks. oppløselighet, stabilitet, risleevne, knusbarhet og komprimerbarhet for forbindelse så vel som sikkerheten og effektiviteten for medikamentproduktene som omfatter forbindelsen, se f.eks. Knapman, K. Moderen Drug Discoveries, 2000, 53. Derfor kan oppdagelsen av nye polymorfer av et medikament gi et antall fordeler.
U.S. patent nr. 5 635 517 og 6 281 230, begge Muller et al., beskriver 3(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, som er brukbar ved behandling og prevensjon av et vidt spektrum av sykdommer og tilstander som inkluderer, men som ikke er begrenset til inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer og cancer. Nye polymorfe former av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6- dion kan fremme utviklingen av formuleringer for behandling av disse kroniske sykdommer og kan gi tallrike formulerings- fremstillings- og terapeutiske fordeler.
3. Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter porymorfer av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. I visse aspekter tilveiebringer oppfinnelsen polymorfer av forbindelsen som her er definert som formene C, D, F, G og H. Oppfinnelsen omfatter også blandinger av disse former. Fremgangsmåter for fremstilling, isolering og karakterisering av polymorfene beskrives.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater og enkeltenhetsdoseformer omfattende en polymorf av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Videre beskrives metoder for terapi eller prevensjon av et antall sykdommer og forstyrrelser omfattende administrering til en pasient som trenger slik terapeutisk effektiv mengde av et polymorf av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
4. Kort beskrivelse av figurene
Spesifikke aspekter ved oppfinnelsen kan forstås under henvisning til de vedlagte figurer: FIGUR 12 viser et representativt røntgenpulver diffraksjons (XRPD)-mønster for form C; FIGUR 13 viser et representativt IR for form C; FIGUR 14 viser et representativt Raman-spektrum for form C; FIGUR 15 viser en representativ termogravimetrisk analyse (TGA)-kurve og et representativt differensiert skanningkalorimetrisk (DSC)-termogram av form C; FIGUR 16 viser representative TG-IR resultater av form C; FIGUR 17 viser en representativ fuktighets sorpsjon/desorpsjon isoterm av form C. FIGUR 18 viser et representativt XRPD-mønster for form D; FIGUR 19 viser et representativt IR for form D; FIGUR 20 viser et representativt Raman-spektrum for form D; FIGUR 21 viser en representativ TGA-kurve og et representativt DSC-termogram av form D; FIGUR 22 viser en representativ fuktighets sorpsjon/desorpsjon isoterm av form D. FIGUR 26 viser et representativt XRPD-mønster for form F; FIGUR 27 viser et representativt termogram for form F; FIGUR 28 viser et representativt XRPD-mønster for form G; FIGUR 29 viser et represenativt DSC-termogram for en prøve for form G; FIGUR 30 viser et representativt XRPD-mønster for form H; FIGUR 31 viser en representativt TGA-kurve og et representativt DSC-termogram for form H; FIGUR 36 viser et representativt XRPD-mønster for polymorfblanding; FIGUR 41 viser et representativt XRPD-mønster for polymorfblanding; FIGUR 46 viser et representativt DSC-termogram for polymorfblanding; FIGUR 47 viser en UV-Vis scan av oppløsningsmedium; FIGUR 48 viser en UV-Vis scan av 0,04 mg/ml av 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i oppløsningsmedium; FIGUR 49 viser en UV-Vis scan av 0,008 mg/ml av 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i oppløsningsmedium; FIGUR 50 viser en kalibreringskurve for 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion;
5. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
5.1 Definisjoner
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykkene "behandle", "behandling", "terapi" eller tilsvarende til lindring av sykdom eller forstyrrelse og/eller minst et av dens ledsagende symptomer.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykkene "forhindre", "prevensjon" å tilsvare til inhiberingen av et symptom på en sykdom eller forstyrrelse eller sykdommen.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt, henviser uttrykkene"polymorf 'og polymorf form" eller tilsvarende til de faste, krystallinske former av en forbindelse eller et kompleks. Forskjellige polymorfer av den samme forbindelse kan gi forskjellige fysiske, kjemiske og/eller spektroskopiske egenskaper. Forskjellige fysiske egenskaper inkluderer, men er ikke begrenset til stabilitet (f.eks. mot varme eller lys), komprimerbarhet og densitet (virke ved formulering og produktframstilling) og oppløsningshastigheter (som kan påvirke biotilgjengeligheten). Forskjeller i stabilitet kan være resultater i forandringer i kjemisk reaktivitet (f.eks. differensiale oksydasjoner, slik at en doseringsform misfarges hurtigere når den består av en polymorf enn når den består av en annen polymorf /eller mekaniske egenskaper (f. eks. som tablett oppsmuldrer ved lagring når en kinetisk kunstig polymorf konverteres til termodynamisk mer stabile polymorfer) eller begge deler (f. eks. tabletter av en polymorf er mer tilbøyelig til nedbrytning ved høy fuktighet). Forskjellige fysiske egenskaper for polymorfer kan påvirke deres prosessering. F. eks. kan en polymorf være mer tilbøyelig til å danne solvater eller kan være vanskeligere å filtrere eller vaske fri for urenheter eller en annen på grunn f. eks. av form eller størrelsesfordeling av partiklene den består av.
Polymorfer av et molekyl kan oppnås ved et antall metoder som er velkjente i teknikken. Slike metoder inkluderer, men er ikke begrenset til smelteomkrystallisering, smelteavkjøling, oppløsningsmiddel om krystallisering, desolvering, hurtig fordamping, hurtig avkjøling, langsom avkjøling, dampdiffusjon og sublimering. Polymorfer kan detekteres, identifiseres, klassifiseres og karakteriseres ved bruk av velkjente teknikker som, men ikke begrenset til, differensialskanningkalorimetri (DSC), termogravimetri (TGA), røntgenpulver diffraktoremtri (XRPD) enkelt krystallrøntgen diffraktometri, virbasjonell spektroskopi, oppløsningskalorimetri, fasttilstands kjernemagnetisk resonans (NMR), infrarød (IR) spektroskopi, Raman-spektroskopi, varmtrinns optisk mikroskopi, skanning elektromikroskopsi (SEM), elektronkrystallografi og kvantitativ analyse, partikkelstørrelsesanalyse (PSA), overflatearealanalyse, oppløselighet og oppløsningshastighet.
Som benyttet her for å henvise til spektra eller data som er presentert i grafiske former (f. eks. XRPD, IR, Råman eller NMR spektra) og hvis ikke annet er indikert, henviser uttrykket "topp" til en topp eller et annet spesielt trekk som fagmannen på området vil erkjenne som ikke tilskrivbar en eventuell bakgrunnsstøy. Uttrykket "signifikante topper" henviser til topper av minst midlere størrelse (f. eks. høyde) av andre topper i spekteret eller dataene, eller minst 1,5, 2 eller 2,5 ganger den midlere størrelse av andre topper i spektrum eller i dataen.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "i det vesentlige ren", benyttet for å beskrive en polymorf av en forbindelse, en fast form av forbindelsen som omfatter polymorfen og er i det vesentlige fri for andre polymorfer av forbindelsen. En representativ, i det vesentlige i ren polymorf omfatter mer enn rundt 80 vekt-% av en polymorfform av forbindelsen og mindre enn rundt 20 vekt-% andre polymorfe former av forbindelsen, mer spesielt rundt 90 vekt-% av en polymorf av forbindelsen og mindre enn rundt 10 vekt-% av andre polymorfe former av forbindelsen, spesielt mer enn 5 vekt-% av en polymorf form av forbindelse og mindre enn rundt 5 vekt-% av andre polymorfe former av oppfinnelsen, og mest foretrukket er mer enn rundt 97 vekt-% av polymorfform av forbindelsen og mindre enn rundt 3 vekt-% av andre polymorfe former av forbindelsen.
5.2 Polymorfe former
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot polymorfe former av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion, som har den nedenfor viste struktur:
Denne forbindelse kan fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet i U.S. patent nr. 6 281 230 og 5 636 517, begge ansett som del av foreliggende beskrivelse. F. eks. kan forbindelsen fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 3-(4-nitro-l-okso-1,3, dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. 3-(4-nitro-l-okso-l,3, dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan oppnås ved å tillate 2,6-dioksopiperidin-3-ammoniumkloride og reagere med metyl 2-brommetyl-4-nitrobenzoat i dimetylformamid i nærvær av trietylamin. Metyl 2-brometyl-4-nitrobenzoat oppnås i sin tur fra den tilsvarende metylester av nitro-orto-toulensyre ved konvensjonell bromering med en N-bromsuccinimid under innvirkning av lys.
Foreliggende oppfinnelse angår således krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, kjennetegnet ved at det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 15.5 og 25 grader 20. Foreliggende oppfinnelse angår videre krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, kjennetegnet ved at det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 27 og 28 grader 29.
Foreliggende oppfinnelse angår videre krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, kjennetegnet ved at det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 19, 19.5 og 25 grader 20.
Foreliggende oppfinnelse angår videre krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, kjennetegnet ved at det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 21, 23 og 24.5 grader 20.
Foreliggende oppfinnelse angår videre krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, kjennetegnet ved at det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 15, 26 og 31 grader 20.
Polymorfer av 3-(4-amino-l-okso.l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan oppnås ved teknikker som er velkjente på området, inkludert oppløsningsmiddel om krystallisering, desolvering, dampdiffusjon, hurtigfordamping, langsom fordamping, hurtig avkjøling og langsom avkjøling. Polymorfer kan fremstilles ved å oppløse en veiet mengde av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i forskjellige oppløsningsmidler ved forhøyede temperaturer. Oppløsningen av forbindelsen kan så filtreres og tillates å fordampe enten i en åpen vial (for en hurtig varmefordamping) eller i en vial dekket med aluminiumfolie inneholdende små hull (varm langsom fordamping). Polymorfer kan også oppnås fra oppslemminger. Polymorfer kan krystalliseres fra oppløsninger eller oppslemminger ved bruk av flere metoder. F.eks. kan en oppløsning som er dannet ved forhøyet temperatur (f.eks. 60°C) filtreres hurtig og så tillates avkjøling til romtemperatur. Når den så er ved romtemperatur kan prøve som ikke har krystallisert fjernes til en kjøler som filtreres. Alternativt kan oppløsningene chrashavkjøles ved oppløsning av faststoffet i et oppløsningsmiddel ved økt temperatur (f.eks. 45-65°C) fulgt av avkjøling i et tørris/oppløsningsmiddelbad.
