ME01530B - Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- diona - Google Patents
Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- dionaInfo
- Publication number
- ME01530B ME01530B MEP-2008-776A MEP77608A ME01530B ME 01530 B ME01530 B ME 01530B ME P77608 A MEP77608 A ME P77608A ME 01530 B ME01530 B ME 01530B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- amino
- isoindol
- dione
- Prior art date
Links
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 15
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 claims 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 32
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-[(2s)-2-methylbut Chemical compound N1=NC(C[C@@H](C)CC)=CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCBWIRFJQDTIK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CBr SCCBWIRFJQDTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUJOYSLCREXIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione;dihydrate Chemical compound O.O.C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O NIUJOYSLCREXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPJLYIGKKDZDT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O JKPJLYIGKKDZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 1
- PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CBr PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D51/00—Closures not otherwise provided for
- B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
- B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
- B65D51/2807—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container
- B65D51/2857—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it
- B65D51/2864—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it the element being a plug or like element closing a passage between the auxiliary container and the main container
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Obelodanjeni (otkriveni) su polimorfni oblici 3-(4-amino-1-okso-1 , 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona . Takođesu obelodanjeni kompozicije (smeše) koje sadrže ove polimorfne oblike, postupci za proizvodnju ovih polimorfnih oblika ipostupci za njihovu primenu.
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfne oblike 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, kompozicije koje sadrže ove polimorfne oblike, i njihovu primenu za lečenje bolesti i stanja koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, zapaljive bolesti, autoimune bolesti
i kancer (rak) .
Mnoga jedinjenja mogu postojati u različitim kristalnim oblicima, ili polimorfnim oblicima, koji pokazuju različite fizičke, hemijske i spektroskopske osobine. Na primer, neki polimorfni oblici jednog jedinjenja mogu biti lakše rastvorljivi u pojedinim rastvaračima, mogu lakše teći ili se mogu lakše komprimovati od drugih. Videti, npr., P. Di Martino, et al., J. Thermal Anal. 48 (1997) 447-458. U slučaju lekova, neki čvrsti oblici mogu biti više bioraspoloživi od drugih, dok drugi mogu biti stabilniji pod izvesnim proizvodnim, skladišnim i biološkim uslovima. Ovo je naročito značajno sa regulatorskog stanovišta, jer su lekovi odobreni od strane agencija kao što je U.S. Food and Drug Administration (SAD administracija za hranu i lekove) samo ako zadovoljavaju egzaktne standarde čistoće i karakterisanja.
Zaista, regulatorsko odobrenje (ocena) jednog polimorfnog oblika nekog jedinjenja, koji pokazuje izvesnu rastvorijivost i fizičko-hemijske (uključujući spektroskopske) osobine, tipično ne implicira (obuhvata) gotovo odobrenje drugih polimorfnih oblika ovog istog jedinjenja.
U farmaceutskoj oblasti tehnike je poznato da polimorfni oblici nekog jedinjenja utiču, na primer, na rastvorijivost, stabilnost, tečljivost, lomljivost i kompresibilnost ovog jedinjenja, kao i na bezbednost i efikasnost lekovitih proizvoda koji ga sadrže. Videti, npr. , Knapman, K. Modem Drug Discoveries, 2000, 53. Otuda, otkriće novih polimorfnih oblika nekog leka može dati veliki broj različitih prednosti.
U.S. patenti br. 5.635.517 i 6.281.231, oba dodeljena Muller-u et al., obelodanjuju (otkrivaju) 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion, koji je koristan (primenljiv) u lečenju i prevenciji širokog opsega bolesti i bolesnih stanja uključujući, ali se ne ograničavajući samo na njih, zapaljive bolesti, autoimune bolesti i kancer (rak). Novi polimorfni oblici 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona mogu unaprediti razvoj formulacija za lečenje ovih hroničnih bolesti i mogu dati brojne koristi (beneficije) formulacije, proizvodnje i terapije.
Ovaj pronalazak obuhvata polimorfne oblike 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona koji su ovde identifikovani kao oblici A, B i E. Ovaj pronalazak takođe obuhvata smeše ovih oblika. Takođe su ovde opisani postupci za proizvodnju, izolovanje i karakterisanje ovih polimorfnih oblika.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske smeše (kompozicije) i oblike jedne jedine jedinične doze koji sadrže jedan polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Ovaj pronalazak dalje daje primene polimorfnog oblika 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona za lečenje ili prevenciju različitih bolesti i poremećaja.
Specifični aspekti ovog pronalaska se mogu razumeti sa upućivanjem na priložene slike; Oblici C, D, F, G i H su za referencu:
Slika 1 daje reprezentativni dijagram difrakcije X-zraka praha (XRPD) oblika A;
Slika 2 daje reprezentativni IR-spektar oblika A;
Slika 3 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika A;
Slika 4 daje reprezentativnu krivu termogravimetrijske analize (TGA) i reprezentativni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram oblika A;
Slika 5 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika A;
Slika 6 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 7 daje reprezentativni IR-spektar oblika B;
Slika 8 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika B;
Slika 9 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 10 daje reprezentativne TG-IR rezultate oblika B;
Slika 11 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika B;
Slika 12 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika C;
Slika 13 daje reprezentativni IR-spektar oblika C;
Slika 14 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika C;
Slika 15 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika C;
Slika 16 daje reprezentativne TG-IR rezultate oblika C;
Slika 17 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika C;
Slika 18 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika D;
Slika 19 daje reprezentativni IR-spektar oblika D;
Slika 20 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika D;
Slika 21 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika D;
Slika 22 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika D;
Slika 23 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika E;
Slika 24 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika E;
Slika 25 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika E;
Slika 26 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika F;
Slika 27 daje reprezentativni termogram oblika F;
Slika 28 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika G;
Slika 29 daje reprezentativni DSC termogram za uzorak oblika G;
Slika 30 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika H;
Slika 31 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika H;
Slika 32 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 33 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 34 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 35 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika E;
Slika 36 daje reprezentativni XRPD dijagram smeše Slika 36 daje reprezentativni XRPD dijagram smeše polimorfnih oblika;
Slika 37 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 38 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 39 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 40 daje reprezentativnu TGA krivu oblika E;
Slika 41 daje reprezentativnu TGA krivu smeše polimorfnih oblika;
Slika 42 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 43 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 44 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 45 daje reprezentativni DSC termogram oblika E;
Slika 46 daje reprezentativni DSC termogram smešeSlika 46 daje reprezentativni DSC termogram smeše polimorfnih oblika;
Slika 47 daje UV-Vis skeniranje medijuma za rastvaranje;
Slika 48 daje UV-Vis skeniranje 0,04 mg/ml 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u medijumu za rastvaranje;
Slika 49 daje UV-Vis skeniranje 0,008 mg/ml 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u medijumu za rastvaranje;
Slika 50 daje kalibracionu krivu za 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion;
Slika 51 daje krivu rastvorijivosti oblika A;
Slika 53 daje unutrašnje rastvaranje oblika A, B i E i
Slika 54 daje unutrašnje rastvaranje oblika A, B i E.
DEFINICIJE
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „lečiti", „lečenje" i „tretman" se odnose na ublažavanje (smanjivanje) bolesti ili poremećaja i/ili najmanje jednog od njihovih pratećih simptoma.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „sprečiti", „sprečavanje" i „prevencija" se odnose na inhibiciju simptoma neke bolesti ili poremećaja ili inhibiciju same bolesti.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „polimorf", i „polimorfni oblik" se odnose na čvrste kristalne oblike nekog jedinjenja ili kompleksa. Različiti polimorfni oblici istog jedinjenja mogu pokazivati različite fizičke, hemijske i/ili spektroskopske osobine. Različite fizičke osobine uključuju, ali nisu na njih ograničene, stabilnost (npr., prema toploti ili svetlosti), kompresibilnost i gustinu (važno u proizvodnji formulacije i produkta) i brzine (stupnjeve) rastvaranja (koje mogu uticati na bioraspoloživost). Razlike u stabilnosti mogu rezultovati iz promena u hemijskoj reaktivnosti (npr., različitoj oksidaciji, tako da se oblik doziranja brže obezbojava kada sadrži jedan polimorfni oblik nego kada sadrži drugi polimorfni oblik) ili mehaničkim karakteristikama (npr., tablete se mrve pri skladištenju kada se kinetički favorizovan polimorfni oblik pretvara u termodinamički stabilniji
polimorfni oblik) ili oboma (npr., tablete jednog polimorfnog oblika su osetljivije na lomljenje pri velikoj vlažnosti). Različite fizičke osobine polimorfnih oblika mogu uticati na njihovu preradu (procesuiranje). Na primer, za jedan polimorfni oblik moglo bi biti verovatnije da formira solvate ili bi moglo biti teže da se filtrira ili ispere i oslobodi od nečistoća nego drugi što je posledica, na primer, distribucije oblika ili veličine njegovih čestica (delića).
Polimorfni oblici nekog molekula mogu se dobiti pomoću više postupaka koji su poznati u prethodnom stanju tehnike. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na njih, prekristalizaciju rastopa, hlađenje rastopa, prekristalizaciju iz rastvarača, rastvaranje, brzo uparavanje, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju pare i sublimaciju. Polimorfni oblici se mogu detektovati, identifikovati, klasifikovati i karakterisati uz primenu dobro poznatih tehnika kao što su, ali nisu ograničene na njih, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrija (TGA), difraktometrija X-zraka na prašku (XRPD), difraktometrija X-zraka na jednom kristalu, vibraciona spektroskopija, kalorimetrija rastvora, nuklearna magnetna rezonancija (NMR) čvrstog stanja, infracrvena (IR) spektroskopija, Ramanova spektroskopija, optička mikroskopija sa vrućim postoljem, skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM), elektronska kristalografija i kvantitativna analiza, analiza veličine delića (PSA), analiza površine oblasti, rastvorijivost i brzina (stepen) rastvaranja.
Kao što se ovde upotrebljava u odnosu na spektre ili vrednosti prikazane u grafičkom obliku (npr., XRPD, IR-, Ramanovi i NMR-spektri), i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termin „pik" se odnosi na pik (maksimum) ili drugu specijalnu karakteristiku koju će stručnjak verziran u stanju tehnike prepoznati kao karakteristiku koja se ne može pripisati fonu pozadine (osnove). Termin „značajni pikovi" se odnosi na pikove koji su najmanje srednje veličine (npr., visine) drugih pikova u spektru ili vrednosti, ili najmanje 1,5, 2 ili 2,5 puta veći od srednje veličine drugih pikova u spektru ili vrednosti.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termin „suštinski čist" kada se upotrebljava da opiše polimorfni oblik nekog jedinjenja označava čvrst oblik jedinjenja koje sadrži ovaj polimorfni oblik i suštinski je bez drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja. Reprezentativni suštinski čist polimorfni oblik sadrži više od 80 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od 20 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, pogodnije više od 90 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od 10 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, čak još pogodnije više od 95 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od 5 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, i najpogodnije više od 97 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od 3 težinska % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja.
POLIMORFNI OBLICI
Ovaj pronalazak je upravljen na polimorfne oblike 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, koji ima dole prikazanu strukturu:
Ovo jedinjenje se može dobiti prema postupcima koji su opisani u U.S. patentima br. 6.281.230 i 5,635.517. Na primer, ovo jedinjenje se može dobiti preko katalitičke hidrogenizacije 3-(4-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. 3-(4-Nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2 ii)-piperidin-2,6-dion se može dobiti omogućavanjem 2,6-dioksopiperidin-3-amonijum-hloridu da reaguje sa metil-2-brom metil-4-nitrobenzoatom u dimetilformamidu u prisustvu trietilamina. Po redu metil-2-brom-metil-4-nitrobenzoat se dobiva iz odgovarajućeg metil-estra nitro-orto-toluolne kiseline pomoću uobičajenog bromovanja sa N-bromsukcinimidom pod uticajem svetlosti.