Det beskrives en utførelsesform som omfatter form B av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. form B er hemihydratisert, krystallinsk material som kan oppnås fra forskjellige oppløsningsmiddelsystemer. En utførelsesform av oppfinnelsen omfatter form C av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form C er hemisolvatisert, krystallinsk materiale, som kan oppnås fra oppløsningsmidler som, men ikke begrenset til, aceton. En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter formD av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form D en krystallinsk, solvatisert polymorf som fremstilles fra en blanding av acetonitril og van. Det beskrives en utførelsesform som omfatter form E av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form E er et dehydratisert, krystallinsk materiale. En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter form F av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form F er ikke-solvatisert, krystallinsk materiale som kan oppnås fra dehydratisering av form E. En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter form G av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form G er et ikke-solvatisert, krystallinsk materiale som kan oppnås ved oppslemming av formene B og E i et oppløsningsmiddel som, men ikke begrenset til et tetrahydrofuran (THF). En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter form H av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form H er et partielt hydratisert, krystallinsk materiale som kan oppnås ved å eksponere form E til 0% relativ fuktighet. Hver av disse former er diskutert i større detaljer nedenfor.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter et prepat omfattende amorf 3-(4-amino-l.okso-1,3 dihydro.isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og krystallinsk 3-(4-amino-l.okso-1,3 dihydro.isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion av formene C, D, F, G eller H. Spesifikt preparat kan omfatte mer enn rundt 50, 75, 90 eller 95 vekt-% krystallinsk 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro.isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter et preparat omfattende minst to krystallinske former av 3-(4-amino-l.okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (f.eks. en blanding av de polymorfe formler B og E).
5.2.2 Form B
Form B kan oppnås fra mange oppløsningsmidler inkludert, men ikke begrenset til heksan, toluen og vann. Figur 6 viser et representativt XRPD-mønster for form B,karakterisert vedtopper ved rundt 16, 18, 22 og 27 grader 20.
Oppløsningsproton NMR bekrefter at form B er en form av 3-(4-amino-l.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6. Representative IR- og Ramanspektra er vist i figurene 7 henholdsvis 8. Sammenliknet med en annen form A har IR-spektret for form B topper ved rundt 3513 og 1960 cm"<1>.
Representative DSC og TGA-data for form B er ist i figur 9. DSC-kurven viser endotermer ved rundt 146 og 268°C. Disse evenementer er identifisert som dehydratisering og smelting med varmtrinnsmikroskopiforsøk. Form B taper typisk rundt 3,1% flyktige stoffer opp til rundt 175°C (per rundt 0,46 mole vann). Sammenlikning mellom IR-spekteret for de flyktige stoffer og det til vann indikerer at de er vann (se figur 10). Beregninger fra TGA-data indikerer at form B er et hemidydrat. Karl Fischer vannanalyse understøtter denne konklusjon.
Representative fuktighetsorpsjons- og desorpsjonsdata er vist i figur 11. Form B viser typisk ikke noen signifikant vektøkning fra 5% til 95% relativ fuktighet når likevekt oppnås ved hvert relative fuktighetstrinn. Når form B tørkes fra 95% tilbake til 5% relativ fuktighet er det en tendens til å holde vekten slik at ved 5% relativ fuktighet har forbindelsen typisk kun hatt en vektøkning på 0,022 vekt-% (rundt 0,003 mg) fra start til slutt. Form B konverterer ikke til noen annen form ved eksponering til rundt 84% relativ fuktighet i rundt 10 dager.
Interkonverteringsstudier viser at form B typisk konverterer til form A i et THF-oppløsningsmiddelsystem og konverterer typisk til form C i et
acetonoppløsningsmiddelsystem. I vandige oppløsningsstymer som rent vann og 10% vannoppløsning er form B mest stabil av de polymorfe former av 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Imidlertid kan den konvertere til form E i nærvær av vann. Desolveringsforsøk viser at ved oppvarming til rundt 175°C i rundt 5 min. konverterer form B typisk til form A.
Lagret i et tidsrom på rundt 85 dager under to forskjellige temperatur/relativ fuktighet/belastningsbetingelser (romtemperatur/0% RH og 40°C/93% RH) konverterer form B ikke til noen annen form.
Som oppsummering er form B et hemihydratisert, krystallinsk faststoff som har et DSC termogram med endotermer ved ca. 146 °C og ca 268 °C. Interkonverteringsstudier viser at form B konverterer til form E i vandige oppløsningsmiddelsystemer og konverterer til andre former i aceton og andre vannfrie systemer.
5.2.3 FormC
Form C kan oppnås fra fordampinger, oppslemminger og langsom avkjøling i acetonoppløsningsmiddelsystemer. Et representativt XRPD-mønster for denne form er vist i figur 12. Dataen karakteriseres ved topper ved rundt 15,5 og 25 grader 20.
Oppløsningsproton NMR antyder at 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion molekylet er intakt. Representative IR- og Ramanspektra er vist i figurene 13 henholdsvis 14. IR-spekteret for form C karakteriseres ved topper ved rundt 3466, 3373 og 3318 cm"<1>. Ramanspekteret for form C karakteriseres ved topper rundt 3366. 3321, 1101 og 595 cm"<1>.
Representative, termiske karakteristikk av form C er plottet i figur 15. Form C mister omtrent rundt 10,02% fluktige stoffer opptil 175°C, noe som antyder at det er et solvatisert materiale. Vekttapet over rundt 175°C tilskrives dekomponering. Identifisering av fluktige stoffer i form C kan oppnås ved TG-IR-forsøk. Det representative IR-spektrum som er tatt opp etter flere minutters oppvarming, som angitt i figur 13, sammenliknet med et spektralbibliotek, viser at aceton er den beste tilpasning. Beregninger fra TGA-data viser at form c er et hemisolvat (rundt 0,497 molaceton). DSC-kurven for form C, viset i figur 15, viser endotermer rundt 150 og rundt 269°C. Endotermen ved rundt 150°C tilskrives oppløsningsmiddeltapet basert på observasjoner foretatt under varmtilstandsmikroskopiforsøk. Endotermen ved rundt 269°C tilskrives smeiten basert på varmtrinnsforsøk.
Representative fuktighets- sorpsjons- og desorpsjonsbalansedata er vist i figur 17. Form C viser ikke noen signifikant vektøkning fra 5 til 85% relativ fuktighet, når likevekt oppnås ved hvert relative fuktighetstrinn opp til 85% relativ fuktighet. Ved 95% relativ fuktighet erfarer form C et signifikant vekttap ved rundt 6.03%. Når prøven tørker fra 95% og tilbake til 5% relativ fuktighet bibeholder prøven vekten som oppnås ved slutten av absorbsjonsfasen ved hvert trinn ned til 5% relativ fuktighet. Form C er i stand til å konverter til form B ved lagring rundt 84% relativ fuktighet i rundt 10 dager.
Interkonverteringsstudier viser at form C typisk konverterer til form A i et THF-oppløsningsmiddel system og typisk konverterer til form E i et vandig oppløsnings-middel system. I et acetonoppløsningsmiddel system er form C den mest stabile form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Desolveringsforsøk gjennomført på form C viser at oppvarming til rundt 150°C i rundt 5 min. vil form C typisk konverter til form A.
Som konklusjon er form C et krystallinsk, hemisolvatisert faststoff som har et DSC termogram med endotermer ved ca. 150 °C og ca 269 °C. Form C er ikke hygroskopisk under rundt 85% relativ fuktighet men kan konverteres til form B ved høyere, relative fuktigheter.
5.2.4 Form D
Form D kan oppnås fra fordamping i acetroniloppløsningsmiddel system. Et representativt XRPD-mønster for formen er vist i figur 18. Mønsteret erkarakterisertved topper ved rundt 27 og 28 grader 20.
Oppløsningsproton NMR antyder at også 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion molekylet er intakt. Representative IR- og Ramanspektra er vist i figurene 19 henholdsvis 20. IR-spekteret av form D karakteriseres ved topper ved rundt 3509, 2299, og 2256 cm"1. Ramanspekteret for form D karakteriseres ved topper ved rundt 2943. 2889, 2297, 2260, 1646 og 1150 cm"<1>.
Representative, termiske karakteristika for form D er plottet i figur 21. Form D taper rundt 6,75% flyktige stoffer opptil rundt 175°C, noe som antyder et solvatisert
materiale. Vekttapet over rundt 175°C tilskrives dekomponering. TG-IR-forsøk antyder at flyktige stoffer er vann og acetonitril. Beregninger fra TG-data viser at rundt et mol vann er til stede i prøven. En representativ DSC-kurve for form D viser endotermer ved rundt 122 og rundt 270°C. Endotermen ved rundt 122°C tilskrives et tap av flyktige stoffer basert på observasjoner under varmtrinnsmikroskopiforsøk. Endotermen ved rundt 270°C tilskrives smeiten basert på varmtrinnsforsøk.
Representative fuktighets sorpsjons- og desorpsjonsdata er plottet i figur 22. Form D viser ingen signifikant vektøkning fra 5 til 95% relativ fuktighet når likevekt oppnås ved hvert relative fuktighetstrinn. Etter hvert som formes tørkes tilbake fra 95% til 5% relativ fuktighet bibeholder den vekten slik at ved 5% relativ fuktighet har formen typisk øket med kun 0,39 vekt-% (rundt 0,012 mg) fra start til slutt. Form A er i stand til konvertering til form B ved lagring ved rundt 84% relativ fuktighet i rundt 10 dager. Interkonverteringsstudier viser at form D er i form til å konvertere til form A i et THF oppløsningsmiddel system, til form E i et vandig oppløsningsmiddel system og til form C i et acetonoppløsningsmiddel system. Desolveringsforsøk gjennomført på form D viser at ved oppvarming til 150°C i rundt 5 min. vil form D typisk konverteres til form
A.
Som konklusjon er form D et krystallinsk fast stoff, solvatisert med både vann og acetonitril, som har et DSC termogram med endotermer ved ca. 122 °C og ca. 270 °C. Form D er enten svak eller ikke-hygroskopisk, men vil typisk konvertere til form B ved stressing under høyere relative fuktigheter.
5.2.5 FormE
Form E kan oppnås ved oppslemming av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i vann og ved langsom fordamping av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i oppløsningsmiddel system med et forhold aceton: vann rundt 9:1. Et representativt XRPD-mønster er vist i figur 23. Data karakteriseres ved topper ved rundt 20, 24,5 og 29 grader 20.
Representative termalkarakteristika for form E er plottet i figur 24. Form E mister typisk rundt 10,58% flyktige stoffer opptil rundt 125°C, noe som antyder at det er solvativt materiale. Et andre vekttap på ytterligere rundt 1,38% ble observert mellom rundt 125°C og rundt 175°C. Vekttap over rundt 175°C tilskrives dekomponering . Karl Fischer og TG-IR-forsøk understøtter konklusjonen at det flyktige vekttap i form E skyldes vann. Den representative DSC-kurve for form E viser endotermer ved rundt 99, 161 og 269°C. Basert på observasjoner foretatt under varmtrinnsmikroskopi forsøk er endotermene ved rundt 99 og rundt 161 °C og tilskrive tap av flyktige stoffer. Endotermen ved rundt 269 °C tilskrives smeiten basert på varmtrinnsforsøk.
Representative fuktighetssorpsjons- og desorpsjonsdata er plottet i figur. 25. Form E viser typisk ikke noen signifikant vektforandring fra 5 til 95% relativ fuktighet når likevekt oppnås ved hvert relative fuktighetstrinn. Når prøven tørkes fra 95% tilbake til 5% relativ fuktighet fortsetter prøvene å holde vekten slik at ved 5% relativ fuktighet har økningen kun vært 0,028 vekt-% fra start til slutt. Interkonverteringsstudier viser at form E kan konverteres til form C i et acetonoppløsnings system og til form G i et THF oppløsningsmiddel system. I vandige oppløsningsmidler systemer synes form E å være den mest stabile form. Desolveringsforsøk gjennomført på form E viser at ved oppvarming til rundt 125°C i rundt 5. min. kan form E konvertere til form B. Etter omrøring ved 175°C i rundt 5. min. kan form B konverter til form F.
Lagret i et tidsrom på 85 dager under to forskjellige temperatur/relativ fuktighet-betingelser (romtemperatur/0% RH og 40%°C/93% RH) konverterer form E typisk ikke til noen annen form. Ved lagring i 7 dager ved romtemperatur/0% relativ fuktighet, kan form E konvertere til en ny form, form H.
5.2.6 Form F
Form F kan oppnås ved fullstendig dehydratisering av form E. Et representativt XRPD-mønster for form F, vist i figur 26, karakteriseres ved topper rundt 19, 19,5 og 25 grader 20.
Representative, termiske karakteristika for form F er vist i figur 27. Den representative DSC-kurve for form F viser en endoterm ved rundt 269°C som kommer direkte etter to mindre endotermer som indikerer en krystallisert form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. DSC-termogrammet viser ikke noe termisk evenement før smeltingen, noe som antyder at det er et ikke-solvatisert materiale.
5.2.7 Form G
Form G kan oppnås ved å slemme opp form B og E i THF. Et representativt XRPD-mønster for denne form, vist i figur 28, karakteriseres ved en topp ved rundt 23 grader 20. To andre topper som er unike for form G opptrer ved rundt 21 og 24,5 grader 20.
Representative, termiske karakteristika for form G er plottet i figur 29. En representativ DSC-kurve for form G viser en endoterm ved rundt 248 °C fulgt av en liten, bred eksoterm ved rundt 267 °C. Ingen termisk evenementer sees i DSC-termogrammet ved lavere temperaturer, noe som antyder at det er et ikke-solvatisert materiale.
5.2.8 FormH
Form H kan oppnås ved å lagre form E i romtemperatur og 0% relativ fuktighet i rundt 7 dager. Et representativt XRPD-mønster er vist i figur 30. Mønstret karakteriseres ved en topp ved 15 grader 29 og to andre topper ved 26 henholdsvis 31 grader 20.
Representative, termiske karakteristika er vist i figur 31. Form H mister rundt 1,67% flyktige stoffer opp til rundt 150°C. Vekttap over rundt 150°C tilskrives dekomponering. Karl Fischer data viser at form H typisk inneholder rundt 1,77% vann (rundt 0,26 mole), noe som antyder at vekttapet som sees ved TG skyldes dehydratisering. DSC-termogrammet viser en bred endoterm mellom rundt 50°C og rundt 125°C tilsvarende dehydratisering av form F og en skarp endoterm ved rundt 269°C som sannsynligvis skyldes en smelte.
Oppslemmet i vann med enten form A eller B kan, etter rundt 14 dager form H konvertere til form E. Oppslemmet THF kan form H konverteres til form A. Oppslemmet i aceton kan form H konvertere til form C.
Som en konklusjon er form H et krystallinsk fast stoff, hydratisert med rundet 0,25 mole vann, som har et DSC termogram med en endoterm mellom ca. 50 °C og 125 °C og en endoterm ved ca. 269 °C.
5.3 Fremgangsmåte for anvendelse og farmasøytiske preparater
Polymorfer ifølge oppfinnelsen viser fysiske karakteristika som er fordelaktige for medikamentfremstilling,-lagring eller -bruk. Alle polymorfer ifølge oppfinnelsen har anvendelse som farmasøytisk aktive bestanddeler eller mellomprodukter for disse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter metoder for terapi og prevensjon av et vidt spektrum av sykdommer og tilstander ved bruk av polymorfer av 3-(4-amino-l.-.okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. I hver av metodene gir en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av forbindelsen administrert til en pasient som trenger slik terapi eller prevensjon. Eksempler på slike sykdommer og tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til sykdommer assosiert med uønsket angiogenese, cancer (f.eks. faste og blodborne tumorer), inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer og immunsykdommer. Eksempler på cancer og precancerøse tilstander inkluderer de som er beskrevet i U.S. patent nr. 6 281 230 og 5 635 517 i Muller et al. og i forskjellige U.S. patentsøknader i navnet Zeldis, inkludert søknad nr. 10/411, 649 av 11. april 2003
(Treatment of Myelodisplastic Syndrome); 10/438 213 av 15 mai 2003 (Treatment of Various Types of Cancer); 10/411 656, av 11. april 2003 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Eksempler på andre sykdommer og forstyrrelser som kan behandles eller forhindres ved bruk av preparater ifølge oppfinnelsen er beskrevet i U.S. søknad nr. 6 235 756 og 6 114 335 i D'Amato og i andre U.S. søknad Seldis, inkludert U.S. 10/693 794 av 23. oktober 2003 (Treatment of Pain Syndrome) og 10/699 154 av 30. oktober 2003 (Treatment of Mcular Degeneration). Alle disse søknader og søknader som er nevnt ovenfor anses i sin helhet som del av foreliggende beskrivelse.
Avhengig av sykdommen som skal behandles og individets tilstand, kan polymorfene ifølge oppfinnelsen administreres ved oral, parenteral (f.eks. intramuskulær, intraperitonial, intravenøs, ICV, intrarasisternal injeksjon eller infusjon, subkutan injeksjon eller implatering), inhaleringsspray, nasal, vaginal, rektal, sublingual eller topiske veier for administrering og kan formuleres, alene eller sammen, i egnede doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærer, adjuvanter og vehikler, som er egnet for hver administreringsvei. Fordi forskjellige polymorfer har forskjellig oppløsning, stabilitet og andre egenskaper kan de optimale polymorfer som benyttes i metodene for behandling avhenge av administreringsvei. F.eks. blir formler som er lett er oppløselige i vandige oppløsninger fortrinnsvis benyttet for å flytende doseringsformer mens former som viser større termisk stabilitet kan være foretrukket ved fremstilling av faste doseringsformer (f.eks
tabletter og kapsler)
Selv om de fysiske karakteristika for polymorfene i enkelte tilfeller kan påvirke deres biotilgjengelighet kan mengdene av polymorfer som er terapeutisk eller propylaktisk effektive i behandling av forskjellige sykdommer og tilstander lett bestemmes av fagmannen på området farmasi eller medisinsk teknologi. I visse utførelsesformer ble polymorf administrert oralt og i en enkelt eller oppdelt daglige doser i en mengde fra rundt 0,10 til rundt 150 mg/dag, eller fra rundt 5 til rundt 25 mg/dag. I andre utførelsesformer blir en polymorf administrert hver annen dag i en mengde fra rundt 0,10 til rundt 150 mg/dag eller fra rundt 5 til rundt 25 mg/dag.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater og enkeltenhetsdose form som kan benyttes ved metoder for terapi eller prevensjon og som omfatter en eller flere polymorfer av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og eventuelt en eller flere eksipienter eller diluenter. Spesifikke preparater og doseringsformer er beskrevet i et antall patent og patentsøknader og anses som del av beskrivelsen. I en utførelsesform omfatter en enkeltdoseringsform en polymorf (f.eks. form B) i en mengde rundt 5,10, 25 eller 50 mg.
6 Eksempler
6.1 Polymorf screening
En polymorf screening for å generere de forskjellige faste former av 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble gjennomført som følger.
En veiet prøve av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (vanligvis rundt 10 mg) ble behandlet med alikvot av testoppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlene var enten regans- eller PLC-kvalitet. Alikvotene var vanligvis rundt 200 ul. Mellom tilsetningene ble blandingen vanligvis ristet eller sonikert. Når faststoffene var oppløst, bedømt ved visuell inspeksjon, ble estimerte oppløseligheter beregnet. Oppløselighetene ble estimert fra disse forsøk basert på det totale oppløsningsmiddel som ble benyttet for å tilveiebringe en oppløsning. Reelle oppløseligheter kan være større enn de som er beregnet på grunn av bruken av for store oppløsningsmiddel alikvoter eller en langsom oppløsningshastighet.
Prøvene ble dannet ved generering av oppløsninger (vanligvis rundt 30 mg i 20 ml) ved forhøyede temperaturer, filtrering og til at oppløsningen fordampet enten i en åpen vial (varm hurtigfordamping) eller i en vial dekket med aluminiumsfolie med hull (varm langsom fordamping).
Oppslemmingsforsøk ble også gjennomført. Vanligvis ble rundt 25 mg faststoff anbrakt i enten 3 eller 5 ml oppløsningsmiddel. Prøvene ble så anbrakt og orbitalrystet ved enten omgivelsestemperatur eller ved 40°C i 4-10 dager.
Krystallisering ble gjennomført ved bruk av forskjellige avkjølingsmetoder. Faststoff ble oppløst i et oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur (f.eks rundt 60°C), filtrert hurtig og tillatt avkjøling til romtemperatur. Ved romtemperatur ble prøver som ikke krystallisert flyttet til en kjøler. Faststoffet ble fjernet ved filtrering eller dekantering og tillatt tørking i luft. Chrashavkjøling ble gjennomført ved å oppløse faststoff i et oppløsningsmiddel ved øket temperatur (f.eks rundt 45-65°C) fulgt av avkjøling i et tørris-/acetonbad.