Polimorfni oblici 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona mogu se dobiti pomoću tehnika koje su poznate u prethodnom stanju tehnike, i koje uključuju prekristalizaciju iz rastvarača, desolvaciju, difuziju pare, brzo isparavanje, sporo isparavanje, brzo hlađenje i sporo hlađenje. Polimorfni oblici se mogu proizvesti rastvaranjem težinski izmerene količine 3-(4-amino 1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u različitim rastvaračima pri povišenim temperaturama. Ovi rastvori jedinjenja zatim se mogu filtrirati i omogućiti da ispare bilo u otvorenoj fioli (ampuli) (za brzo vruće isparavanje) ili u ampuli (fioli) koja je pokrivena aluminijumskom folijom koja sadrži rupice od čiode (vruće sporo isparavanje). Polimorfni oblici takođe se mogu dobiti i suspenzija (mutljaga). Polimorfni oblici se mogu kristalisati iz rastvora ili suspenzija (mutljaga) uz primenu nekoliko postupaka. Na primer, rastvor napravljen na povišenoj temperaturi (npr., 60°C) može se brzo filtrirati a zatim omogućiti da se ohladi na sobnu temperaturu. Jedanput na sobnoj temperaturi, uzorak koji nije kristalisao može se premestiti u frižider a zatim filtrirati. Alternativno tome, rastvori se mogu naglo ohladiti rastvaranjem čvrste materije u rastvaraču pri povišenoj temperaturi (npr., 45-65°C) čemu sledi hlađenje u kupatilu sa smešom suvi led/rastvarač.
Jedno oličenje (ostvarenje) ovog pronalaska obuhvata oblik A 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik A je nesolvatiran, kristalni materijal koji se može dobiti iz nevodenih sistema rastvarača. Drugo oličenje (ostvarenje) ovog pronalaska obuhvata oblik B
3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik B je poluhidratisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz različitih sistema rastvarača. Dalje je opisan oblik C 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik C je polusolvatiran kristalni materijal koji se može dobiti iz rastvarača, kao što je (ali nije ograničen na njega) aceton. Dalje je opisan oblik D 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik D je kristalni, solvatiran polimorfni oblik koji je dobiven iz smeše acetonitrila i vode. Dalje oličenje (ostvarenje) ovog pronalaska obuhvata oblik E 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona . Oblik E je dihidratisan, kristalni materijal. Dalje je opisan oblik F 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik F je nesolvatisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz dehidratacije oblika E. Dalje je opisan oblik G 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik G je nesolvatisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz suspendovanih oblika B i E u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na njega, tetrahidrofuran (THF). Dalje je opisan oblik H 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Oblik H je parcijalno hidratisan kristalni materijal koji se može dobiti izlaganjem oblika E 0% relativne vlažnosti. Svaki od ovih oblika se dole detaljno diskutuje.
Dalje oličenje (ostvarenje) ovog pronalaska obuhvata smešu (kompoziciju) koja sadrži amorfni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion i kristalni 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion oblika A, B ili E. Specifične smeše (kompozicije) mogu sadržati više od 50, 75, 90 ili 95 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
Dalje oličenje (ostvarenje) ovog pronalaska obuhvata smešu (kompoziciju) koja sadrži najmanje dva kristalna oblika 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (npr., smešu polimorfnih oblika B i E).
OBLIK A
Vrednosti (podaci) koji su ovde opisani za oblik A, kao i za oblike B-H, dobiveni su uz primenu eksperimentalnih postupaka (metoda) koji su opisani u dole datim primerima 6.36.7.
[0021] Oblik A se može dobiti iz različitih rastvarača, koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, 1-butanol, butil-acetat, etanol, etil-acetat, metanol, metil-etil-keton i tetrahidrofuran (THF). Slika 1 pokazuje reprezentativni XRPD dijagram oblika A. Ovaj dijagram je okarakterisan pikovima, prvenstveno značajnim pikovima, pri 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5,
24 i 26 stepeni 20. Reprezentativni IR- i Ramanovi spektri su dati na Slikama 2 i 3.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike oblika A su prikazane na Slici 4. TGA vrednosti (podaci) pokazuju malo povećanje težine do oko 150°C, ukazujući na nesolvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 150°C se pripisuje raspadanju. Kriva DSC oblika A pokazuje endotermu pri oko 270°C.
Reprezentativne vrednosti (podaci) sorpcije i desorpcije vlage su grafički prikazane na Slici 5. Oblik A ne pokazuje značajan dobitak težine pri 5 do 95% relativne vlažnosti. Ravnoteža se može dobiti pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kako se ovaj oblik suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj oblik teži da održi svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage on tipično izgubio samo oko 0,003 težinska % od starta do finiša. Oblik A može ostati kristalna čvrsta materija u toku oko 11 dana kada se skladišti pri oko 22, 45, 58 i 84% relativne vlage.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik A može pretvoriti u oblik B u vodenim sistemima rastvarača i da se može pretvoriti u oblik C u acetonskim sistemima rastvarača. Oblik A teži da bude stabilan u anhidrovanim sistemima rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača i u prisustvu oblika E, oblik A teži da se pretvori u oblik E.
Kada se skladišti u toku perioda od oko 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)) oblik A se tipično ne pretvara u neki različit oblik.
Ukratko, oblik A je kristalna, nesolvatirana čvrsta materija, koja se topi pri 270°C. Oblik A je slabo ili nije higroskopan i izgleda da je termodinamički najstabilniji anhidrovani polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona koji je do sada otkriven.
OBLIK B
Oblik B se može dobiti iz mnogo rastvarača, koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, heksan, toluen i vodu. Slika 6 pokazuje reprezentativni XRPD dijagram oblika B, koji je okarakterisan pikovima pri 16, 18, 22 i 27 stepeni 20.
Protonski NMR-spektar rastvora potvrđuje da je oblik B jedan oblik 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Reprezentativni IR- i Ramanovi spektri su pokazani na Slikama 7 odnosno 8. U poređenju sa oblikom A, IR spektar oblika B ima pikove pri približno 3513 i 1960 cnT1.
Reprezentativne DSC i TGA vrednosti (podaci) za oblik B su prikazane na Slici 9. Kriva DSC oblika B pokazuje endoterme pri 146 i 268°C. Ovi događaji su identifikovani kao dehidratacija i topljenje pomoću eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Oblik B tipično gubi oko 3,1% isparljivih delova do oko 175°C (za približno 0,46 molova vode). Poređenje IR-spektra ovih isparljivih delova sa IR-spektrom vode ukazuje da su ovi isparljivi delovi ustvari voda (videti Sliku 10). Izračunavanja iz TGA vrednosti (podataka) ukazuju da je oblik B ustvari poluhidrat. Analiza vode pomoću Karl Fischer-ove metode takođe podržava ovaj zaključak.
Reprezentativne vrednosti (podaci) sorpcije i desorpcije vlage su prikazane na Slici 11. Oblik B tipično ne pokazuje značajni dobitak težine pri 5% do 95% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kako se oblik B suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj oblik teži da održi svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage on tipično dobio samo oko 0,022 težinska % (oko 0,003 mg) od starta do finiša. Oblik B se ne pretvara u različit oblik nakon izlaganja do oko 84% relativne vlažnosti u toku oko 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik B tipično pretvara u oblik A u THF sistemu rastvarača i tipično pretvara u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača kao što su čista voda i 10%-ni vodeni rastvori, oblik B je najstabilniji od polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Međutim, on se može pretvoriti u oblik E u prisustvu vode. Eksperimenti desolvatacije pokazuju da nakon zagrevanja pri oko 175°C u toku oko 5 minuta, oblik B se tipično pretvara u oblik A.
Kada se skladišti u toku perioda od oko 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)), oblik B se ne pretvara u neki različit oblik.
Ukratko, oblik B je poluhidratisana, kristalna čvrsta materija, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na 146°C i 268°C. Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik B pretvara u oblik E u vodenim sistemima rastvarača i pretvara u druge oblike u acetonu i drugim anhidrovanim sistemima.
OBLIK C (referenca)
Oblik C se može dobiti iz isparavanja, suspenzija (mutljaga) i sporih hlađenja u acetonskim sistemima rastvarača. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 12. Dobivene vrednosti (podaci) su okarakterisane sa pikovima pri približno 15,5 i 25 stepeni 20.
Protonski NMR-spektar rastvora ukazuje da je molekul 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona netaknut. Reprezentativni IR i Ramanovi spektri su prikazani na Slikama 13 odnosno 14. IR-spektar oblika C je okarakterisan sa pikovima pri približno 3466, 3373 i 3318 cm”1. Ramanov spektar oblika C je okarakterisan sa pikovima pri oko 3366, 3321, 1101 i 595 cm”1.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike za oblik C su date u obliku grafikona na Slici 15. Oblik C gubi oko 10,02% isparijivih materija pri zagrevanju do oko 175°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. Identifikacija isparljivih delova u obliku C se može izvršiti sa TG-IR eksperimentima. Reprezentativni IR-spektar snimljen (uhvaćen) posle nekoliko minuta zagrevanja, kao što je predstavljeno na Slici 13, kada se uporedi sa spektralnom bibliotekom, pokazuje da se najbolje poklapa sa acetonom. Izračunavanja iz TGA podataka (vrednosti) pokazuju da je oblik C hemisolvat (polusolvat) (sa približno 0,497 molova acetona). Kriva DSC za oblik C, koja je prikazana na Slici 15, pokazuje endoterme pri oko 150 i oko 269°C. Endoterma pri oko 150°C se pripisuje gubitku rastvarača na bazi opservacija načinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Endoterma pri oko 269°C se pripisuje otopini (rastopu) na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti (podaci) balansa sorpcije i desorpcije vlage su prikazani na Slici 17. Oblik C ne pokazuje značajni dobitak težine od 5 do 85% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti do 85% relativne vlažnosti. Pri 95% relativne vlažnosti, oblik C trpi značajan gubitak težine od oko 6,03%. Kako se uzorak suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj uzorak zadržava težinu dostignutu pri kraju faze adsorpcije pri svakom stupnju na dole do 5% relativne vlage. Oblik C se može pretvoriti u oblik B kada se skladišti pri oko 84% relativne vlažnosti u toku približno 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik C tipično pretvara u oblik A u THF sistemu rastvarača i tipično pretvara u oblik E u vodenom sistemu rastvarača. U acetonskom sistemu rastvarača, oblik C je najstabilniji oblik 3-(4-amino-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku C pokazuju da nakon zagrevanja pri oko 150°C u toku oko 5 minuta, oblik C će se tipično pretvoriti u oblik A.
Ukratko, oblik C je kristalna, polusolvatirana čvrsta materija, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na oko 150°C i oko 269°C. Oblik C nije higroskopan ispod oko 85% relativne vlažnosti, ali se može pretvoriti u oblik B pri višim relativnim vlažnostima.
OBLIK D (referenca)
Oblik D se može dobiti iz isparavanja u acetonitrilnim sistemima rastvarača. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 18. Dijagram je okarakterisan sa pikovima pri približno 27 i 28 stepeni 29.