Hygroskopisitetsstudier ble gjennomført ved å anbringe deler av hver polymorf i et kammer med 84% relativ fuktighet i rundt 1 uke.
Desolveringsstudier ble gjennomført ved oppvarming av hver polymorf i en 70°C varm ovn i rundt 1 uke.
Interkonversjonsforsøk ble gjennomført ved å tildanne oppslemminger inneholdende to former i et mettet oppløsningsmiddel. Oppslemmingene ble undersøkt i rundt 7-20 dager ved omgivelsestemperatur. De uoppløselige faststoffer ble fjernet ved filtrering og analysert ved XRPD.
6.2 Fremstilling av polymorfformer
Faste former av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
Form B ble oppnådd ved krystallisering fra oppløsningsmidlene heksan, toluen og vann. Form C ble oppnådd fra fordampinger, oppslemminger og langsomme avkjølinger i acetonoppløsningsmiddel systemer. Form D ble oppnådd fra fordampinger i acetonitriloppløsningsmiddels systemer. Form E ble oppnådd lettes ved å slemme opp 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i vann. Form F ble oppnådd ved fullstendig desolvatisering av form E. Dette er funnet å være et ikke-solvatisert, krystallinsk materiale som smelter ved rundt 269°C. Form G ble oppnådd ved oppslemming v form B og E i THF. Form H ble oppnådd ved å stresse form E ved romtemperatur og 0% relativ fuktighet i 7 dager.
6.2.1 Syntese av polymorfene B og E
Form B er den ønskede polymorf for den aktive, farmasøytiske bestanddel (API) av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Tre satser ble fremstilt som et tilsynelatende blandinger av polymorfer i den ikke-mikroniserte API av 3-(4-amino-1 -okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
Utviklingsarbeidet ble gjennomført for å definere en prosess som ville generere polymorf B fra denne blanding av polymorfer og som kunne implementeres for strikt, polymorfkontroll ved validering av satser og fremtidig fremstilling av API av 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Karakterisering av polymorf former fremstilt under arbeidet ble gjennomført ved XRPD, SSC, TGA og
KF.
Det ble også utviklet en prosess for storskalafremstilling av form E. Polymorf E-materialet ble fremstilt for å gjennomføre en sammenlikning med polymorf B medikamentproduktet i kapselfortynningstesting av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. 150 g av en blanding av polymorfen i 3 1 vann ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Produktet ble samlet ved filtrering og tørket ved 25°C i 24 timer under vakuum. XRPD, DSC, TGA, KF og HPLC-analyser bekreftet at det isolerte materialet var polymorf E.
I et preliminært arbeide ble det påvist at omrøring av en suspensjon av en blanding av polymorfer av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion med vann ved høy temperatur (75°C) i lengre tidsrom konverterte denne blanding av polymorfer utelukkende til form B. Flere spesifikke parametere ble identifisert inkludert temperatur, oppløsningsmiddelvolum og de tørre parametere (temperatur og vakuum). XRPD, DSC, TGA, KF og HPLC-analyse ble benyttet for å karakterisere alle satsen. Etter fullføring av optimaliseringsarbeidet ble den optimaliserte prosess oppskalert til 100-200 g på tre lotter av API. Tørkestudier ble gjennomført ved 20°C, 30°C, 40°C og 65°C under et vakuum på 160 med mer Hg. Resultatene er vist i tabellene 1-5-
Avkjølings- og oppholdsperioden for 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion oppslemmingen ble studert. Forsøksbiblioteksdata antyder at polymorf B synes å dannes først, og overtidsekvilibrering til polymorf E ved romtemperaturbetingelse inntrer, noe som derfor genererer en blanding av polymorfene B og E. Dette resultat understøtter det faktum at polymorf B synes å være et genetisk produkt og at forlenget prosesseringtid konverterer materialet til polymorf E og resulterer i en blanding av polymorfene B og E.
En laboratorieprosedyre ble utviklet for utelukkende å fremstille polymorf B av 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Denne prosedyre inkluderer en omrøring av en 10 volum vannoppslemming ved rundt 75°C i 6-24 timer. De følgende, foretrukne prosessparametere er identifisert:
1. Varmoppslemmingstemperatur 70-75°C.
2. Produktfiltrering av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ved 65-75°C. 3. Tørking under vakuum ved 60-70°C er foretrukket for effektiv fjerning av ikke-bundet vann i 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion våtkaken. 4. Filtreringstrinnet for 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan være en tidsfølsom operasjon. Bruken av et effektivt væske-faststoff separeringsutstyr er foretrukket. 5. Oppholdperioden for vannvåt kaken av 3 -(4-amino-1 -okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ved KF over 5% kan bringe kinetiske likevekter av polymorf B til blandede polymorfer av E og B.
Tørking til KF< 4,0% vann ble oppnådd ved rundt 3 timer (30-70°C, 152 mm Hg). Polymorfene B og E ble atskilt ved vannivåene målt ved KF og TGA. Referanseprøven av polymorf B er mikronisert API. For å foreta nøyaktige sammenlikning ved XRPD ble prøver forsiktig malt opp før de ble analysert. Dette øker klarheten ved identifiseringen av de polymorfe former. Alle prøver ble analysert ved XRPD, DSC, TGA, KF og HPLC.
Tørkestudier bestemte at materialet skulle tørkes ved 35-40°C, 125-152 med mer HG i 3 til 22 timer inntil vanninnholdet nådde < 4% vell/vekt.
For storskalafremstilling av polymorf E (522-152 B) ble en 5 1 rundkolbe ladet med 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (150 g, 0,579 mol) og vann (3000 ml, 20 vol). Blandingen ble omrørt mekanisk ved romtemperatur (23-25°C) i 48 timer under nitrogen.
Prøver ble tatt etter 24 timer og 48 timer før blandingen ble filtrert og lufttørket på filteret i 1 time. Materialet ble overført til en tørkeskål og tørket ved romtemperatur (23- 25°C) i 24 timer. KF-analyse av det tørkede materialet viste vanninnhold på 11,9%. Materialet ble underkastet XRPD, TGA, DSC og HPLC-analyse. Analyse viste at materialet var rent polymorf E.
For storskalafremstilling av polymorf B (5274-104) ble en 2 1-3-halsrundkolbe chargered med 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (polymorfblanding, 100 6, 0,386 mol) og vann (1000 ml, 10,0 vol). Blandingen ble varmet opp til 75°C i løpet av rundt 30 min. under mekanisk omrøring under nitrogen.
Prøver ble tatt etter 6 timer og 24 timer før blandingen ble tillatt avkjøling til 60-65°C, filtrert hvoretter materialet ble vasket med varmt (50-60°C) vann (50 ml, 0,5 vol.) Materialet ble overført til en tørkeskål og tørket i 30°C, 152 mm HG i 8 timer. KF-analyse av det tørkede materialet viste vanninnhold på 3,6%. Etter oppmaling ble materialet underkastet XRPD, TGA, DSC og HPLC-analyse. Analyse viste at materialet var rent polymorf B. Resultatene av analysene er vist i figurene 32-46.
6.3 Røntgenpulver diffraksjonsmålinger
Røntgenpulver diffraksjonsanalyser ble gjennomført på et Shinadzu XRD-6000 røntgenpulver diffraktometer ved bruk av Cu Ka stråling. Instrumentet var utstyrt med et fin-fokus røntgenrør. Rørspenningen og strømstyrken ble satt til henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsslissene ble satt til 1° og mottakerslissen ble satt til 0,15 med mer. Diffraktert stråling ble detektert med en Nal schintillasjonsdektektor. En teta-to teta kontinuerlig skan ved 3°/min. (0,4 sek./0,02° trinn) fra 2,5 grader 20 til 40 grader 20 ble benyttet. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innstilling.
Røntgenpulver diffraksjonsanalyser ble også gjennomført ved bruk av Cu Ka stråling på et Inel XRG-3000 diffraktometer utstyrt med en krummet, posisjonssensitiv detektor. Data ble samlet i sann tid over teta-to teta området på 120° ved en oppløsning på 0,03°. Rørspenningen og strømmen var henholdsvis 40 kV og 30 mA. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innstilling. Kun området mellom 2,5 og 40 grader 20 er vist i figurene.
6.4 Termisk analyse
TG-analyse ble gjennomført på et TA- instrument TGA 2050 eller 2950. Kalibreringsstandarden var nikkel alunmel. Rundt 5 mg prøve ble anbrakt i en kanne, veiet inn nøyaktig og innført i TG-ovnen. Prøvene ble varmet opp under nitrogen i en hastighet på 10°C/min. opp til en sluttemperatur på 300 eller 350°C.
DSC-data ble oppnådd på et Ta 2920 instrument. Kalibreringsstanden var indium. Rundt 2-5 mg prøver ble anbrakt i en DSC-panne og vekten notert nøyaktig. Krummede panner med et hull ble benyttet for analyse og prøvene ble varmet opp under nitrogen i en hastighet på 10°C/min. til en sluttemperatur på 250°C.
Varmetrinnsmikroskopi ble gjennomført ved bruk av Kofler varmetrinn montert på et Leica-mikroskop. Instrumentet ble kalibrert ved bruk av USP standarder.
Et Ta-instruments TGA 2050 i interfase med et Nicolet modell 560 Fourier transformeres IR spektrofotometer, utstyrt med en globar kilde, XT/KBr strålesplitter, og deuterert triglycin sulfat (DTGS) detektor, ble benyttet for TG-IR-forsøkene. IR-spektrometeret var bølgelengdekalibrert med polystyren på bruksdagen mens TG ble temperatur- og vektkalibrert to ganger per uke (biweekly), ved bruk av indium for temperaturkalibrering. En prøve på rundt 10 mg 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble veiet inn i en aluminiumkanne og varmet opp fra 25 til 30°C til 200°C i en hastighet på 20°C/min. med en heliumspyling. IR-spektra ble oppnådd i serier der hvert spektrum representerte 32 samtidig addertescan ved en oppløsning på 4 cm"<1>. Spektra ble samlet med en 17-sekunders repitisjonstid. TG/IR analyse er vist i Gram-Schmidt plot og IR spektra er linket til tiden. Gram-Schmidt plottene viser total IR intensitet vs. tid; således kan fluktige stoffer identifiseres ved ethvert tidspunkt. De viser også når de fluktige stoffer detekteres. Fra Gram-Schmidt plottene ble tidspunktene valgt og IR spektra for disse tidspunkter er vist i de stablede linkede spektra. Hvert spektrum identifiserer fluktige stoffer som utvikles ved dette tidspunkt. Fluktige stoffer ble identifisert fra et søk av HR Nicolet TGA dampfase spektralbiblioteket. Bibliotekstilpasningsresultatene er også vist for å vise den identifiserte damp.