Protonski NMR-spektar rastvora ukazuje da je molekul 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona netaknut. Reprezentativni IR i Ramanovi spektri su prikazani na Slikama 19 odnosno 20. IR-spektar oblika D je okarakterisan sa pikovima pri približno 3509, 2299 i 2256 cm-1. Ramanov spektar oblika D je okarakterisan sa pikovima pri približno 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 i 1150 cm"1.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike za oblik D su date u obliku grafikona na Slici 21. Oblik D gubi oko 6,75% isparljivih materija pri zagrevanju do oko 175°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. TG-IR eksperimenti ukazuju da su volatilni delovi voda i acetonitril. Izračunavanja iz TG vrednosti (podataka) pokazuju da je u uzorku prisutan oko 1 mol vode. Reprezentativna DSC kriva za oblik D pokazuje endoterme pri oko 122 i oko 270°C. Endoterma pri oko 122°C se pripisuje gubitku volatilnih delova na bazi opservacija načinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Endoterma pri oko 270°C se pripisuje otopini (rastopu) na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti (podaci) sorpcije i desorpcije vlage su prikazani na grafikonu na Slici 22. Oblik D ne pokazuje značajni dobitak težine od 5 do 85% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kako se oblik suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, on održava svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage ovaj oblik tipično dobio samo oko 0,39 težinskih % (oko 0,012 mg) od starta do finiša. Oblik D se može pretvoriti u oblik B kada se skladišti pri oko 84% relativne vlažnosti u toku približno 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik D može pretvoriti u oblik A u THF sistemu rastvarača, u oblik E u vodenom sistemu rastvarača i u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku D pokazuju da nakon zagrevanja pri oko 150°C u toku oko 5 minuta, oblik D će se tipično pretvoriti u oblik A.
Ukratko, oblik D je kristalna čvrsta materija, koja je solvatirana kako sa vodom tako i sa acetonitrilom, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na oko 122°C i oko 270°C. Oblik D je slabo ili nije higroskopan, ali će se tipično pretvoriti u oblik B kada je napregnut pri većim relativnim vlažnostima.
OBLIK E
Oblik E se može dobiti suspendovanjem (pravljenjem mutijaga) 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u vodi i sporim isparavanjem 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u sistemu rastvarača aceton:voda sa odnosom od oko 9:1. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 23. Dobivene vrednosti (podaci) su okarakterisane sa pikovima pri približno 20, 24,5 i 29 stepeni 20.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike za oblik E su date u obliku grafikona na Slici 24. Oblik E tipično gubi oko 10,58% isparijivih materija pri zagrevanju do oko 125°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Drugi gubitak težine dodatnih 1,38% je primećen između oko 125°C i 175°C. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. Eksperimenti na Karl Fischer-ovom aparatu i TG-IR eksperimenti podržavaju zaključak da je isparljivi gubitak težine u obliku E posledica gubitka vode. Reprezentativna DSC kriva za oblik E pokazuje endoterme pri 99, 161 i 269°C. Na bazi opservacija učinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem, endoterme pri 99 i 161°C se pripisuju gubitku isparijivih materija. Endoterma pri 269°C se pripisuje otopini (rastopu) na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti (podaci) sorpcije i desorpcije vlage su prikazane na grafikonu na Slici 25. Oblik E tipično ne pokazuje značajnu promenu težine od 5 do 95% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kada se uzorak suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj uzorak nastavlja da održava težinu tako da je pri 5% relativne vlažnosti ovaj uzorak izgubio samo oko 0,0528 težinskih % od starta do finiša.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik E može pretvoriti u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača i u oblik G u THF sistemu rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača, oblik E izgleda da je najstabilniji oblik. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku E pokazuju da nakon zagrevanja pri oko 125°C u toku oko 5 minuta, oblik E se može pretvoriti u oblik B. Nakon zagrevanja pri 175°C u toku oko 5 minuta, oblik B se može pretvoriti u oblik F .
Kada se skladišti u toku perioda od 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)), oblik E se tipično ne pretvara u neki različit oblik. Kada se skladišti u toku perioda od 7 dana pod uslovima sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH), oblik E se može pretvoriti u jedan novi oblik, oblik H.
OBLIK F (referenca)
Oblik F se može dobiti kompletnom dehidratacijom oblika E. Reprezentativni XRPD dijagram oblika F, koji je prikazan na Slici 26, karakteriše se pikovima pri približno 19, 19,5 i 25 stepeni 20.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike oblika F su prikazane na Slici 27. Reprezentativna DSC kriva za oblik F pokazuje endotermu pri oko 269°C kojoj direktno prethode dve manje endoterme koje su indikativ kristalisanog oblika 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. DSC termogram ne pokazuje bilo kakve toplotne događaje pre topljenja, sugerišući da je to nesolvatisan materijal.
OBLIK G (referenca)
Oblik G se može dobiti suspendovanjem (pravljenjem mutljaga) oblika B i E u THF. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika, koji je prikazan na Slici 28, karakteriše se pikom pri približno 23 stepena 20. Dva druga pika koji su jedinstveni za oblik G pojavljuju se pri približno 21 i 24,5 stepeni 20.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike oblika G su grafički prikazane na Slici 29. Reprezentativna DSC kriva za oblik G pokazuje endotermu pri oko 248°C koju sledi mala, široka egzoterma pri oko 267°C. Ne vide se toplotni događaji u ovom DSC termogramu pri nižim temperaturama, sugerišući da je to nesolvatisan materijal.
OBLIK H (referenca)
Oblik H se može dobiti skladištenjem oblika E pri sobnoj temperaturi i 0% relativne vlažnosti (RH) u toku 7 dana. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 30. Ovaj dijagram se karakteriše pikom pri 15 stepeni 20 i sa dva druga pika pri 26 i 31 stepen 20.
Reprezentativne toplotne (termičke) karakteristike oblika H su prikazane na Slici 31. Oblik H gubi oko 1,67% isparijivih delova do oko 150°C. Gubitak težine iznad oko 150°C se pripisuje raspadanju. Karl Fischer-ove vrednosti pokazuju da oblik H tipično sadrži oko 1,77% vode (oko 0,26 molova), sugerišući da je gubitak težine koji je viđen u TG posledica dehidratacije. DSC termogram pokazuje jednu široku endotermu između oko 50°C i oko 125°C, što odgovara dehidrataciji oblika H i jednu oštru endotermu pri oko 269°C, koja je verovatno posledica jednog rastopa.
Kada se suspenduje u vodi sa oblikom A ili B, posle oko 14 dana oblik H se može pretvoriti u oblik E. Kada se suspenduje u THF, oblik H se može pretvoriti u oblik A. Kada se suspenduje u acetonu, oblik H se može pretvoriti u oblik C.
Ukratko, oblik H je kristalna čvrsta materija, koja je hidratisana sa oko 0,25 molova vode i koja ima DSC termogram koji pokazuje endotermu između oko 50°C i 125°C i endotermu na oko 269°C.
PRIMENE I FARMACEUTSKE SMEŠE (KOMPOZICIJE)
Polimorfni oblici ovog pronalaska pokazuju fizičke karakteristike koje su korisne za proizvodnju, skladištenje ili primenu lekova. Svi polimorfni oblici ovog pronalaska su korisni kao farmaceutski aktivni sastojci ili njihovi intermedijeri.
Ovaj pronalazak obuhvata primene za lečenje i prevenciju široke grupe različitih bolesti i stanja uz primenu polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. U svakoj od tih primena, terapeutski ili profilaktički efikasna količina ovog jedinjenja se daje pacijentu koji treba takvo lečenje ili prevenciju. Primeri takvih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, bolesti koje su asocirane sa neželjenom angiogenezom, kancer (rak) (npr., čvrste i u krvi rođene tumore), zapaljive bolesti, autoimune bolesti i imune bolesti. Primeri kancera i predkanceroznih stanja uključuju one koji su opisani u US patentima br. 6.281.230 i 5.635.517 koji su pripisani Muller-u et al. i u različitim US patentnim prijavama koje su pripisane Zeldisu, uključujući prijave br. 10/411.649 koja je podneta 11. aprila 2003 (Lečenje mielodisplastičnog sindroma); 10/438.213 koja je podneta 15. maja 2003 (Lečenje različitih tipova kancera); 10/411.656 koja je podneta 11. aprila 2003 (Lečenje mieloproliferativnih bolesti). Primeri drugih bolesti i poremećaja koji se mogu lečiti ili sprečiti uz primenu smeša (kompozicija) ovog pronalaska su opisani u US patentima 6.235.756 i 6.114.335 koji su pripisani D'Amatu i u drugim US patentnim prijavama koje su pripisane Zeldisu, uključujući prijave br. 10/693.794 koja je podneta 23. oktobra 2003 (Lečenje bolnog sindroma) i 10/699.154 koja je podneta 30. oktobra 2003 (Lečenje makularne degeneracije).
U zavisnosti od bolesti koju treba lečiti i stanja lečenog subjekta , polimorfni oblici ovog pronalaska se mogu davati oralno, parenteralno (npr., intramuskularnom, intraperitonalnom, intravenoznom, ICV, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom, podkožnom injekcijom, ili implantacijom), inhalacionim sprejom, nazalno, vaginalno, rektalno, podjezično, ili lokalnim (topičkim) načinima davanja i mogu biti formulisani, sami ili zajedno, u pogodnim formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosnike koji su odgovarajući za svaki način (put) davanja. Zbog toga što pojedinačni polimorfni oblici imaju različito rastvaranje, stabilnost i druge osobine, optimalni polimorfni oblik koji se upotrebljava u postupcima lečenja može zavisiti od puta (načina) davanja. Na primer, oblici koji su lako rastvorni u vodenim rastvorima prvenstveno se upotrebljavaju da daju tečne oblike doziranja, dok oblici koji pokazuju veliku toplotnu stabilnost mogu biti pogodni u proizvodnji čvrstih oblika doziranja (npr., tableta i kapsula).
Iako fizičke karakteristike polimorfnih oblika mogu, u nekim slučajevima, da utiču na njihovu bioraspoloživost, količine ovih polimorfnih oblika koje su terapeutski ili profilaktički efikasne u lečenju različitih bolesti i stanja mogu se lako odrediti od strane onog ko je verziran u farmaciji ili medicinskom stanju tehnike. U nekim oličenjima ovog pronalaska, polimorfni oblik se daje oralno i u jednostrukoj ili podeljenim dnevnim dozama u količini od 0,10 do 150 mg/dan ili od 5 do 25 mg/dan. U drugim oličenjima, polimorfni oblik se daje svaki drugi dan u količini od 0,10 do 150 mg/dan ili od 5 do 25 mg/dan.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše (kompozicije) i oblike jednostrukog jediničnog doziranja koji se mogu upotrebiti u postupcima lečenja i prevencije, koji sadrže jedan ili više polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona i opciono jedan ili više ekscipijenata ili razblaživača. Specifične smeše (kompozicije) i oblici doziranja su obelodanjeni u različitim patentima i patentnim prijavama koji su ovde inkorporirani referencom. U jednom oličenju, jednostruki oblik doziranja sadrži (obuhvata) polimorfni oblik (npr., oblik B) u količini od 5, 10, 25 ili 50 mg.
6. PRIMERI
6.1 SORTIRANJE POLIMORFNIH OBLIKA
Sortiranje polimorfnih oblika da se proizvedu različiti čvrsti oblici 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona je izvršeno na sledeći način.
Izmeren uzorak 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (obično oko 10 mg) je tretiran sa alikvotnim delovima testiranog rastvarača. Rastvarači su čistoće reagensa ili HPLC čistoće. Alikvotni delovi su bili obično oko 200 Hl- Između dodavanja smeša je obično mućkana ili tretirana ultrazvukom. Kada su rastvorene čvrste materije, što je procenjeno vizuelnom inspekcijom, izračunate su procenjene rastvorijivosti. Rastvorijivosti su procenjene iz ovih eksperimenata na bazi ukupne količine rastvarača koja je upotrebijena da se dobije rastvor. Aktualne rastvorijivosti mogle su biti veće od onih koje su izračunate što je posledica upotrebe suviše velikih alikvota rastvarača ili male brzine rastvaranja.
Uzorci su stvoreni pravljenjem rastvora (obično 30 mg u 20 ml) pri povišenim temperaturama, filtriranjem i omogućavanjem da rastvor ispari bilo u otvorenoj ampuli (fioli) (brzo isparavanje na vruće) ili u ampuli pokrivenoj sa aluminijumskom folijom koja sadrži rupe od čiode (sporo isparavanje na vruće).
Takođe su izvršeni eksperimenti sa suspenzijom (mutljagom). Obično je oko 25 mg čvrste materije stavljeno u 3 ili 5 ml rastvarača. Uzorci su zatim stavljeni na orbitalne mućkalice pri temperaturi okoline ili pri 40°C i mućkani u toku 4-10 dana.
Kristalizacije su izvršene uz primenu različitih metoda (postupaka) hlađenja. Čvrsta materija je rastvorena u rastvaraču pri povišenoj temperaturi (npr., pri oko 60°C) , brzo filtrirana i ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Jedanput na sobnoj temperaturi, uzorci koji nisu kristalisali premešteni su u frižider. Čvrste materije su uklonjene filtriranjem ili dekantovanjem i ostavljene da se osuše na vazduhu. Nagla hlađenja su izvršena rastvaranjem čvrste materije u rastvaraču pri povišenoj temperaturi (npr., oko 45-65°C) čemu je sledilo hlađenje u kupatilu sa suvim ledom/acetonom.
Proučavanja higroskopnosti su izvršena stavljanjem delova svakog od polimorfnih oblika u komoru sa 84% relativne vlažnosti u toku približno nedelju dana.
Proučavanja desolvatacije su izvršena zagrevanjem svakog od polimorfnih oblika u sušnici na 70°C u toku približno nedelju dana.
Eksperimenti interkonverzije su izvršeni pravljenjem suspenzija (mutljaga) koje sadrže dva oblika u zasićenom rastvaraču. Suspenzije (mutljazi) su mešane u toku približno 7-20 dana pri temperaturi okoline. Nerastvorne čvrste materije su izdvojene filtriranjem i analizirane uz primenu XRPD.
6.2 DOBIVANJE POLIMORFNIH OBLIKA
Proizvedeno je osam čvrstih oblika 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona na način kao što je dole opisano.
Oblik A je dobiven kristalizacijom iz različitih nevodenih rastvarača koji uključuju 1-butanol, butil-acetat, etanol, etil-acetat, metanol, metil-etil-keton i tetrahidrofuran. Oblik B je takođe dobiven kristalizacijom iz rastvarača: heksana, toluena i vode. Oblik C je dobiven iz isparavanja, suspenzija (mutljaga) i sporih hlađenja u acetonskim sistemima rastvarača. Oblik D je dobiven iz isparavanja u acetonitrilnim sistemima rastvarača. Oblik E je najlakše dobiven suspendovanjem (pravljenjem mutljaga) 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona u vodi. Oblik F je dobiven kompletnom desolvatacijom oblika E. Nađeno je da je to nesolvatiran, kristalni materijal koji se topi pri oko 269°C. Oblik G je dobiven suspendovanjem (pravljenjem mutljaga) oblika B i E u THF. Oblik H je dobiven naprezanjem oblika E pri sobnoj temperaturi i 0% relativne vlažnosti u toku 7 dana.
6.2.1 SINTEZA POLIMORFNIH OBLIKA B I E
Oblik B je željeni polimorfni oblik za aktivni farmaceutski sastojak (API) 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Ovaj oblik je upotrebljen u formulaciji API u lekoviti proizvod za klinička ispitivanja. Proizvedene su tri šarže kao prividne smeše polimorfnih oblika u nemikronizovanom API 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
Izvršen je razvojni rad da se definiše postupak koji bi generisao polimorfni oblik B iz ove smeše polimorfnih oblika i mogao biti implementiran za striktne polimorfne kontrole u proverenim (pravovaljanim) šaržama i buduću proizvodnju API 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Karakterizacija polimorfnih oblika koji su proizvedeni u toku ovog rada izvršena je pomoću XRPD, DSC, TGA i KF.
Takođe je razvijen postupak za proizvodnju oblika E u velikoj (industrijskoj) razmeri. Materijal polimorfnog oblika E je proizveden u cilju da se izvrši poređenje sa polimorfnim B lekovitim produktom u testiranju rastvaranja kapsule 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Smeša (150 g) polimorfnih oblika u vodi (3 litra) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. Proizvod je sakupljen filtriranjem i osušen na 25°C u toku 24 sata pod vakuumom. XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC analize su potvrdile da je izolovan materijal bio polimorfni oblik E.
U jednom preliminarnom radu je pokazano da je mešajući suspenziju smeše polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona sa vodom pri visokoj temperaturi (75°C) u toku produženog perioda vremena ova smeša polimorfnih oblika pretvorena isključivo u oblik B. Identifikovano je nekoliko specifičnih parametara koji uključuju temperaturu, zapreminu rastvarača i parametre sušenja (temperatura i vakuum)..Da se okarakterišu sve ove šarže upotrebijene su XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC analize. Posle kompletiranja optimizacionog rada, optimizovan postupak je uvećan do 100-200 g na tri partije API. Proučavanja sušenja su izvršena pri 20°C, 30°C i 40°C, i 65°C sa vakuumom od 152 mm Hg. Dobiveni rezultati su prikazani na Tabelama 1-5.
Proučavani su periodi hlađenja i držanja suspenzije (mutij aga) 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Eksperimentalni laboratorijski podaci (vrednosti) sugerišu da izgleda da se prvo formira polimorfni oblik B a odigrava se prekovremena ravnoteža do polimorfnog oblika E pri uslovima sobne temperature, zbog čega se generiše smeša polimorfnih oblika B i E. Ovaj rezultat podržava činjenicu da izgleda da je polimorfni oblik B kinetički proizvod i da produženo vreme procesuiranja pretvara ovaj materijal u polimorfni oblik E rezultujući u smeši polimorfnih oblika B i E.
Razvijen je laboratorijski postupak da se isključivo proizvede polimorfni oblik B 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Ovaj postupak uključuje mešanje 10 zapremina vodene suspenzije (mutljaga) pri ~75°C u toku 6-24 sata. Identifikovani su sledeći pogodni parametri postupka:
1. Temperatura vruće suspenzije (mutljaga) od 70-75°C.
2. Filtriranje proizvoda 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona pri 65-75°C.
3. Sušenje pod vakuumom pri 60-70°C je pogodno za efikasno uklanjanje nevezane vode u vlažnom kolaču 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
4. Stupanj filtriranja 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona može biti vremenski osetljiva operacija. Pogodna je upotreba efikasne opreme za razdvajanje čvrste materije od tečnosti.
5. Periodi držanja vodom ovlaženog kolača 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona pri vrednosti KF većoj od 5% mogu prouzrokovati kinetičke ravnoteže polimorfnog oblika B u odnosu na mešane polimorfne oblike E i B.
Sušenje do vrednosti KF < 4% vode je postignuto u toku ~ 3 sata (30-70°C, 152 mm Hg). Polimorfni oblici B i E su se odlikovali koncentracijama (nivoima) vode kao što je izmereno pomoću KF (Karl-Fischer-ovom metodom) i TGA. Referentni uzorak polimorfnog oblika B je mikroniziran API. U cilju pravljenja tačnog (preciznog) poređenja pomoću XRPD, uzorci su pažljivo samleveni pre podvrgavanja analizi. Ovo povećava jasnoću identifikacije polimorfnog oblika. Svi uzorci su bili analizirani pomoću XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC.
Tabela 1. Preliminarna proučavanja
Tabela 2. Optimizacija temperature, vremena i zapremine rastvarača
Određeno je da su optimalni uslovi 10 zapremina rastvarača (H20), 70-80°C u toku 6-24 sata.
Tabela 3. Vreme držanja
Vreme držanja je dalo mešovite rezultate i određeno je da bi se materijal trebao filtrirati pri 60-65°C i materijal bi se trebao ispirati sa 0,5 zapremina tople (50-60°C) vode.
Tabela 4. Eksperimenti u uvećanoj razmeri
Tabela 5. Proučavanja sušenja
Proučavanja sušenja su odredila da bi se materijal trebao sušiti pri 35-40°C, 125-152 mm Hg u toku 3-22 sata ili dok sadržaj vode ne dostigne ^4% (tež/tež).
Za industrijsko dobivanje (u uvećanoj razmeri) polimorfnog oblika E (5222-152-B), u balon sa okruglim dnom od 5 litara sipani su 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (150 g, 0,579 mol) i voda (3000 ml, 20 zapremina). Smeša je mehanički mešana pri sobnoj temperaturi (23-25°C) u toku 48 sati pod atmosferom azota.
Uzorci su uzeti posle 24 sata i posle 48 sati, pre nego što je smeša filtrirana i osušena na filtru na vazduhu u toku 1 sat. Materijal je prenet u posudu (pliticu) za sušenje i osušen na sobnoj temperaturi (23-25°C) u toku 24 sata. KF (Karl Fischer-ova) analiza izvršena na osušenom materijalu je pokazala sadržaj vode od 11,9%. Materijal je podvrgnut XRPD, TGA, DSC i HPLC analizi. Analiza je pokazala da je ovaj materijal bio čist polimorfni oblik E.
Za industrijsko dobivanje (u uvećanoj razmeri) polimorfnog oblika B (5274-104), u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 litra sipani su 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (smeša polimorfnih oblika, 100 g, 0,386 mol) i voda (1000 ml, 10,0 zapremina). Smeša je zagrevana na 75°C u toku približno 30 minuta uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota.
Uzorci su uzeti posle 6 sati i posle 24 sata pre nego što je smeša ostavljena da se ohladi na 60-65°C, filtrirana i materijal je ispiran toplom (50-60°C) vodom (50 ml, 0,5 zapr.)- Materijal je prenet u posudu (pliticu) za sušenje i osušen pri 30°C, 152 mm Hg u toku 8 sati. KF (Karl Fischer-ova) analiza izvršena na osušenom materijalu je pokazala sadržaj vode od 3,6%. Posle mlevenja materijal je podvrgnut XRPD, TGA, DSC i HPLC analizi. Analiza je pokazala da je ovaj materijal bio čist polimorfni oblik B. Dobiveni rezultati su prikazani na slikama 32-46.
6.3 MERENJA DIFRAKCIJE X—ZRAKA NA PRAHU
Analize difrakcije X-zraka na prahu su izvršene na difraktometru Shimadzu XRD-6000 na prahu uz primenu Cu Ka radijacije. Instrument je snabdeven sa cevi za X-zračenje sa finim fokusom. Napon i amperaža (jačina struje) cevi su podešeni na 40 kV odnosno 40 mA. Dijafragme za divergenciju i rasejanje su podešene na 1° i prijemna dijafragma je podešena na 0,15 mm. Difraktovana radijacija je detektovana pomoću scintilacionog detektora sa NaJ. Primenjeno je teta-dva teta (0-20) kontinualno skeniranje pri 3° /min (0,4 sek/0,02° stepena) od 2,5 stepeni 20 do 40 stepeni 20. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta.
Analize difrakcije X-zraka na prahu su takođe izvršene uz primenu Cu Ka radijacije na difraktometru Inel XRG-3000 koji je snabdeven sa krivim poziciono-senzitivnim detektorom. Vrednosti su sakupljene u realnom vremenu preko teta-dva teta (0-20) opsega od 120° pri rezoluciji od 0,03°. Napon i jačina struje cevi su bili 40 kV odnosno 30 mA. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta. Na slikama je prikazan samo region između 2,5 i 40 stepeni 20.
6.4 TERMIČKA ANALIZA
TG-analize su izvršene na TA instrumentu TGA 2050 ili 2950. Kalibracioni standardi su bili nikl i alumel. Približno 5 mg uzorka je stavljeno na čanak (posudu), tačno izmereno i umetnuto u TG peć. Uzorci su zagrevani u atmosferi azota pri brzini od 10°C/min do finalne temperature od 300 ili 350°C.
Vrednosti DSC su dobivene na TA 2920 instrumentu. Kalibracioni standard je bio indijum. Približno 2-5 mg uzoraka je stavljeno u DSC čanak i težina je tačno zabeležena (određena). Za analizu su upotrebljeni nabrani (talasasti) čanci sa jednom rupicom od čiode i uzorci su zagrevani u atmosferi azota pri brzini od 10°C/min do finalne temperature od 350°C.
Mikroskopija sa vrućim postoljem je izvršena uz primenu Kofler-ove vruće ploče (postolja) koja je montirana na Leica (Lajka) mikroskop. Instrument je kalibrisan uz primenu USP standarda.
Za TG—IR eksperimente su korišćeni aparat TA Instruments TGA 2050 koji je spojen (interfejsd) sa IR spektrofotometrom Nicolet model 560 sa Furijeovom transformacijom, koji je snabdeven sa globarnim izvorom,
XT/KBr dijafragmom snopa i detektorom sa deuterisanim triglicin-sulfatom (DTGS). IR spektrofotometar je kalibrisan na talasnu dužinu sa polistirenom na dan upotrebe dok je TG temperaturno i težinski kalibrisan dvonedeljno uz primenu indijuma za temperatursku kalibraciju. Uzorak od približno 10 mg 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona je težinski odmeren u aluminijumski čanak (posudu) i zagrevan od 25 do 30°C do 200°C pri brzini od 20°C/min uz pročišćavanje helijumom. IR-spektri su dobiveni u nizu (seriji), pri čemu svaki spektar predstavlja 32 koadirana skena pri rezoluciji od 4 crrT1. Spektri su sakupljeni sa vremenom ponavljanja od 17 sekundi. Vrednosti (podaci) TG/IR analize su predstavljene kao Gram-Schmidt-ovi dijagrami (grafikoni) i IR-spektri su vezani za vreme. Gram-Schmidt-ovi dijagrami (grafikoni) pokazuju ukupni IR intenzitet u odnosu na vreme; otuda se isparijivi delovi mogu identifikovati u svakoj vremenskoj tački. Oni takođe pokazuju kada se detektuju isparijivi delovi. Iz ovih Gram-Schmidt-ovih dijagrama (grafikona) su odabrane (selektovane) vremenske tačke i IR-spektri ovih vremenskih tačaka su predstavljeni u kompletnim vezanim spektrima. Svaki spektar identifikuje isparijive delove koji se razvijaju na toj vremenskoj tački. Isparijivi delovi su identifikovani iz istraživanja spektralne biblioteke HR Nicolet TGA parne faze. Takođe su predstavljeni rezultati slaganja ove biblioteke da pokažu identifikovanu paru.
6.5 SPEKTROSKOPSKA MERENJA
Ramanovi spektri su dobiveni na Ramanovom spektrometru Nicolet model 750 sa Furijeovom transformacijom uz primenu ekscitacione talasne dužine od 1064 nm i približno 0,5 W Nd:YAG laserske snage. Spektri predstavljaju 128 do 256 ko-adiranih (dodatih) skenova dobivenih pri rezoluciji od 4 cm-1. Uzorci su pripremljeni za analizu stavljanjem materijala u držač uzorka i njegovim pozicioniranjem u spektrometru. Spektrometar je kalibrisan u odnosu na talasnu dužinu koristeći sumpor i cikloheksan u vreme upotrebe.
Srednji IR-spektri su uzeti na IR-spektrofotometru Nicolet model 860 sa Furijeovom transformacijom koji je snabdeven sa XT/KBr spliterom (uređajem za cepanje) snopa sa Globarnim izvorom i detektorom sa deuterisanim triglicin-sulfatom (DTGS). Za uzorkovanje je korišćen uređaj Spectra-Tech, Ine. sa difuznom reflektancijom. Svaki spektar predstavlja 128 ko-adiranih (dodatih) skenova dobivenih pri spektralnoj rezoluciji od 4 cm-1. Skup vrednosti fona je dobiven sa ogledalom za podešavanje u mestu. Zatim je dobiven skup vrednosti uzorka sa jednostrukim snopom. Nakon toga je dobiven log 1/R (gde je R = reflektancija) spektar proporcionisanjem dva skupa vrednosti (podataka) jednog protiv drugog. Spektrofotometar je kalibrisan (u odnosu na talasnu dužinu) sa polistirenom u vreme upotrebe.
6.6 MERENJA SORPCIJE/DESORPCIJE VLAGE
Vrednosti sorpcije/desorpcije vlage su sakupljene na sistemu ravnoteže vlage VTI SGA-100. Za sorpcione izoterme, za analizu su upotrebljeni opseg sorpcije od 5 do 95% relativne vlage (RH) i opseg desorpcije od 95 do 5% RH u 10%-nim RH inkrementima (priraštajima). Uzorak nije osušen pre analize. Kriterijumi ravnoteže koji su korišćeni za analizu su bili manji od 0,0100 tež. procentne promene u 5 minuta sa maksimalnim vremenom uravnotežavanja (ekvilibracije) od 3 sata ako nije zadovoljen težinski kriterijum. Vrednosti nisu korigovane za početni sadržaj vlage ovih uzoraka.
6.7 MERENJA PROTONSKIH NMR—SPEKTARA U RASTVORU
NMR-spektri koji nisu ranije saopšteni sakupljeni su pri SSCI, Ine., 3065 Kent Avenue, West Lafayette, Indijana, SAD. H-NMR-spektri u rastvornoj fazi su dobijeni na temperaturi okoline na Brukerovom spektrometru model AM. NMR-spektar predstavlja 128 ko-dodatih prelaznih procesa sakupljenih sa pulsom od 4 |lsek i relaksacionim vremenskim kašnjenjem od 5 sekundi. Slobodno indukciono prigušenje (FID) je eksponencijalno multiplicirano sa 0,1 Hz Lorentzianovim linijskim faktorom proširenja da se poboljša odnos signala prema šumu (fonu). NMR-spektar je obrađen (procesuiran) koristeći softver GRAMS, verziju 5.24. Uzorci su rastvoreni u dimetil-sulfoksidu-dg.
Opseg ovog pronalaska se može razumeti upućivanjem na priložene zahteve.
6.8 PROUČAVANJA UNUTRAŠNJEG RASTVARANJA I RASTVORLJIVOSTI
Eksperimenti unutrašnjeg rastvaranja su izvršeni na obliku A (anhidrovanom), obliku B (poluhidratu) i obliku E (dihidratu) 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Eksperimenti ravnoteže rastvorijivosti su izvršeni na oblicima A i B. Alikvotni delovi su analizirani pomoću ultraljubičaste-vidljive spektrofotometrije i čvrste materije koje su preostale iz svakog eksperimenta su analizirane pomoću difrakcije X-zraka na prahu (XRPD).
6.8.1 EKSPERIMENTALNI DEO
6.8.1.1 Rastvaranje
Eksperimenti rastvaranja su izvršeni u aparatu za rastvaranje VanKel VK6010-8 koji je snabdeven sa VK650A grejačem/cirkulatorom. Upotrebljen je aparat (Wood-ovo aparat) za unutrašnje rastvaranje. Uzorci su presovani (komprimovani) pri 1,5 metričkih tona (70,42 atm; 7,135 MPa; 1000 psi) u toku minut uz primenu Woods-ovog aparata u hidrauličnoj presi, dajući površinu uzorka od 0,50 cm2. Za svaki eksperiment je upotrebljen medijum za rastvaranje koji se sastoji od 900 ml HC1 pufera, pH 1,8, sa 1% natrijum-lauril-sulfata. Medijum je degaziran filtriranjem na vakuumu kroz najlonski filter disk od 0,22 |lm i održavan na 37°C. Aparat je rotiran pri 50 obrta/min za svaki eksperiment. Alikvotni delovi su odmah filtrirani uz primenu najlonskih filtera od 0,22 (lm sa špricom za injekcije. U nekim slučajevima, nerastvorene čvrste materije su povraćene (izolovane) i analizirane pomoću difrakcije X-zraka na prahu (XRPD).
6.8.1.2 Rastvorljivost
Eksperimenti ravnoteže rastvorijivosti su izvršeni u trogrlom balonu sa okruglim dnom zapremine 100 ml koji je uronjen u uljano kupatilo uz održavanje konstantne temperature pri 25°C. Čvrst uzorak od 400-450 mg je mešan u 50 ml medijuma za rastvaranje (HC1 pufer, pH 1,8, sa 1% natrijum-lauril-sulfata) primenjujući mehaničku mešalicu za mešanje. Alikvotni delovi su filtrirani uz primenu najlonskih filtera od 0,22 (lm sa špricom za injekcije i odmah razblaženi sa 1 ml —> 50 ml, zatim sa 5 ml —> 25 ml medijuma za rastvaranje u staklenom sudu klase A, uz finalni faktor razblaživanja od 250.
6.8.1.3 UV-Vis spektrofotometrija
Rastvori uzoraka za rastvaranje i rastvorijivost su analizirani pomoću Beckman-ovog DU 640 spektrofotometra sa jednostrukim svetlosnim snopom. Korišćeni su kvarcna kiveta od 1,000 cm i talasna dužina analize od 228,40 nm. Detektor je podešen na nulu sa kivetom napunjenom sa medijumom za rastvaranje.
6.8.1.4 Difrakcija X-zraka na prahu
XRPD analize su vršene na difraktometru Shimadzu XRD-6000 za difrakciju X-zraka na prahu uz primenu Cu Ka radijacije. Instrument je opremljen sa cevi za X-zrake sa finim fokusom. Snaga cevi i jačina struje (amperaža) su podešeni na 40 kV odnosno 40 mA. Dijafragme za divergenciju i rasejanje su podešene na 1° i prijemna dijafragma je podešena na 0,15 mm. Difraktovana radijacija je detektovana pomoću scintilacionog detektora sa NaJ. Primenjeno je teta-dva teta (0-20) kontinualno skeniranje pri 3° /min (0,4 sek/0,02° stepeni) od 2,5 do 40° 26. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta. Uzorci su pakovani u aluminijumskom držaču sa silikonskim umetkom.
6.8.2 REZULTATI
Rezultati ovih proučavanja unutrašnjeg rastvaranja i rastvorijivosti su sumirani na Tabeli 6. Eksperimenti rastvorijivosti i rastvaranja su izvršeni u medijumu HC1 pufera, pH 1,8, koji sadrži 1% natrijum-lauril-sulfata. Nađeno je da je oblik A nestabilan u ovom medijumu pretvarajući se u oblik E. Rastvorijivosti oblika A, B i E su procenjene da iznose 6,2, 5,8 odnosno 4,7 mg/ml. Brzine rastvaranja oblika A, B i E su procenjene da iznose 0,35, 0,34 odnosno 0,23 mg/ml.
6.8.2.1 Razvoj postupka UV-Vis spektrofotometrije
UV-Vis (vidljivo) skeniranje medijuma za rastvaranje (šlepa proba sa praznom kivetom) je izvršeno da se identifikuju bilo koji interferišući (ometajući) pikovi. Kao što je prikazano na Slici 47 bio je prisutan mali pik na 225 nm.
Rastvori 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona pri varirajućim koncentracijama su analizirani pomoću UV-Vis spektrofotometrije. Izvršeno je preliminarno skeniranje rastvora sa koncentracijom od 1,0 mg/ml, sa instrumentom koji je snabdeven šlepom probom sa medijumom za rastvaranje. Ovaj rastvor je bio visoko apsorpcioni i sa velikim šumom u opsegu od 200 - 280 nm zbog čega je neophodno razblaživanje.
Rastvor 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona sa koncentracijom od 0,04 mg/ml je zatim skeniran od 200 - 300 nm. Grafik je još uvek sa šumom između 200 i 230 nm kao što je prikazano na Slici 48. Uzorak je dalje razblažen do koncentracije od 0,008 mg/ml. Skeniranje talasne dužine od 200 do 350 nm za ovaj uzorak je pokazalo pik pri 228,4 nm bez interferencije (ometanja), kao što je prikazano na Slici 49. Zbog toga je talasna dužina od 228,4 nm odabrana za analizu rastvorijivosti i rastvaranja uzoraka.
Napravljena je kalibraciona kriva sa šest tačaka sa standardima sledećih koncentracija: 0,001 mg/ml, 0,002 mg/ml, 0,005 mg/ml, 0,010 mg/ml, 0,015 mg/ml i 0,020 mg/ml (sveska 569-90). Dobijen je koeficijent linearnosti od R2 = 0,9999 kao što je prikazano na Slici 50.
6.8.2.2 Rastvorijivost
Uzorak koji se sastoji od 449,4 mg oblika A je suspendovan (napravljen mutljag) u medijumu za rastvaranje. Veličina delića nije kontrolisana. Uzeti su alikvotni delovi pri 7, 15, 30, 60, 90 i 150 minuta. Kod prve vremenske tačke koncentracija je dostigla 6,0 mg/ml. Najviša dostignuta koncentracija je bila 6,2 mg/ml pri 30 minuta. Od te tačke
koncentracija se smanjivala, dostižući 4,7 mg/ml pri 150 minuta kao što je prikazano na Slici 51. Čvrste materije koje su preostale pri finalnoj vremenskoj tački su analizirane pomoću XRPD i nađeno je da su oblik E kao što je pokazano na Tabeli 7. Na dijagramu se ne mogu videti pikovi pripisani obliku A. Kako ova koncentracija ne gradi plato pri 4,7 mg/ml, rastvorijivost oblika E može biti niža od ove.
Uzorak koji se sastoji od 401,4 mg oblika B je suspendovan (napravljen mutljag) u medijumu za rastvaranje. Veličina delića nije kontrolisana. Uzeti su alikvotni delovi pri 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 i 650 minuta. Oblik B se rastvarao mnogo sporije od oblika A, dostižući 3,3 mg/ml u toku 90 minuta. Koncentracija se stabilizovala pri 5,6-5,7 mg/ml pri finalne tri vremenske tačke kao što je prikazano na Slici 52. Pokazano je da su preostale čvrste materije oblik B kao što je prikazano na Tabeli 7, što sugeriše da oblik B ima dobru stabilnost u vodi.
Rezime rastvorijivosti je dat na Tabeli 6. Količine koje su rastvorene pri svakoj vremenskoj tački su prikazane na Tabelama 8 i 9.
Tabela 6. Rezime rezultata
Tabela 8. Rastvorijivost oblika A
Tabela 9. Rastvorijivost oblika B
6.8.2.3 Unutrašnje rastvaranje
Po približno 200 mg svakog od oblika A i B je komprimovano (presovano) u diskove u Woods-ovom aparatu pod pritiskom od 2 metričke tone (93,90 atm, 9,5 MPa). Uzorci su zatim istrugani, blago samleveni (isitnjeni) i analizirani pomoću XRPD. Izvršeno proučavanje je pokazalo da kompresija i
mlevenje (sitnjenje) ne prouzrokuju promenu oblika u bilo kojem slučaju (videti Tabelu 7).
Izvršene su dve preliminarne probe rastvaranja. Diskovi su izlomljeni do nekog stupnja u oba eksperimenta, ugrožavajući zahtev konstantne površine.
Prvi eksperiment unutrašnjeg rastvaranja koji je striktno sledio USP glavu o unutrašnjem rastvaranju koristio je približno po 150 mg svakog od oblika A i B. Da se održe uslovi opadanja uzeto je sedam alikvotnih delova počinjući pri 5 min i završavajući pri 90 min. Ovaj eksperiment je rezultovao u linearnim profilima rastvaranja, sa brzinom od 0,35 mg na cm2 na minut za oba oblika. Eksperiment sa oblikom E je izvršen kasnije pod istim uslovima i dodat je grafikonu za poređenje. (Videti Sliku 53). Brzina rastvaranja oblika E je bila 0,21 mg na cm2 na minut, tj. znatno manja od brzine rastvaranja oblika A i B. Ovo je u saglasnosti (na liniji) sa očekivanjima baziranim na vrednostima rastvorijivosti.
Kristalni oblik preostalih čvrstih materija nije se promenio u bilo kojem slučaju.
Drugi eksperiment je koristio približno po 250 mg svakog od oblika A i B. Eksperiment sa oblikom E (135 mg) je izvršen kasnije i dodat je grafikonu za poređenje. (Videti Sliku 54). Uzeto je devet alikvotnih delova počinjući pri 5 min i završavajući pri 150 min. Brzine rastvaranja su bile 0,22, 0,32 odnosno 0,25 mg na cm2 na minut za oblike A, B i E. Brzina rastvaranja oblika A u ovom eksperimentu je bila mala, dok su brzine rastvaranja za oblik B i E bile slične onima koje su nađene u prvom eksperimentu. Veruje se da se u ovom slučaju tanak sloj diska uzorka A mogao pretvoriti u oblik E nakon izlaganja delovanju vode. Ovo je podržano dokazom brze konverzije oblika A u oblik E u eksperimentu rastvorijivosti.
Dijagram difrakcije nerastvorenih čvrstih materija ne ukazuje na neku promenu oblika. Međutim, najveći deo diska uzorka nije izložen delovanju vode. Zbog toga se veruje da je prava brzina unutrašnjeg rastvaranja oblika A bliska vrednosti od 0,35 mg na cm2 na minut. Da se ponovi ovaj eksperiment bila je raspoloživa nedovoljna količina oblika A.
Rezime brzina unutrašnjeg rastvaranja je dat u Tabeli 6. Rastvorene količine u svakoj vremenskoj tački su sumirane u Tabelama 10 i 11.
Tabela 10. Rezultati eksperimenta #1 unutrašnjeg rastvaranja
Tabela 11. Rezultati eksperimenta #2 unutrašnjeg rastvaranja
6.9 ANALIZE SMESA POLIMORFNIH OBLIKA
Ovaj pronalazak obuhvata smeše različitih polimorfnih oblika. Na primer, analiza pomoću difrakcije X-zraka jednog produkcionog uzorka dala je dijagram koji je sadržao dva mala pika pri približno 12,6° i 25,8° 20 pored onih koji su reprezentativni za oblik B. U cilju određivanja sastava ovog uzorka, izvršeni su sledeći stupnjevi:
1. prilagođavanje (podešavanje) ovog novog produkcionog dijagrama prema poznatim oblicima zajedno sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima i kontaminantima;
2. grupna (klaster) analiza ovih dodatnih pikova da se identifikuje ako je neka nepoznata faza pomešana sa originalnim oblikom B;
3. harmonijska analiza ovih dodatnih pikova da se identifikuje ako može biti prisutna neka pogodna orijentacija ili ako su se mogle desiti neke promene u kristalnoj strukturi; i
4. indeksiranje jediničnih ćelija za oboje, oblik B i novi produkcioni uzorak, da se identifikuje neki mogući kristalografski odnos.
Na bazi ovih testova, koji se mogu adaptirati za analizu bilo koje smeše polimorfnih oblika, određeno je da je uzorak sadržao smešu polimorfnih oblika B i E.
6.10. OBLIK DOZIRANJA
Tabela 12 ilustruje formulaciju šarže i formulaciju jednostruke doze za jednostruku jediničnu dozu polimorfnog oblika 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona od 25 mg.
Komponente, prethodno želatiniran kukuruzni škrob (SPRESS B-820) i polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoinđol-2-il)-piperidin-2,6-diona, su propuštene kroz sito (tj., sito od 710 |lm) i zatim napunjene u difuzioni mikser sa umetkom sa zaprečnom pregradom i mešane u toku 15 minuta. Magnezijum-stearat je propušten kroz sito (tj., sito od 210 (lm) i dodat u difuzioni mikser. Mešavina je zatim kapsulirana u kapsule uz primenu mašine za punjenje kapsula tipa dozatora.
Claims (49)
1. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion-hemihidrat.
2. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2,6-dion iz zahteva 1, naznačen time, što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na 16, 22 i 27 stepeni 26.
3. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2,6-dion iz zahteva 2, naznačen time, što su pikovi difrakcije X-zraka na prahu na 15,8, 22,2 i 26,7 stepeni 20.
4. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 2, naznačen time, što ovaj dijagram difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži pik na 18 stepeni 20.
5. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 4, naznačen time, što je dalje pik difrakcije X-zraka na prahu na 18,2 stepena 20.
6. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačen time, što ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji sadrži endoterme sa maksimumima na 146°C i 268°C.
7. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačen time, što gubi između 3,1% i 3,952% isparijivih materija na težinskoj osnovi kada se zagreva do 175°C.
8. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačen time, što ima između 0,46 molova i 0,60 molova vode po molu 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2- i1)-piperidin-2,6-diona.
9. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion-dihidrat.
10. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin—2,6-dion iz zahteva 9, naznačen time, što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na 20, 24,5 i 29 stepeni 20.
11. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 10, naznačen time, što su pikovi difrakcije X-zraka na prahu na 20,0, 24,7 i 28,6 stepeni 20.
12. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačen time, što ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji sadrži endoterme sa maksimumima na 99°C i 269°C.
13. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačen time, što gubi između 11,3% i 12,0% isparijivih materija na težinskoj osnovi kada se zagreva do 175°C.
14. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)- piperidin-2,6-dion, naznačen time, što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na 8, 14,5 i 16 stepeni 20.
15. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 14, naznačen time, što su pikovi difrakcije X-zraka na prahu na 7,9, 14,4 i 15,8 stepeni 20.
16. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 14, naznačen time, što dijagram difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži pikove na 17,5, 20,5, 24 i 26 stepeni 20.
17. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion iz zahteva 16, naznačen time, što su dalje pikovi difrakcije X-zraka na prahu na 17,6, 20,6, 24,1 i 26,0 stepeni 20.
18. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 14-17, naznačen time, što ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji sadrži endotermu sa maksimumom na 270°C.
19. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 14-18, naznačen time, što je nesolvatisan.
20. Čvrst oblik 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona koji sadrži kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-19, naznačen time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prisutan u količini većoj od 80 težinskih procenata (%) ovog čvrstog oblika.
21. Čvrst oblik iz zahteva 20, naznačen time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prisutan u količini većoj od 90 težinskih procenata (%) ovog čvrstog oblika.
22. Čvrst oblik iz zahteva 20, naznačen time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prisutan u količini većoj od 95 težinskih procenata (%) ovog čvrstog oblika.
23. Čvrst oblik iz zahteva 20, naznačen time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prisutan u količini većoj od 97 težinskih procenata (%) ovog čvrstog oblika.
24. Smeša kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-8 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 9-13.
25. Kompozicija koja sadrži amorfni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion i kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-19.
26. Kompozicija iz zahteva 25, naznačena time, što sadrži više od 50 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l , 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
27. Kompozicija iz zahteva 25, naznačena time, što sadrži više od 75 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
28. Kompozicija iz zahteva 25, naznačena time, što sadrži više od 90 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
29. Kompozicija iz zahteva 25, naznačena time, što sadrži više od 95 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
30. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion prema bilo kojem od zahteva 1-19 ili čvrst oblik prema bilo kojem od zahteva 20-23 ili kompoziciju prema bilo kojem od zahteva 25-29 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent (inertni punilac), razblaživač ili nosač.
31. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 30, naznačena time, što je ova kompozicija oblik jednostruke jedinične doze.
32. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 30, naznačena time, što je ova kompozicija tableta.
33. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 30, naznačena time, što je ova kompozicija kapsula.
34. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3133, naznačena time, što sadrži 5 mg kristalnog 3 —(4 — amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
35. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3133, naznačena time, što sadrži 10 mg kristalnog 3 —(4 — amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
36. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3133, naznačena time, što sadrži 25 mg kristalnog 3—(4— amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
37. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3133, naznačena time, što sadrži 50 mg kristalnog 3—(4— amino-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
38. Upotreba terapeutski ili profilaktički efikasne količine kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-19 u proizvodnji farmaceutske kompozicije (smeše) za lečenje ili prevenciju kancera (raka).
39. Upotreba prema zahtevu 38, naznačena time, što je kancer ustvari čvrst tumor ili tumor nastao u krvi.
40. Upotreba terapeutski ili profilaktički efikasne količine kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-19 u proizvodnji farmaceutske kompozicije (smeše) za lečenje ili prevenciju neželjene angiogeneze, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti ili imune bolesti.
41. Upotreba terapeutski ili profilaktički efikasne količine kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-19 u proizvodnji farmaceutske kompozicije (smeše) za lečenje ili prevenciju mijelodisplastičnog sindroma.
42. Upotreba terapeutski ili profilaktički efikasne količine kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-19 u proizvodnji farmaceutske kompozicije (smeše) za lečenje ili prevenciju mijeloproliferativne bolesti.
43. Upotreba terapeutski ili profilaktički efikasne količine kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona prema bilo kojem od zahteva 1-19 u proizvodnji farmaceutske kompozicije (smeše) za lečenje ili prevenciju u krvi nastalog tumora.
44. Upotreba prema bilo kojem od zahteva 38-43, naznačena time, što se proizvodi kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion da se daje oralno, parenteralno, nazalno, topikalno ili podjezično.
45. Upotreba prema zahtevu 44, naznačena time, što se proizvodi kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion da se daje oralno.
46. Upotreba prema zahtevu 45, naznačena time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion u obliku tableta.
47. Upotreba prema zahtevu 45, naznačena time, što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion u obliku kapsula.
48. Upotreba prema bilo kojem od zahteva 45-47, naznačena time, što je terapeutski ili profilaktički efikasna količina od 0,10 mg do 150 mg na dan.
49. Upotreba prema bilo kojem od zahteva 45-47, naznačena time, što je terapeutski ili profilaktički efikasna količina od 5 mg do 25 mg na dan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49972303P | 2003-09-04 | 2003-09-04 | |
| PCT/US2004/028736 WO2005023192A2 (en) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01530B true ME01530B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=34272860
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2012-97A ME01571B (me) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona |
| MEP-2008-776A ME01530B (me) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- diona |
| MEP-2012-98A ME01572B (me) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polimorfni oblici 3-(4 -amin0-1-0ks0- 1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-diona |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2012-97A ME01571B (me) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2012-98A ME01572B (me) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polimorfni oblici 3-(4 -amin0-1-0ks0- 1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-diona |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (20) | US7465800B2 (me) |
| EP (7) | EP3459544A1 (me) |
| JP (6) | JP4733037B2 (me) |
| KR (3) | KR101005991B1 (me) |
| CN (7) | CN101838261B (me) |
| AP (1) | AP2324A (me) |
| AR (2) | AR047994A1 (me) |
| AT (1) | ATE531369T1 (me) |
| AU (2) | AU2004270211B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0414084A (me) |
| CA (9) | CA2688694C (me) |
| CR (2) | CR8291A (me) |
| CY (1) | CY1112017T1 (me) |
| DK (5) | DK1667682T3 (me) |
| EA (1) | EA009922B1 (me) |
| EC (1) | ECSP066467A (me) |
| ES (5) | ES2718925T3 (me) |
| GE (1) | GEP20104958B (me) |
| HK (1) | HK1202531A1 (me) |
| HR (1) | HRP20110836T1 (me) |
| HU (3) | HUE042071T2 (me) |
| IL (5) | IL174067A (me) |
| IS (1) | IS8340A (me) |
| MA (1) | MA28084A1 (me) |
| ME (3) | ME01571B (me) |
| MX (6) | MX346261B (me) |
| NO (4) | NO336898B1 (me) |
| NZ (1) | NZ546054A (me) |
| OA (1) | OA13250A (me) |
| PE (1) | PE20060284A1 (me) |
| PL (5) | PL3045175T3 (me) |
| PT (5) | PT1667682E (me) |
| RS (3) | RS20060158A (me) |
| SI (2) | SI1667682T1 (me) |
| UA (1) | UA83504C2 (me) |
| WO (1) | WO2005023192A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200601858B (me) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| CA2430669C (en) * | 2000-11-30 | 2011-06-14 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| AU2005237490A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| US20070038298A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-02-15 | Sulner Joseph W | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
| RS52704B (sr) | 2005-06-30 | 2013-08-30 | Celgene Corporation | Postupci za dobijanje 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin-1,3-dionskih jedinjenja |
| EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| EP1919365A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| US20070066512A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| US20080131522A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-06-05 | Qing Liu | Use of placental biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| NZ597223A (en) | 2006-10-06 | 2013-09-27 | Anthrogenesis Corp | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
| RS53841B1 (sr) | 2007-09-28 | 2015-06-30 | Anthrogenesis Corporation | Supresija tumora korišćenjem humanog placentalnog perfuzata i intermedijernih ćelija ubica poreklom iz humane placente |
| US7964354B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-06-21 | Celgene Corporation | Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| WO2009114601A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
| US20110060010A1 (en) * | 2008-03-13 | 2011-03-10 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd | Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof |
| EP2364305A1 (en) * | 2008-11-03 | 2011-09-14 | Generics (UK) Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
| DE102008057335A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Amorphes Lenalidomid |
| EP2355802A1 (de) * | 2008-11-14 | 2011-08-17 | Ratiopharm GmbH | Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid |
| DE102008057285A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung |
| DE102008057284A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker |
| AU2009314512B2 (en) * | 2008-11-17 | 2013-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
| US8709411B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance NK cell mediated cytotoxicity |
| PT2403845E (pt) | 2009-03-02 | 2014-08-04 | Generics Uk Ltd | Processo melhorado |
| WO2010129636A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
| EP3199149A1 (en) | 2009-05-19 | 2017-08-02 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| CN101665484B (zh) * | 2009-07-20 | 2012-11-21 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种制备来那度胺的方法 |
| WO2011018101A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Synthon B.V. | Lenalidomide salts |
| WO2011033468A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid |
| TWI475014B (zh) * | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法 |
| WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
| CN102127054B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-04-03 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| CN102060842B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-05-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
| WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
| CN101817813B (zh) * | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
| PL2536706T3 (pl) | 2010-02-11 | 2017-10-31 | Celgene Corp | Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania |
| KR20130038232A (ko) | 2010-03-08 | 2013-04-17 | 낫코 파마 리미티드 | 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ |
| ES2664872T3 (es) | 2010-06-18 | 2018-04-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd | Moduladores PRPK-TPRKB y sus usos |
| WO2012047878A2 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Lazo, Inc. | Interactive advertisement environment |
| WO2012078492A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Celgene Corporation | A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| CN102643266B (zh) * | 2011-02-17 | 2015-02-18 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺b晶型的制备方法 |
| CN102070606A (zh) * | 2011-02-17 | 2011-05-25 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺a晶型新的制备方法 |
| EA026100B1 (ru) | 2011-03-11 | 2017-03-31 | Селджин Корпорейшн | Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение |
| EP2688649B1 (en) * | 2011-03-23 | 2019-04-10 | Hetero Research Foundation | A polymorph of lenalidomide |
| WO2012135299A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Deuteria Pharmaceuticals Inc | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| WO2013005229A1 (en) * | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Hetero Research Foundation | Process for lenalidomide |
| EP2922838B1 (en) * | 2012-10-22 | 2018-03-14 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} . |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| US9540340B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-01-10 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
| US9290475B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-22 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| CN104072476B (zh) * | 2013-03-27 | 2018-08-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 |
| WO2014170909A2 (en) * | 2013-04-01 | 2014-10-23 | Hetero Research Foundation | Process for pomalidomide |
| SG11201601402SA (en) * | 2013-09-03 | 2016-03-30 | Fugro Chance Inc | Interactive remote guidance system for seaborne vessels |
| UA117141C2 (uk) | 2013-10-08 | 2018-06-25 | Селджин Корпорейшн | Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
| EP2875817B1 (en) * | 2013-11-26 | 2020-03-18 | Synhton B.V. | Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide |
| AU2015210999A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-07-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Device-based risk management of a therapeutic |
| WO2015113314A1 (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
| CN104016966A (zh) * | 2014-01-30 | 2014-09-03 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
| AU2015250611A1 (en) * | 2014-04-22 | 2016-11-24 | H. Lundbeck A/S | Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders |
| CN105085473B (zh) * | 2014-04-24 | 2019-06-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途 |
| WO2014155371A2 (en) * | 2014-04-26 | 2014-10-02 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline lenalidomide process |
| US10025472B2 (en) * | 2014-06-01 | 2018-07-17 | Apple Inc. | Method and apparatus for displaying data regarding a device's traversal through a region |
| WO2016024286A2 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of lenalidomide |
| SMT202300081T1 (it) | 2014-08-22 | 2023-05-12 | Celgene Corp | Metodi di trattamento di mieloma multiplo con composti immunomodulatori in combinazione con anticorpi |
| US9794331B1 (en) * | 2014-09-29 | 2017-10-17 | Amazon Technologies, Inc. | Block allocation based on server utilization |
| US10471156B2 (en) | 2014-12-19 | 2019-11-12 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
| EP3233059A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
| CN104447689B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 上海迈柏医药科技有限公司 | 来那度胺的晶型及其制备方法 |
| CN104610210B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-06-16 | 天津大学 | 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法 |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| EP3744318A1 (en) | 2015-08-27 | 2020-12-02 | Grindeks, A Joint Stock Company | Pharmaceutical composition capable of the incorporation of lenalidomide in various crystalline modifications |
| WO2017109041A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant |
| RU2616976C1 (ru) * | 2016-04-07 | 2017-04-19 | Олег Ростиславович Михайлов | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| WO2018013693A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Celgene Corporation | Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof |
| TWI664172B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-07-01 | 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 | 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 |
| EP4046989A1 (en) | 2017-01-09 | 2022-08-24 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CN108658935A (zh) * | 2017-03-27 | 2018-10-16 | 天津大学 | 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途 |
| US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
| CN112062751A (zh) * | 2017-08-04 | 2020-12-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
| CN118557697A (zh) | 2017-09-14 | 2024-08-30 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
| US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| CA3079567A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Synbias Pharma Ag | Lenalidomide immediate release formulations |
| EP3505158A1 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-03 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt |
| CN108191826A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-22 | 浙江省医学科学院 | 一种来那度胺晶体及其制备方法 |
| US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2019138424A1 (en) | 2018-01-11 | 2019-07-18 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide |
| BR122022012697B1 (pt) | 2018-07-10 | 2023-04-04 | Novartis Ag | Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit |
| CN108840908A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-20 | 刘凤娟 | 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法 |
| CN111217792B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-09-28 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种来那度胺b晶型的制备方法 |
| EP4251131A1 (en) | 2021-01-08 | 2023-10-04 | Starton Therapeutics, Inc. | Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use |
| US20250073220A1 (en) | 2021-12-31 | 2025-03-06 | A Fine House S.A. | Oral solution comprising lenalidomide |
| WO2023126531A1 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | A Fine House S.A. | Lenalidomide oral solution |
Family Cites Families (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
| US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
| JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| AU1531492A (en) | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5360352A (en) | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US20010056114A1 (en) | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6114355A (en) | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| WO1996014083A1 (de) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Applikation von sod in liposomen |
| US5731325A (en) | 1995-06-06 | 1998-03-24 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents |
| DE19601303A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| AU1153097A (en) | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eisai Co. Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production |
| JPH1053576A (ja) * | 1996-06-07 | 1998-02-24 | Eisai Co Ltd | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 |
| US5798368A (en) * | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| DE69739802D1 (de) | 1996-07-24 | 2010-04-22 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| ES2315435T3 (es) * | 1996-08-12 | 2009-04-01 | Celgene Corporation | Nuevos agentes inmunoterapeuticos y su uso para la reduccion de los niveles de citoquinas. |
| EP1586322B1 (en) | 1996-11-05 | 2008-08-20 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions comprising thalodimide and dexamethasone for the treatment of cancer& x9; |
| WO1998035021A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | University Of Hertfordshire | Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| ES2243052T3 (es) | 1998-03-16 | 2005-11-16 | Celgene Corporation | Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias. |
| US6673828B1 (en) | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
| US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| US20030013739A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
| TR200102688T2 (tr) * | 1999-03-18 | 2002-01-21 | Celgene Corporation | İkameli 1-okso ve 1,3-dioksoizoindolinler ve enflamatuar sitokin seviyelerinin azaltılması için farmasötik bileşimlerde kullanımları. |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| NZ519984A (en) * | 2000-01-07 | 2004-03-26 | Transform Pharmaceuticals Inc | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| CA2319872C (en) | 2000-02-02 | 2012-06-19 | Chun-Ying Huang | Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma |
| PL358335A1 (en) | 2000-03-17 | 2004-08-09 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| NZ521937A (en) | 2000-03-31 | 2004-08-27 | Celgene Corp | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
| DE60118571T2 (de) | 2000-05-15 | 2007-02-01 | Celgene Corp. | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs welche thalidomid und topoisomerase inhibitoren enthalten |
| AU9123201A (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Reddy S Res Foundation | Novel polymorphic forms of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| CA2430669C (en) | 2000-11-30 | 2011-06-14 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers |
| US20020128228A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1389203B8 (en) | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| WO2003014315A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| WO2003086373A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| CN1981761B (zh) | 2002-05-17 | 2011-10-12 | 细胞基因公司 | 使用免疫调节性化合物用于制备治疗和控制癌症和其它疾病药物中的应用及组合物 |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US20050203142A1 (en) | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| CL2004001004A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-03-18 | Upjohn Co | Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple. |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| WO2005040170A2 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
| ES2437592T3 (es) | 2004-09-03 | 2014-01-13 | Celgene Corporation | Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas |
| US20080064876A1 (en) | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| US20090092343A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mary Thomson | Locking Bag with Locking Handle |
| WO2009114601A2 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
| WO2009111948A1 (zh) | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 天津和美生物技术有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
| WO2010019435A2 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of atorvastatin potassium |
| EP2364305A1 (en) | 2008-11-03 | 2011-09-14 | Generics (UK) Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
| EP2355802A1 (de) | 2008-11-14 | 2011-08-17 | Ratiopharm GmbH | Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid |
| AU2009314512B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
| PT2403845E (pt) | 2009-03-02 | 2014-08-04 | Generics Uk Ltd | Processo melhorado |
| WO2010129636A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
| CN101580501B (zh) | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
| WO2011018101A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Synthon B.V. | Lenalidomide salts |
| CA2773012A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of lenalidomide |
| WO2011033468A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid |
| TWI475014B (zh) | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法 |
| WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
| WO2011064574A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for detecting lenalidomide |
| WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
| CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
| KR20130038232A (ko) | 2010-03-08 | 2013-04-17 | 낫코 파마 리미티드 | 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ |
| CN101791288B (zh) | 2010-04-07 | 2011-12-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种稳定的来那度胺口服固体制剂 |
| CN102453021A (zh) * | 2010-10-22 | 2012-05-16 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 来那度胺的新晶型及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-09 UA UAA200603659A patent/UA83504C2/uk unknown
- 2004-09-03 DK DK04783095.5T patent/DK1667682T3/da active
- 2004-09-03 DK DK15199521.4T patent/DK3042659T3/en active
- 2004-09-03 HU HUE15199521A patent/HUE042071T2/hu unknown
- 2004-09-03 EP EP18184669.2A patent/EP3459544A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 ES ES15199521T patent/ES2718925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 CA CA 2688694 patent/CA2688694C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 MX MX2012014277A patent/MX346261B/es unknown
- 2004-09-03 HR HR20110836T patent/HRP20110836T1/hr unknown
- 2004-09-03 PT PT04783095T patent/PT1667682E/pt unknown
- 2004-09-03 EP EP15199526.3A patent/EP3045175B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 SI SI200431775T patent/SI1667682T1/sl unknown
- 2004-09-03 HU HUE15199540A patent/HUE041282T2/hu unknown
- 2004-09-03 ES ES11185767T patent/ES2402808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 MX MX2012014272A patent/MX346260B/es unknown
- 2004-09-03 ES ES04783095T patent/ES2376879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ES ES15199540T patent/ES2718927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 HU HUE15199526A patent/HUE041265T2/hu unknown
- 2004-09-03 BR BRPI0414084-2A patent/BRPI0414084A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 SI SI200432022T patent/SI2426118T1/sl unknown
- 2004-09-03 DK DK15199540.4T patent/DK3045176T3/en active
- 2004-09-03 CA CA 2688709 patent/CA2688709C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 DK DK11185767T patent/DK2426118T3/da active
- 2004-09-03 CN CN2010101862479A patent/CN101838261B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 KR KR1020097015932A patent/KR101005991B1/ko not_active Ceased
- 2004-09-03 PT PT111857678T patent/PT2426118E/pt unknown
- 2004-09-03 JP JP2006525471A patent/JP4733037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 MX MXPA06001994A patent/MXPA06001994A/es active IP Right Grant
- 2004-09-03 EP EP15199540.4A patent/EP3045176B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 NZ NZ546054A patent/NZ546054A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 EP EP04783095A patent/EP1667682B1/en not_active Revoked
- 2004-09-03 PL PL15199526T patent/PL3045175T3/pl unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2012-97A patent/ME01571B/me unknown
- 2004-09-03 DK DK15199526.3T patent/DK3045175T3/en active
- 2004-09-03 EP EP15199521.4A patent/EP3042659B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 EA EA200600535A patent/EA009922B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 PT PT15199521T patent/PT3042659T/pt unknown
- 2004-09-03 PT PT15199540T patent/PT3045176T/pt unknown
- 2004-09-03 CN CN2011100226894A patent/CN102060843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 KR KR20067004521A patent/KR100979869B1/ko not_active Ceased
- 2004-09-03 EP EP20110185757 patent/EP2425836A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 CA CA 2688708 patent/CA2688708C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 RS YUP20060158 patent/RS20060158A/sr unknown
- 2004-09-03 CN CN201210126780.5A patent/CN102675281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 CN CN2010101862271A patent/CN101863878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 AT AT04783095T patent/ATE531369T1/de active
- 2004-09-03 CA CA 2741412 patent/CA2741412C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 KR KR1020087012598A patent/KR20080063862A/ko not_active Ceased
- 2004-09-03 PL PL04783095T patent/PL1667682T3/pl unknown
- 2004-09-03 GE GEAP20049329A patent/GEP20104958B/en unknown
- 2004-09-03 CA CA 2688695 patent/CA2688695C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 OA OA1200600078A patent/OA13250A/en unknown
- 2004-09-03 CA CA 2687927 patent/CA2687927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 US US10/934,863 patent/US7465800B2/en active Active
- 2004-09-03 CN CN200480030852XA patent/CN1871003B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 CN CN2012100174979A patent/CN102584788A/zh active Pending
- 2004-09-03 PL PL15199540T patent/PL3045176T3/pl unknown
- 2004-09-03 CN CN201410197941.9A patent/CN104059052A/zh active Pending
- 2004-09-03 CA CA 2687924 patent/CA2687924C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ME MEP-2008-776A patent/ME01530B/me unknown
- 2004-09-03 CA CA2537092A patent/CA2537092C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ES ES15199526T patent/ES2718926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 PL PL11185767T patent/PL2426118T3/pl unknown
- 2004-09-03 RS RS20120339A patent/RS20120339A1/sr unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2012-98A patent/ME01572B/me unknown
- 2004-09-03 MX MX2013002127A patent/MX342025B/es unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014442A patent/MX346372B/es unknown
- 2004-09-03 EP EP20110185767 patent/EP2426118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 ZA ZA200601858A patent/ZA200601858B/en unknown
- 2004-09-03 AU AU2004270211A patent/AU2004270211B2/en not_active Expired
- 2004-09-03 CA CA2741575A patent/CA2741575C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 PL PL15199521T patent/PL3042659T3/pl unknown
- 2004-09-03 RS RS20120340A patent/RS53104B/sr unknown
- 2004-09-03 AP AP2006003558A patent/AP2324A/xx active
- 2004-09-03 WO PCT/US2004/028736 patent/WO2005023192A2/en not_active Ceased
- 2004-09-03 PT PT15199526T patent/PT3045175T/pt unknown
-
2005
- 2005-03-04 AR ARP050100841A patent/AR047994A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-04 PE PE2005000248A patent/PE20060284A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-21 MX MX2013006320A patent/MX342071B/es unknown
- 2006-03-02 IL IL174067A patent/IL174067A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 IS IS8340A patent/IS8340A/is unknown
- 2006-03-15 CR CR8291A patent/CR8291A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-30 EC ECSP066467 patent/ECSP066467A/es unknown
- 2006-04-03 MA MA28911A patent/MA28084A1/fr unknown
- 2006-04-04 NO NO20061528A patent/NO336898B1/no unknown
-
2008
- 2008-07-23 US US12/220,336 patent/US7977357B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-12-15 US US12/335,262 patent/US8058443B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-12-15 US US12/335,350 patent/US8143286B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-12-15 US US12/335,395 patent/US7855217B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-14 US US12/353,383 patent/US9365538B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-01-23 AU AU2009200257A patent/AU2009200257B2/en not_active Ceased
- 2009-08-05 CR CR10967A patent/CR10967A/es unknown
-
2010
- 2010-08-08 IL IL207458A patent/IL207458A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-09 JP JP2010201589A patent/JP5309104B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-09-27 US US12/891,632 patent/US20110015228A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-22 JP JP2011035699A patent/JP5925418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-26 US US13/117,066 patent/US8431598B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-22 US US13/240,686 patent/US8822499B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-22 US US13/241,022 patent/US9353080B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-22 US US13/240,976 patent/US9371309B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-10-03 US US13/252,041 patent/US8193219B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-11-11 CY CY20111101088T patent/CY1112017T1/el unknown
-
2013
- 2013-04-17 IL IL225792A patent/IL225792A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-17 IL IL225791A patent/IL225791A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-24 JP JP2013109742A patent/JP2013209407A/ja active Pending
-
2014
- 2014-01-17 JP JP2014006603A patent/JP2014094957A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-23 NO NO20150253A patent/NO337446B1/no unknown
- 2015-03-23 HK HK15102919.7A patent/HK1202531A1/xx unknown
- 2015-05-19 IL IL238911A patent/IL238911A0/en unknown
- 2015-08-14 US US14/827,210 patent/US20160009684A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-23 AR ARP150103821A patent/AR102756A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-28 NO NO20160131A patent/NO341039B1/no unknown
- 2016-01-28 JP JP2016014010A patent/JP6200977B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2016-06-15 NO NO20161012A patent/NO341035B1/no unknown
- 2016-10-20 US US15/299,203 patent/US20170121304A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,164 patent/US20170121303A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,243 patent/US20170121305A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-03 US US15/803,622 patent/US20180072700A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-26 US US16/200,514 patent/US10590104B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2020
- 2020-03-02 US US16/807,020 patent/US11136306B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,668 patent/US11655232B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01530B (me) | Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- diona | |
| AU2013203194B2 (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| HK1169101A (en) | 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione hydrate |