6.5 Spektroskopimålinger
Ramanspektra ble oppnådd på et Nicolet modell 750 Fourier transformerings Råman spektrometer ved bruk av en eksiteringsbølgelengde på 1064 nm og rundt 0,5 Watt Ndd: YAG laserenergi. Disse spektra representerte 128 til 256 koadderte scan oppnådd ved 4 cm"<1>oppløsning. Prøvene ble preparert for analyse ved å anbringe materialet i en prøveholder og posisjonere denne i spektrometeret. Spektometeret var bølgelengdekalibrert ved hjelp av svovel og sykloheksan på brukstidspunktet.
Midt IR spektra ble oppnådd på et Nicolet modell 860 Fourier transfomerings IR spektrofotometer utstyrt med en globar kilde XT/KBr strålesplitter og en deutrert triglycin sulfat (DTGS) detektor. Spectra-Tech, Inc. Diffusreflektant hjelpeutstyr ble benyttet for prøvetaking. Hvert spektrum representerte 128 coadderte scan ved en spektral oppløsning på 4 cm"<1>. Et bakgrunnsdatasett ble oppnådd med et plassert innretningsspeil. Et enkelt stråleprøve datasett ble så oppnådd. Deretter ble et logg l/R (der R = reflektans) spektrum oppnådd ved å holde de to datasett mot hverandre. Spektrofotometeret ble kalibrert (bølgelengde) med polystyren på brukstidspunktet.
6.6 Fuktighetssorpsions/ desorpsjonsmålinger
Fuktighetssorpsjons/desorpsjonsdata ble samlet på ved VU SGA-100 fuktighetsbalanse system. For sorpsjonsisotermer ble sorpsjonsområdet på 5 til 95% relativ fuktighet (RH) og et desorpsjonsområde på 95 til 5% RH i 10% RH inkrementer, benyttet for analyse. Prøven ble ikke tørket før analyse. Likevektskriterier som ble benyttet for analyse var mindre enn 9,0100 vekt-% forandring i 5 min. med en maksimal likevektstid på 3 timer hvis vektkriteriet ikke ble tilfredsstilt. Data ble ikke korrigert for utgangsfuktighets innholdet i prøvene.
6.7 Oppløsningsproton NMR målinger
NMR spektra som ikke tidligere er rapporterte ble samlet ved SSCI, Inc. 3065 Kent Avenue, West Layfayette, Indiana. Oppløsningsfase<J>H NMR spektra ble oppnådd ved omgivelsestemperatur på brukermodell AM spektrometer.<X>H NMR spekteret representerte koadderte transienter sammenliknet med en 4 usek puls og en relaksasjons forsinkelsestid på 5 sek. Den frie induksjonssvekning (FID) ble eksponentielt multiplisert med 9,1 Hz Lorentzian linje utrednignsfaktor for å forbedre signal: støyforholdet. NMR spektret ble prosessert ved bruk av GRAMS software, versjon 5.24. Prøvene ble oppløst i dimetyl sulfoksid-d6. Rammen for oppfinnelsen skal forstås under referanse til de vedlagte krav.
6.8 Grenseoppløsnings- og oppløselighetsstudier
Grenseoppløsningsforsøk ble gjennomført på form A (vannfri), form B (hemyhydrat) og for E (dihydrat) av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Likevekts oppløslighetsforsøk ble gjennomført på formene A og B. Alikvoter ble analysert ved ultrafiolett-synlig spektrofotometri og faststoffene som tilbake fra hvert forsøk ble analysert ved røntgenpulver diffraksjon (XRPD).
6.8.1 Eksperimentelt
6.8.1.1 Oppløsning
Oppløsningsforsøk ble gjennomført i en VanKel VK 6010-8 oppløsningsapparatur utstyrt med en VK 640A oppvarmer/sirkulator. Det ble benyttet en grenseoppløsningsapparatur (Woods apparatur). Prøver ble komprimert ved 1,5 metriske tonn (100 psi) i 1 min. ved bruk av Woods apparatur i en hydraulisk presse, noe som ga en prøveoverflate på 0,50 cm<2>. Et oppløsningsmedium bestående av 900 ml HCL bygger pH 1,8 med 1% natrium laurulsulfat, ble benyttet for hvert forsøk. Mediet ble avgasset ved vakuumfiltrering gjennom en 0,22-um nylonfilterplate overholdt ved 37°C. Apparaturen ble dreiet ved 50 opm/min.ved hvert forsøk. Alikvoter ble filtrert umiddelbart ved bruk av 0,2-um nylonsprøytefiltre. I noen tilfeller ble ikke-oppløste faststoffer gjenvunnet og analysert ved røntgenpulver diffraksjon (XRPD).
6.8.1.2* Oppløselighet
Likevekts oppløselighetsforsøk ble gjennomført i en 100 ml tre-halset rundkolbe, nedsenket i et oljebad med konstant temperatur holdt ved 25°C. En fast prøve på 400-450 mg ble omrørt i 50 ml oppløsningsmedium (HCI buffer, pH 1,8 ,ed 1% natrium laurylsulfat) ved bruk av en mekanisk rørestav. Alikvoter ble filtrert ved bruk av 0,2-um nylonsprøytefiltre og umiddelbart fortynnet med 1 ml —» 50 m, så 5 ml —> 25 ml, med oppløsningsmedium i klasse A glassutstyr, med en sluttfortynningsfaktor på 250.
6.8.1.3 UV- Vis spektrometri
Oppløsnings- og oppløselighets prøveoppløsninger ble analysert med et Beckman DU 640 enkeltstråle spektroskometer. En 1000 cm kvartscuvette og en analysebølgelengde på 228,4 nm ble benyttet. Detektoren ble nullstilt med en cuvette fylt med oppløsningsmedium.
6.8.1.4 Røntgenpulverdiffraksi on
XRPD analyser ble gjennomført på et Shimadzu XRD-6000 røntgenpulver diffraktometer ved bruk av CU Ka stråler. Instrumentet ble utstyrt med en finfokus røntgenrør. Rørspenningen og strømstyrken ble innstilt til henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsslissene ble innstilt til 1° og mottakerslissen ble innstilt til 0,15 med mer. Diffrakterte stråling ble detektert med NaOi scintallasjons detektor. En teta-to teta kontinuerlig scannering med 37min. (0,4 sek./0,02° trinn) fra 2,5 til 40° 20 ble benyttet. En silisium standard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innretning. Prøver ble pakket i en aluminiumholder med silisiuminnlegg.
6.8.2 Resultater
Resultatene av disse oppløselighets- og grensestudier er oppsummert i tabell 6. Både oppløselighet- og oppløsningsforsøkene ble gjennomført i et medium av HCI buffer, pH 1,8, inneholdende 1% natrium laurylsulfat. Form A ble funnet å være ustabil i mediet og konverterte til form E. Oppløseligheten for formene A og B ble anslått til å være 6,2, 5,8 henholdsvis 4,7 mg/ml. Oppløsningsgradene for formene A, B og E ble estimert til å være 0,35, 0,34 henholdsvis 0,23 mg/ml.
6.8.2.1 UV- Vis Spektrofotometri metodeutvikling
En rV-Vis skannering av oppløsningsmediet (blanket med en tom cuvette) ble foretatt for å identifisere eventuelle interfererende topper. En liten topp ved 225 nm var tilstede som vist i figur 47, oppløsninger av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion med varierende konsentrasjoner ble analysert ved UV-Vis spektrofotometri. En preliminær skanning av en 1,0 mg/ml oppløsning ble foretatt og instrumentet blanket med oppløsningsmedium. Oppløsningen var meget absorberende og støyende fra 200-280 nm og gjorde fortynning nødvendig. En 0,04 mg/ml oppløsning av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble så skannet fra 200.300 nm. Plottet var fremdeles støyende mellom 200 og 230 nm som vist i figur 48. Prøven ble fortynnet ytterligere til 0,008 mg/ml. En bølgelengdeskan på 200-350 nm for denne prøve viser en topp ved 228,4 nm uten interferens som vist i figur 49. Derfor ble en bølgelengde på 228,4 valgt for analyse av oppløseligheten av oppløsningsprøvene.
En sekspunkts kalibreringskurve ble generert med standarder med de følgende konsentrasjoner: 0,001 mg/nl, 0,002 mg/ml, 0,005 mg/ml, 0,010 mg/ml, 0,015 mg/ml og 0,020 mg/ml. En linearkoeffisient på R<2>=0,9999 ble oppnådd som vist i figur 50.
6.8.2.2 Oppløselighet
En prøve bestående av 449,4 mg form A ble slemmet opp i oppløsningsmedium. Partikkelstørrelsen ble ikke kontrollert. Alikvoter ble tatt ved 7, 15, 30, 60 og 150 min. Konsentrasjonen nådde 6,0 mg/ml ved det første tidspunkt. Den høyeste konsentrasjon som ble nådd var 6,2 mg/ml ved 30 min. Fra dette tidspunktet sank konsentrasjonen og nådde 4,7 mg/ml ved 150 min. som i figur 51. Faststoffene som var tilbake ved sluttidspunktet ble analysert ved XRPD og funnet å være form E som vist i tabell 7. Ingen topper som kunne tilskrives form A kunne sees i mønsteret. Fordi konsentrasjonen ikke flatet ut ved 4,7 mg/ml kan oppløseligheten for form E være lavere enn dette.
En prøve bestående av 401,4 mg form B ble slemmet opp i oppløsningsmedium. Partikkelstørrelsen ble ikke kontrollert. Alikvoter ble tatt ved 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 og 650 min. Form B oppløste seg langsommere enn form A og nådde 3,3 mg/ml i løpet av 90 min. Konsentrasjonen stabiliserte seg ved 5,6 -5,7 mg/ml ved slutten av de tre tidspunkter som i figur 52. De gjenværende faststoffer ble påvist å være form B som i tabell 7 og antydet at form B hadde god stabilitet i vann.
En oppsummering av oppløseligheten er gitt i tabell 6. Mengden som ble oppløst ved hvert tidspunkt er vist i tabellene 8 og 9.
6.8.2.2 Grenseoppløsning
Rundt 200 mg hver av formene A og B ble presset til skiver i Woods apparaturen ved bruk av to metriske tonn trykk. Prøvene ble deretter skrapet ut, oppmalt forsiktig og analysert ved XRPD. Denne studie viste at kompresjonen og oppmalingen ikke forårsaket noen former for forandring i noen av tilfellene, se tabell 7.
To preliminære oppløsningsforsøk ble gjennomført. Skivene som var frakturert i en viss grad i begge forsøk kompromitterte i kravet om konstant overflateareal.
Det første forsøk med grenseoppløsning som strikt fulgte USP angivelsene når det gjelder grenseoppløsning benyttet ca. 150 mg hver av formene A og B. Syv alikvoter med start ved 5 min. og slutt ved 90 min. bli satt for å holde betingelsen. Forsøket resulterte i lineære oppløsningsprofiler med en hastighet på 0,35 mg cm2 per min. for begge former. Form E forsøket ble foretatt senere under de samme betingelser og bidro til grafen for sammenlikning (se figur 53). Form E oppløsningshastigheten var 0,21 mg per cm2 per min., signifikant lavere enn oppløsningshastigheten for formene A og B. Dette er i linje med de forventninger som er basert på oppløselighetsdata. Den krystallinske form av de gjenværende faststoffer forandret seg ikke i noe tilfelle.
Det andre forsøk benyttet rundt 250 mg hver av formene A og B. Form E forsøket (135 mg) ble foretatt senere og bidro til grafen for sammenlikning, se figur 54. Ni alikvoter ble tatt med start ved 5 min. og slutt ved 150 min. Oppløsningshastighetene var 0,22, 0,32 og 0,25 mg per cm per min. for form A, B, henholdsvis E. Oppløsningshastigheten for form A i dette forsøk var lav, mens hastighetene for formene B og E tilsvarte de som ble funnet i det første forsøk. Det antas at i dette tilfellet kan et tynt sjikt av form A prøveskiven ha dekket form E ved eksponering til vann. Dette understøttes av det bevis for hurtigkonvertering av form A til form E i oppløselighetsforsøket. Diffraksjonsmønsteret for de ikke-oppløste faststoffer indikerer ikke noen endringsform. Imidlertid eksponeres massen av prøveskiven ikke til vann. Derfor antas den sanne grenseoppløsnings hastighet for form A å være nær 0,35 mg per cm<2>per min. En utilstrekkelig mengde for A var tilgjengelig for å gjenta forsøket.
Som oppsummering er grenseoppløsningshastigheten gitt i tabell 6. Mengdene som oppløses til ethvert tidspunkt er oppsummert i tabellene 10 og 11.
6.9 Analyser av blandinger av polymorfer
Foreliggende oppfinnelse omfatter blandinger av forskjellige polymorfer. F.eks. ga en røntgendiffraksjons analyse av en produksjonsprøve et mønster som inneholdt to små topper som ses ved rundt 12,6° og 25,8° 20 i tillegg til de som er representative for form B. For å bestemme sammensetningen for prøven ble de følgende trinn gjennomført: 1) Tilpasning av det nye produksjonsmønster til kjente former sammen med vanlige farmasøytiske eksipienter og kontaminanter; 2) Clusteranalyse av ytterligere topper for å identifisere hvorvidt ukjent fase er blandet med den opprinnelige form B; 3) Harmonisk analyse av de ytterligere topper for å identifisere hvorvidt foretrukken orientering kan vær tilstede eller hvis forandringer i krystalloppførselen er inntrådt: og 4) Indeksering av enhetscellene for både form B og den nye produksjonsprøve for å identifisere eventuelle nye, krystallografiske sammenhenger.
Basert på disse tester som kan tilpasses analyse for enhver blanding av polymorfer, ble det bestemt at prøven inneholdt en blanding av polymorfer B og E.
6.10 Doseringsform
Tabell 12 illustrerer en satsformulering og en enkeltdoseformulering for en 25 mg enkeltdose av en polymorf form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
Den pregelatiniserte maisstivelse og den polymorfe form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yi)-piperidin-2,6-dion ble ført gjennom en duk, (dvs. en 710 um duk), og så lastet i en diffusjonsblander med et baffelinnlegg og blandet i rundt 50 min. Magnesiumstearatet ble ført gjennom en duk, (dvs. 210 um duk) og satt til diffusjonsblanderen. Blandingen ble så innkapslet i kapsler ved bruk av en dosator type kapselfyllemaskin.
Claims (21)
1.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 15.5 og 25 grader 20.
2.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 1,karakterisert vedat
det har et differensiaskanningkalorimetrisk-termogram omfattende endotermer med maksima på omkring 150 °C og omkring 269°C, eller
det mister omkring 10.02% flyktige forbindelser i forhold til vekt når det varmes opp til omkting 175°C, eller
det er et hemisolvat, eller
det omfatter aceton.
3.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 27 og 28 grader 20.
4.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 3,karakterisert vedat
det har et differensielt skanningkalorimetrisk-termogram omfattende endotermer med maksima på omkring 122 °C og omkring 270°C, eller
det mister omkring 6.75% flyktige forbindelser i forhold til vekt når det varmes opp til omkting 175°C, eller
det er et solvat, eller
det omfatter vann og acetonitril.
5.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 19, 19.5 og 25 grader 20.
6.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 5,karakterisert vedat
det har et differensielt skanningkalorimetrisk-termogram omfattende endotermer med et maksimum på omkring 269°C, eller
det er et usolvatisert.
7.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 21, 23 og 24.5 grader 20.
8.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 7,karakterisert vedat
det har et differensielt skanningkalorimetrisk-termogram omfattende en endoterm med et maksimum på omkring 248°C og en liten, bred eksoterm på omkring 276°C; eller det er usolvatisert.
9.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat det har et røntgenpulver diffraksjonsmønster som omfatter topper på omkring 15, 26 og 31 grader 20.
10.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 9,karakterisert vedat
det har et differensielt skanningkalorimetrisk-termogram omfattende en endoterm mellom omkring 50°C og omkring 125°C og en endoterm med et maksimum på omkring 269°C, eller
det mister omkring 1.67% flyktige forbindelser i forhold til vekt når det varmes opp til omkring 150°C, eller
inneholder omkring 1.77% vann i forhold til vekt, eller
det hydratisert.
11.
Fast form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion,karakterisert vedat den omfatter 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der den krystallinske 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er tilstede i en vekt% høyere enn 80 vekt% av den faste formen, høyere enn 90 vekt% av den faste formen, høyere enn 95 vekt% av den faste formen, eller høyere enn 97 vekt% av den faste formen.
12.
Blanding,karakterisert vedat den omfatter (i) et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3, 5, 7 og 9, og (ii) et medlem utvalgt fra en forskjellig krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3, 5, 7 og 9, en krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper på omkring 8, 14.5,16, 17.5, 20.5, 24 og 26 grader 20, et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion hemihydrat og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat.
13.
Blanding,karakterisert vedat den omfatter (a) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 1 eller 2 og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper på omkring 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 og 26 grader 20, eller (b) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 1 eller 2, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion hemihydrat, eller (c) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 1 eller 2 og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat, eller (d) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 3 eller 4 og t krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper på omkring 8, 14.5,16,17.5, 20.5, 24 og 26 grader 29, eller (e) det krystallinske 3 -(4-amino-1 -okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 3 eller 4, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion hemihydrat, eller (f) det krystallinske 3 -(4-amino-1 -okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 3 eller 4, og det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 1 eller 2, eller (g) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 3 eller 4, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat, eller (h) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 5 eller 6, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat, eller (i) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 7 eller 8, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion hemihydrat, eller (j) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge kravene 7 eller 8, og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat, eller (k) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 9 eller 10 og krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper på omkring 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 og 26grader 20, eller (1) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 9 eller 10 og og det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krev 1 eller 2, eller (m) det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge krav 9 eller 10 og og et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion dihydrat.
14.
Sammensetning omfattende amorft 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)- piperidin-2,6-dion og det krystallinske 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10.
15.
Sammensetning ifølge krav 14, omfattende høyere enn 50 vekt %, høyere enn 75 vekt %, høyere enn 90 vekt % eller høyere enn 95 vekt % krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
16.
Farmasøytisk sammensetning omfattende krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, den faste formen ifølge krav 11, blandingen ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14 eller sammensetningen ifølge krav 15 eller 16 og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller bærer.
17.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16,karakterisertv e d at den er en enhetsdoseform, en tablett eller en kapsel.
18.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16 eller 17,karakterisert vedat den omfatter 5 mg, 10 mg, 25 mg eller 50 mg krystallinsk 3-(4-amino-1 -okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
19.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, den faste formen ifølge krav 11, blandingen ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 13, eller sammensetningen ifølge krav 14 eller 15, eller den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 16 til 18 for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle eller forebygge en sykdom eller tilstand der sykdommen eller tilstanden er utvalgt fra cancer, solid tumor eller blodbåren tumor, en sykdom assosiert med en uønsket angiogenese, en inflammatorisk sykdom, en autoimmun sykdom, en immun sykdom, et myelodysplastisk syndrom, og en myeloproliferativ sykdom.
20.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, den faste formen, blandingen, sammensetningen eller den farmasøytiske sammensetningen for anvendelse ifølge krav 20, der 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres oralt, parenteralt, nasalt, topisk eller sublingualt.
21.
Krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, den faste formen, blandingen, sammensetningen, eller den farmasøytiske sammensetningen for anvendelse ifølge krav 20, der 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres oralt i en mengde fra 0.10 mg til 150 mg per dag eller fra 5 mg til 25 mg per dag.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49972303P | 2003-09-04 | 2003-09-04 | |
PCT/US2004/028736 WO2005023192A2 (en) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20150253L NO20150253L (no) | 2006-06-02 |
NO337446B1 true NO337446B1 (no) | 2016-04-11 |
Family
ID=34272860
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061528A NO336898B1 (no) | 2003-09-04 | 2006-04-04 | Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse |
NO20150253A NO337446B1 (no) | 2003-09-04 | 2015-02-23 | Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse. |
NO20160131A NO341039B1 (no) | 2003-09-04 | 2016-01-28 | Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion |
NO20161012A NO341035B1 (no) | 2003-09-04 | 2016-06-15 | Farmasøytisk sammensetning omfattende polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061528A NO336898B1 (no) | 2003-09-04 | 2006-04-04 | Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20160131A NO341039B1 (no) | 2003-09-04 | 2016-01-28 | Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion |
NO20161012A NO341035B1 (no) | 2003-09-04 | 2016-06-15 | Farmasøytisk sammensetning omfattende polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (20) | US7465800B2 (no) |
EP (7) | EP2426118B1 (no) |
JP (6) | JP4733037B2 (no) |
KR (3) | KR101005991B1 (no) |
CN (7) | CN104059052A (no) |
AP (1) | AP2324A (no) |
AR (2) | AR047994A1 (no) |
AT (1) | ATE531369T1 (no) |
AU (2) | AU2004270211B2 (no) |
BR (1) | BRPI0414084A (no) |
CA (9) | CA2688694C (no) |
CR (2) | CR8291A (no) |
CY (1) | CY1112017T1 (no) |
DK (5) | DK3042659T3 (no) |
EA (1) | EA009922B1 (no) |
EC (1) | ECSP066467A (no) |
ES (5) | ES2718927T3 (no) |
GE (1) | GEP20104958B (no) |
HK (6) | HK1092388A1 (no) |
HR (1) | HRP20110836T1 (no) |
HU (3) | HUE041282T2 (no) |
IL (5) | IL174067A (no) |
IS (1) | IS8340A (no) |
MA (1) | MA28084A1 (no) |
ME (3) | ME01571B (no) |
MX (6) | MX342025B (no) |
NO (4) | NO336898B1 (no) |
NZ (1) | NZ546054A (no) |
OA (1) | OA13250A (no) |
PE (1) | PE20060284A1 (no) |
PL (5) | PL3042659T3 (no) |
PT (5) | PT1667682E (no) |
RS (3) | RS20120339A1 (no) |
SI (2) | SI2426118T1 (no) |
UA (1) | UA83504C2 (no) |
WO (1) | WO2005023192A2 (no) |
ZA (1) | ZA200601858B (no) |
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
PT1353672E (pt) * | 2000-11-30 | 2008-01-11 | Childrens Medical Center | Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
US20050239842A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
ES2430545T3 (es) | 2005-06-30 | 2013-11-21 | Celgene Corporation | Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona |
US20070038298A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-02-15 | Sulner Joseph W | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
US20070066512A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US20080131522A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-06-05 | Qing Liu | Use of placental biomaterial for ocular surgery |
WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
NZ612094A (en) | 2006-10-06 | 2015-02-27 | Anthrogenesis Corp | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
KR20180107320A (ko) | 2007-09-28 | 2018-10-01 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
CA2710196A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Celgene Corporation | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
EP2262768A4 (en) * | 2008-03-11 | 2011-03-23 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF LENALIDOMIDE |
US20110060010A1 (en) * | 2008-03-13 | 2011-03-10 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd | Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof |
CA2741927A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
DE102008057285A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung |
DE102008057284A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker |
DE102008057335A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Amorphes Lenalidomid |
WO2010054833A1 (de) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid |
WO2010056384A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
EP2367553B1 (en) | 2008-12-05 | 2017-05-03 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity |
WO2010100476A2 (en) | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Generics [Uk] Limited | Improved process |
WO2010129636A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
HUE033115T2 (en) | 2009-05-19 | 2017-11-28 | Celgene Corp | 4-Amino-2- (2,6-dioxipiperidin-3-yl) isoindoline-1,3-dione formulations |
CN101665484B (zh) * | 2009-07-20 | 2012-11-21 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种制备来那度胺的方法 |
BR112012003138A2 (pt) | 2009-08-12 | 2016-03-01 | Synthon Bv | sal de adição de ácido de lenalidomida, processos para preparar um sal de adição de ácido de lenalidomida, e para purificar base de lenalidomina, composição farmacêutica, e, uso de sais de adição de ácido e/ou da composição. |
EP2477973B1 (en) * | 2009-09-16 | 2014-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide |
TWI475014B (zh) * | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮及其製造方法 |
WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
CN102127054B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-04-03 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
CN102060842B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-05-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
CN101696205B (zh) * | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
CN101817813B (zh) * | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
EP3106460B1 (en) | 2010-02-11 | 2019-04-10 | Celgene Corporation | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
KR20130038232A (ko) | 2010-03-08 | 2013-04-17 | 낫코 파마 리미티드 | 무수 레날리도마이드 form-i |
WO2011160042A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Makoto Life Sciences, Inc. | Prpk-tprkb modulators and uses thereof |
WO2012047878A2 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Lazo, Inc. | Interactive advertisement environment |
WO2012078492A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Celgene Corporation | A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
CN102643266B (zh) * | 2011-02-17 | 2015-02-18 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺b晶型的制备方法 |
CN102070606A (zh) * | 2011-02-17 | 2011-05-25 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺a晶型新的制备方法 |
TWI540127B (zh) | 2011-03-11 | 2016-07-01 | 西建公司 | 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4h-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途 |
WO2012127493A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of lenalidomide |
CA2867134C (en) | 2011-03-28 | 2019-05-07 | Sheila Dewitt | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
WO2013005229A1 (en) * | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Hetero Research Foundation | Process for lenalidomide |
US9643950B2 (en) * | 2012-10-22 | 2017-05-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} |
WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
CA2935495C (en) | 2013-01-14 | 2021-04-20 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
CA2941560A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
CN104072476B (zh) * | 2013-03-27 | 2018-08-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 |
WO2014170909A2 (en) * | 2013-04-01 | 2014-10-23 | Hetero Research Foundation | Process for pomalidomide |
SG10201705231PA (en) * | 2013-09-03 | 2017-07-28 | Fugro Chance Inc | Interactive remote guidance system for seaborne vessels |
UA117141C2 (uk) | 2013-10-08 | 2018-06-25 | Селджин Корпорейшн | Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
EP2875817B1 (en) * | 2013-11-26 | 2020-03-18 | Synhton B.V. | Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide |
AU2015210999A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-07-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Device-based risk management of a therapeutic |
CN104016966A (zh) * | 2014-01-30 | 2014-09-03 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
WO2015113314A1 (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
MX2016013889A (es) * | 2014-04-22 | 2017-03-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Medicamento. |
CN105085473B (zh) * | 2014-04-24 | 2019-06-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途 |
WO2014155371A2 (en) * | 2014-04-26 | 2014-10-02 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline lenalidomide process |
US20150348512A1 (en) * | 2014-06-01 | 2015-12-03 | Apple Inc. | Method and apparatus for representing a device's traversal along a route |
WO2016024286A2 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of lenalidomide |
ES2940302T3 (es) | 2014-08-22 | 2023-05-05 | Celgene Corp | Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos |
US9794331B1 (en) * | 2014-09-29 | 2017-10-17 | Amazon Technologies, Inc. | Block allocation based on server utilization |
EP3233059A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
US10471156B2 (en) | 2014-12-19 | 2019-11-12 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
CN104447689B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 上海迈柏医药科技有限公司 | 来那度胺的晶型及其制备方法 |
CN104610210B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-06-16 | 天津大学 | 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法 |
US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
ES2811110T3 (es) | 2015-08-27 | 2021-03-10 | Grindeks Jsc | Composición farmacéutica capaz de la incorporación de Lenalidomida en diversas modificaciones cristalinas |
EP3393457A1 (en) | 2015-12-22 | 2018-10-31 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant |
RU2616976C1 (ru) * | 2016-04-07 | 2017-04-19 | Олег Ростиславович Михайлов | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
WO2018013693A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Celgene Corporation | Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof |
TWI664172B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-07-01 | 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 | 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 |
US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CN108658935A (zh) * | 2017-03-27 | 2018-10-16 | 天津大学 | 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
CN107400115A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
CN111107874A (zh) | 2017-09-14 | 2020-05-05 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
CA3077325A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
EP3700508A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Synbias Pharma AG | Lenalidomide immediate release formulations |
EP3505158A1 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-03 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt |
CN108191826A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-22 | 浙江省医学科学院 | 一种来那度胺晶体及其制备方法 |
EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
WO2019138424A1 (en) | 2018-01-11 | 2019-07-18 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide |
CN108840908A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-20 | 刘凤娟 | 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法 |
CN111217792B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-09-28 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种来那度胺b晶型的制备方法 |
US20220218687A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Starton Therapeutics, Inc. | Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use |
WO2023126530A1 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | A Fine House S.A. | Oral solution comprising lenalidomide |
WO2023126531A1 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | A Fine House S.A. | Lenalidomide oral solution |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5635517A (en) * | 1996-07-24 | 1997-06-03 | Celgene Corporation | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6316471B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
WO1992014455A1 (en) | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5360352A (en) | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6114355A (en) | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US20010056114A1 (en) | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
ES2163530T3 (es) * | 1994-11-04 | 2002-02-01 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Aplicacion de superoxido dismutasa (sod) en liposomas. |
US5731325A (en) | 1995-06-06 | 1998-03-24 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents |
DE19601303A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
JPH1053576A (ja) * | 1996-06-07 | 1998-02-24 | Eisai Co Ltd | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
DE69740140D1 (de) * | 1996-07-24 | 2011-04-14 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5929117A (en) | 1996-08-12 | 1999-07-27 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
EP1920773B1 (en) | 1996-11-05 | 2011-01-05 | The Children's Medical Center Corporation | Thalidomide and dexamethasone for the treatment of tumors |
AU5875598A (en) | 1997-02-05 | 1998-08-26 | University Of Hertfordshire | Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis |
US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
TR200002681T2 (tr) | 1998-03-16 | 2000-12-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
US20030013739A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
NZ513953A (en) | 1999-03-18 | 2001-09-28 | Celgene Corp | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
US20020048610A1 (en) * | 2000-01-07 | 2002-04-25 | Cima Michael J. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
CA2319872C (en) | 2000-02-02 | 2012-06-19 | Chun-Ying Huang | Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma |
AU2001247513A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
MXPA02009665A (es) | 2000-03-31 | 2005-09-08 | Celgene Corp | Inhibicion de actividad de ciclooxigenasa-2. |
ES2258084T3 (es) | 2000-05-15 | 2006-08-16 | Celgene Corporation | Composiciones para el tratamiento de cancer que comprenden un inhibidor de topoisomerasa y talidomida. |
PL360661A1 (en) * | 2000-09-26 | 2004-09-20 | Dr.Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
PT1353672E (pt) | 2000-11-30 | 2008-01-11 | Childrens Medical Center | Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros |
US20020128228A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
WO2002068414A2 (en) | 2001-02-27 | 2002-09-06 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
CA2457319C (en) | 2001-08-06 | 2011-07-05 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
MXPA04009996A (es) | 2002-04-12 | 2005-07-01 | Celgene Corp | Metodos para la identificacion de moduladores de la angiogenesis, compuestos descubiertos por los mismos, y metodos de tratamiento usando los compuestos. |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
DK1505973T3 (da) | 2002-05-17 | 2010-05-31 | Celgene Corp | Kombinationer til behandling af multipelt myelom |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
US20040091455A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
CL2004001004A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-03-18 | Upjohn Co | Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple. |
UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
ATE516288T1 (de) * | 2003-10-22 | 2011-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren |
CA2579291C (en) | 2004-09-03 | 2011-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
US20090092343A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mary Thomson | Locking Bag with Locking Handle |
EP2262768A4 (en) | 2008-03-11 | 2011-03-23 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF LENALIDOMIDE |
WO2009111948A1 (zh) | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 天津和美生物技术有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
US8071638B2 (en) | 2008-08-14 | 2011-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of atorvastatin potassium |
CA2741927A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
WO2010054833A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid |
WO2010056384A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
WO2010100476A2 (en) | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Generics [Uk] Limited | Improved process |
WO2010129636A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
CN101580501B (zh) | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
BR112012003138A2 (pt) | 2009-08-12 | 2016-03-01 | Synthon Bv | sal de adição de ácido de lenalidomida, processos para preparar um sal de adição de ácido de lenalidomida, e para purificar base de lenalidomina, composição farmacêutica, e, uso de sais de adição de ácido e/ou da composição. |
CA2773012A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of lenalidomide |
EP2477973B1 (en) | 2009-09-16 | 2014-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide |
TWI475014B (zh) | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮及其製造方法 |
WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
WO2011064574A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for detecting lenalidomide |
WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
KR20130038232A (ko) | 2010-03-08 | 2013-04-17 | 낫코 파마 리미티드 | 무수 레날리도마이드 form-i |
CN101791288B (zh) | 2010-04-07 | 2011-12-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种稳定的来那度胺口服固体制剂 |
CN102453021A (zh) * | 2010-10-22 | 2012-05-16 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 来那度胺的新晶型及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-09 UA UAA200603659A patent/UA83504C2/uk unknown
- 2004-09-03 MX MX2013002127A patent/MX342025B/es unknown
- 2004-09-03 KR KR1020097015932A patent/KR101005991B1/ko active IP Right Review Request
- 2004-09-03 ES ES15199540T patent/ES2718927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 DK DK15199521.4T patent/DK3042659T3/en active
- 2004-09-03 ES ES11185767T patent/ES2402808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 CN CN201410197941.9A patent/CN104059052A/zh active Pending
- 2004-09-03 PL PL15199521T patent/PL3042659T3/pl unknown
- 2004-09-03 CA CA 2688694 patent/CA2688694C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 DK DK11185767T patent/DK2426118T3/da active
- 2004-09-03 EP EP20110185767 patent/EP2426118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 WO PCT/US2004/028736 patent/WO2005023192A2/en active Application Filing
- 2004-09-03 PT PT04783095T patent/PT1667682E/pt unknown
- 2004-09-03 ES ES04783095T patent/ES2376879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 HU HUE15199540A patent/HUE041282T2/hu unknown
- 2004-09-03 DK DK15199526.3T patent/DK3045175T3/en active
- 2004-09-03 PT PT15199540T patent/PT3045176T/pt unknown
- 2004-09-03 MX MXPA06001994A patent/MXPA06001994A/es active IP Right Grant
- 2004-09-03 RS RS20120339A patent/RS20120339A1/en unknown
- 2004-09-03 CN CN201210126780.5A patent/CN102675281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 EP EP04783095A patent/EP1667682B1/en not_active Revoked
- 2004-09-03 CA CA 2687927 patent/CA2687927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 CN CN2010101862479A patent/CN101838261B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 CN CN200480030852XA patent/CN1871003B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 EP EP20110185757 patent/EP2425836A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 CA CA 2688708 patent/CA2688708C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 RS YUP20060158 patent/RS20060158A/sr unknown
- 2004-09-03 CN CN2010101862271A patent/CN101863878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 PL PL04783095T patent/PL1667682T3/pl unknown
- 2004-09-03 HU HUE15199526A patent/HUE041265T2/hu unknown
- 2004-09-03 EP EP15199526.3A patent/EP3045175B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 ZA ZA200601858A patent/ZA200601858B/en unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014277A patent/MX346261B/es unknown
- 2004-09-03 RS RS20120340A patent/RS53104B/en unknown
- 2004-09-03 PT PT15199526T patent/PT3045175T/pt unknown
- 2004-09-03 CA CA2741575A patent/CA2741575C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 PL PL15199526T patent/PL3045175T3/pl unknown
- 2004-09-03 CN CN2012100174979A patent/CN102584788A/zh active Pending
- 2004-09-03 DK DK04783095.5T patent/DK1667682T3/da active
- 2004-09-03 CA CA 2688709 patent/CA2688709C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ES ES15199521T patent/ES2718925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 MX MX2012014442A patent/MX346372B/es unknown
- 2004-09-03 CA CA 2688695 patent/CA2688695C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ES ES15199526T patent/ES2718926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 PL PL11185767T patent/PL2426118T3/pl unknown
- 2004-09-03 CA CA2537092A patent/CA2537092C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 OA OA1200600078A patent/OA13250A/en unknown
- 2004-09-03 EP EP15199540.4A patent/EP3045176B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 CA CA 2687924 patent/CA2687924C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 HU HUE15199521A patent/HUE042071T2/hu unknown
- 2004-09-03 JP JP2006525471A patent/JP4733037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 AP AP2006003558A patent/AP2324A/xx active
- 2004-09-03 SI SI200432022T patent/SI2426118T1/sl unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2012-97A patent/ME01571B/me unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2012-98A patent/ME01572B/me unknown
- 2004-09-03 CN CN2011100226894A patent/CN102060843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 US US10/934,863 patent/US7465800B2/en active Active
- 2004-09-03 CA CA 2741412 patent/CA2741412C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 KR KR1020087012598A patent/KR20080063862A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 AT AT04783095T patent/ATE531369T1/de active
- 2004-09-03 AU AU2004270211A patent/AU2004270211B2/en not_active Expired
- 2004-09-03 BR BRPI0414084-2A patent/BRPI0414084A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 SI SI200431775T patent/SI1667682T1/sl unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2008-776A patent/ME01530B/me unknown
- 2004-09-03 PT PT15199521T patent/PT3042659T/pt unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014272A patent/MX346260B/es unknown
- 2004-09-03 PL PL15199540T patent/PL3045176T3/pl unknown
- 2004-09-03 EA EA200600535A patent/EA009922B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 PT PT111857678T patent/PT2426118E/pt unknown
- 2004-09-03 NZ NZ546054A patent/NZ546054A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 GE GEAP20049329A patent/GEP20104958B/en unknown
- 2004-09-03 EP EP18184669.2A patent/EP3459544A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 KR KR20067004521A patent/KR100979869B1/ko active IP Right Review Request
- 2004-09-03 DK DK15199540.4T patent/DK3045176T3/en active
- 2004-09-03 EP EP15199521.4A patent/EP3042659B8/en not_active Revoked
-
2005
- 2005-03-04 AR ARP050100841A patent/AR047994A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-04 PE PE2005000248A patent/PE20060284A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-21 MX MX2013006320A patent/MX342071B/es unknown
- 2006-03-02 IL IL174067A patent/IL174067A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 IS IS8340A patent/IS8340A/is unknown
- 2006-03-15 CR CR8291A patent/CR8291A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-30 EC ECSP066467 patent/ECSP066467A/es unknown
- 2006-04-03 MA MA28911A patent/MA28084A1/fr unknown
- 2006-04-04 NO NO20061528A patent/NO336898B1/no unknown
- 2006-12-22 HK HK06114094.0A patent/HK1092388A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-23 US US12/220,336 patent/US7977357B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,262 patent/US8058443B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,350 patent/US8143286B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,395 patent/US7855217B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-14 US US12/353,383 patent/US9365538B2/en active Active
- 2009-01-23 AU AU2009200257A patent/AU2009200257B2/en not_active Ceased
- 2009-08-05 CR CR10967A patent/CR10967A/es unknown
-
2010
- 2010-08-08 IL IL207458A patent/IL207458A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-09 JP JP2010201589A patent/JP5309104B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-09-27 US US12/891,632 patent/US20110015228A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-22 JP JP2011035699A patent/JP5925418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-03-08 HK HK11102298A patent/HK1148274A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 HK HK11103233A patent/HK1148974A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-05-26 US US13/117,066 patent/US8431598B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-22 US US13/240,686 patent/US8822499B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-22 US US13/241,022 patent/US9353080B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-22 US US13/240,976 patent/US9371309B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-10-03 US US13/252,041 patent/US8193219B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-11-11 HK HK11112211A patent/HK1157772A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-11-11 CY CY20111101088T patent/CY1112017T1/el unknown
- 2011-11-14 HR HR20110836T patent/HRP20110836T1/hr unknown
-
2012
- 2012-08-27 HK HK12108343A patent/HK1167646A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-17 IL IL225792A patent/IL225792A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-17 IL IL225791A patent/IL225791A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-24 JP JP2013109742A patent/JP2013209407A/ja active Pending
-
2014
- 2014-01-17 JP JP2014006603A patent/JP2014094957A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-23 NO NO20150253A patent/NO337446B1/no unknown
- 2015-03-23 HK HK15102919.7A patent/HK1202531A1/xx unknown
- 2015-05-19 IL IL238911A patent/IL238911A0/en unknown
- 2015-08-14 US US14/827,210 patent/US20160009684A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-23 AR ARP150103821A patent/AR102756A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-28 NO NO20160131A patent/NO341039B1/no unknown
- 2016-01-28 JP JP2016014010A patent/JP6200977B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2016-06-15 NO NO20161012A patent/NO341035B1/no unknown
- 2016-10-20 US US15/299,203 patent/US20170121304A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,164 patent/US20170121303A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,243 patent/US20170121305A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-03 US US15/803,622 patent/US20180072700A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-26 US US16/200,514 patent/US10590104B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2020
- 2020-03-02 US US16/807,020 patent/US11136306B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,668 patent/US11655232B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5635517A (en) * | 1996-07-24 | 1997-06-03 | Celgene Corporation | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6316471B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337446B1 (no) | Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse. | |
AU2013203194B2 (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |