ME01571B - Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona - Google Patents

Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona

Info

Publication number
ME01571B
ME01571B MEP-2012-97A MEP9712A ME01571B ME 01571 B ME01571 B ME 01571B ME P9712 A MEP9712 A ME P9712A ME 01571 B ME01571 B ME 01571B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
oxo
dihydro
isoindol
amino
dione
Prior art date
Application number
MEP-2012-97A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Roger Chen
Markian S Jaworsky
George W Muller
Manohar T Saindane
Louise M Cameron
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34272860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01571(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of ME01571B publication Critical patent/ME01571B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D51/00—Closures not otherwise provided for
    • B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
    • B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
    • B65D51/2807—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container
    • B65D51/2857—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it
    • B65D51/2864—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it the element being a plug or like element closing a passage between the auxiliary container and the main container
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Otkriveni su polimorfni oblici 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Takođe su otkrivene kompozicije koje sadrže ove polimorfne oblike, postupci za proizvodnju ovih polimorfnih oblika i postupci za njihovu upotrebu. XRPD DIJAGRAM OBLIKA A

Description

Ova prijava je izdvojena prijava U. S. patentne prijave br 12/220, 336, koja je podneta 23. jula 2008. godine, koja je sada u postupku; koja je izdvojena prijava U. S. patentne prijave br. 10/934, 863, koja je podneta 3. septembra 2004. godine, izdata kao U. S. patent br. 7, 465, 800 16. decembra 2008. godine, koji zahteva pravo U. S. provizorne prijave 60/499. 723, koja je podneta 4. septembra 2003. godine, čiji su sadržaji u njihovoj potpunosti ovde inkorporirani referencom.
1. Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfne oblike 3-(4-amino 1-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona, kompozicije koje sadrže ove polimorfne oblike, postupke za proizvodnju ovih polimorfnih oblika i postupke za njihovu primenu za lečenje bolesti i stanja koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, inflamatorna oboljenja, autoimune bolesti i kancer.
2. Pozadina pronalaska
Mnoga jedinjenja mogu postojati u različitim kristalnim oblicima, ili polimorfnim oblicima, koji pokazuju različite fizičke, hemijske i spektroskopske osobine. Na primer, neki polimorfni oblici jednog jedinjenja mogu biti lakše rastvorljivi u pojedinim rastvaračima, mogu lakše teći ili se mogu lakše komprimovati od drugih. Videti, npr., P. Di Martino, et al., J. Thermal Anal. 48 (1997) 447-458. U slučaju lekova, neki čvrsti oblici mogu biti više bioraspoloživi od drugih, dok drugi mogu biti stabilniji pod izvesnim proizvodnim, skladišnim i biološkim uslovima. Ovo je naročito značajno sa regulatorskog stanovišta, jer su lekovi odobreni od strane agencija kao što su U. S. Food and Drug Administration (SAD administracija za hranu i lekove) samo ako zadovoljavaju egzaktne standarde čistoće i karakterisanja. Zaista, regulatorsko odobrenje jednog polimorfnog oblika nekog jedinjenja, koji pokazuje izvesnu rastvorijivost i fizičko-hemijske (uključujući spektroskopske) osobine, tipično ne obuhvata gotovo odobrenje drugih polimorfnih oblika ovog istog j edinj enj a.
U farmaceutskoj oblasti tehnike je poznato da polimorfni oblici nekog jedinjenja utiču, na primer, na rastvorljivost, stabilnost, tečljivost, lomljivost i kompresibilnost ovog jedinjenja, kao i na bezbednost i efikasnost lekovitih proizvoda koji ga sadrže. Videti, npr., Knapman, K. Modem Drug Discoveries, 2000, 53. Otuda, otkriće novih polimorfnih oblika nekog leka može dati veliki broj različitih prednosti.
U. S. patenti br. 5. 635. 517 i 6. 281. 230, oba dodeljena Muller-u et al., otkrivaju 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion, koji je koristan u lečenju i prevenciji širokog opsega bolesti i bolesnih stanja uključujući, ali se ne ograničavajući samo na njih, inflamatorna oboljenja, autoimune bolesti i kancer. Novi polimorfni oblici 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona mogu unaprediti razvoj formulacija za lečenje ovih hroničnih bolesti i mogu dati brojne koristi formulacije, proizvodnje i terapije.
3. Rezime pronalaska
Ovaj pronalazak obuhvata polimorfne oblike 3-(4-amino-l okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje polimorfne oblike jedinjenja koji su ovde identifikovani kao oblici A, B, C, D, E, F, G i H. Ovaj pronalazak takođe obuhvata mešavine ovih oblika.
Takođe su opisani pronalaskom postupci za proizvodnju, izolovanje i karakterisanje ovih polimorfnih oblika.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije i oblike jednostruke jedinične doze koji sadrže polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Ovaj pronalazak dalje daje postupke za lečenje ili prevenciju različitih bolesti i poremećaja, koji obuhvataju davanje nekom pacijentu, koji treba takvo lečenje ili prevenciju, terapeutski efikasne količine nekog polimorfnog oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
4. Kratak opis crteža
Specifični aspekti ovog pronalaska se mogu razumeti sa upućivanjem na priložene slike:
Slika 1 daje reprezentativni dijagram difrakcije X-zraka praha (XRPD) oblika A;
Slika 2 daje reprezentativni IR-spektar oblika A;
Slika 3 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika A;
Slika 4 daje reprezentativnu krivu termogravimetrijske analize (TGA) i reprezentativni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram oblika A;
Slika 5 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika A;
Slika 6 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 7 daje reprezentativni IR-spektar oblika B;
Slika 8 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika B;
Slika 9 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 10 daje reprezentativne TG-IR rezultate oblika B;
Slika 11 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika B;
Slika 12 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika C;
Slika 13 daje reprezentativni IR-spektar oblika C;
Slika 14 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika C;
Slika 15 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika C;
Slika 16 daje reprezentativne TG-IR rezultate oblika C;
Slika 17 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika C;
Slika 18 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika D;
Slika 19 daje reprezentativni IR-spektar oblika D;
Slika 20 daje reprezentativni Ramanov spektar oblika D;
Slika 21 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika D;
Slika 22 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika D;
Slika 23 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika E;
Slika 24 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika E;
Slika 25 daje reprezentativnu izotermu sorpcije/desorpcije vlage oblika E;
Slika 26 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika F;
Slika 27 daje reprezentativni termogram oblika F;
Slika 28 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika G;
Slika 29 daje reprezentativni DSC termogram za uzorak oblika G;
Slika 30 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika H;
Slika 31 daje reprezentativnu TGA krivu i reprezentativni DSC termogram oblika H;
Slika 32 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 33 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 34 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika B;
Slika 35 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika E;
Slika 36 daje reprezentativni XRPD dijagram mešavine polimorfnih oblika;
Slika 37 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 38 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 39 daje reprezentativnu TGA krivu oblika B;
Slika 40 daje reprezentativnu TGA krivu oblika E;
Slika 41 daje reprezentativnu TGA krivu mešavine
polimorfnih oblika;
Slika 42 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 43 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 44 daje reprezentativni DSC termogram oblika B;
Slika 45 daje reprezentativni DSC termogram oblika E;
Slika 46 daje reprezentativni DSC termogram mešavine polimorfnih oblika;
Slika 47 daje UV-Vis skeniranje medijuma za rastvaranje;
Slika 48 daje UV-Vis skeniranje 0, 04 mg/ml 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona u medijumu za rastvaranje;
Slika 49 daje UV-Vis skeniranje 0, 008 mg/ml 3-(4-amino-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona u medijumu za rastvaranje;
Slika 50 daje kalibracionu krivu za 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion;
Slika 51 daje krivu rastvorljivosti oblika A;
Slika 52 daje krivu rastvorljivosti oblika B;
Slika 53 daje unutrašnje rastvaranje oblika A, B i E i
Slika 54 daje unutrašnje rastvaranje oblika A, B i E.
5. Detaljan opis pronalaska
5. 1 Definicije
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „lečiti", „lečenje" i „tretman" se odnose
na ublažavanje bolesti ili poremećaja i/ili najmanje jednog od njihovih pratećih simptoma.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „sprečiti", „sprečavanje" i „prevencija" se odnose na inhibiciju simptoma neke bolesti ili poremećaja ili inhibiciju same bolesti.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termini „polimorf", i „polimorfni oblik" se odnose na čvrste kristalne oblike nekog jedinjenja ili kompleksa. Različiti polimorfni oblici istog jedinjenja mogu pokazivati različite fizičke, hemijske i/ili spektroskopske osobine. Različite fizičke osobine uključuju, ali nisu na njih ograničene, stabilnost (npr., prema toploti ili svetlosti), kompresibilnost i gustinu (važno u proizvodnji formulacije i produkta) i brzine (stupnjeve) rastvaranja (koje mogu uticati na bioraspoloživost). Razlike u stabilnosti mogu rezultovati iz promena u hemijskoj reaktivnosti (npr., različita oksidacija, tako da se oblik doziranja brže obezbojava kada sadrži jedan polimorfni oblik nego kada sadrži drugi polimorfni oblik) ili mehaničkim karakteristikama (npr., tablete se mrve pri skladištenju kada se kinetički favorizovan polimorfni oblik pretvara u termodinamički stabilniji polimorfni oblik) ili oboma (npr., tablete jednog polimorfnog oblika su osetljivije na lomljenje pri većoj vlažnosti). Različite fizičke osobine polimorfnih oblika mogu uticati na njihovu preradu. Na primer, za jedan polimorfni oblik moglo bi biti verovatnije da formira solvate ili bi moglo biti teže da se filtrira ili ispere i oslobodi od nečistoća nego drugi što je posledica, na primer, distribucije oblika ili veličine njegovih čestica (delića).
Polimorfni oblici nekog molekula mogu se dobiti pomoću više postupaka koji su poznati u prethodnom stanju tehnike. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na njih, prekristalizaciju rastopa, hlađenje rastopa, prekristalizaciju iz rastvarača, rastvaranje, brzo uparavanje, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju pare i sublimaciju. Polimorfni oblici se mogu detektovati, identifikovati, klasifikovati i karakterisati uz primenu dobro poznatih tehnika kao što su, ali nisu ograničene na njih, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrija (TGA), difraktometrija X-zraka na prahu (XRPD), difraktometrija X-zraka na jednom kristalu, vibraciona spektroskopija, kalorimetrija rastvora, nuklearna magnetna rezonancija (NMR) čvrstog stanja, infracrvena (IR) spektroskopija, Ramanova spektroskopija, optička mikroskopija sa vrućim postoljem, skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM), elektronska kristalografija i kvantitativna analiza, analiza veličine delića (PSA), analiza površine oblasti, rastvorljivost i brzina (stepen) rastvaranja.
Kao što se ovde upotrebljava u odnosu na spektre ili vrednosti prikazane u grafičkom obliku (npr., XRPD, IR-, Ramanov i NMR-spektri), i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termin „pik" se odnosi na pik (maksimum) ili drugu specijalnu karakteristiku koju će stručnjak verziran u stanju tehnike prepoznati kao karakteristiku koja se ne može pripisati fonu pozadine (osnove). Termin „značajni pikovi" se odnosi na pikove koji su najmanje srednje veličine (npr., visine) drugih pikova u spektru ili vrednosti, ili najmanje 1, 5, 2 ili 2, 5 puta veći od srednje veličine drugih pikova u spektru ili vrednosti.
Kao što se ovde upotrebljava i ukoliko nije drugačije nagovešteno, termin „suštinski čist" kada se upotrebljava da opiše polimorfni oblik nekog jedinjenja označava čvrst oblik jedinjenja koje sadrži ovaj polimorfni oblik i suštinski je bez drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja. Reprezentativni suštinski čist polimorfni oblik sadrži više od oko 80 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od oko 20 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, pogodnije više od oko 90 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od oko 10 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, čak još pogodnije više od oko 95 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od oko 5 težinskih % drugih polimorfnih oblika ovog jedinjenja, i najpogodnije više od oko 97 težinskih % jednog polimorfnog oblika ovog jedinjenja i manje od oko 3 težinska % drugih polimorfnih oblika ovog j edinj enj a.
5. 2 Polimorfni oblici
Ovaj pronalazak je upravljen na polimorfne oblike 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona, koji ima dole prikazanu strukturu:
Ovo jedinjenje se može dobiti prema postupcima koji su opisani u U. S. patentima br. 6. 281. 230 i 5, 635. 517. Na primer,ovo jedinjenje se može dobiti preko katalitičke hidrogenizacije 3-(4-nitro-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. 3- (4-Nitro-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion se može dobiti omogućavanjem 2, 6-dioksopiperidin-3-amonijum-hloridu da reaguje sa metil-2-brom-metil-4-nitrobenzoatom u dimetilformamidu u prisustvu trietilamina. Po redu metil-2-brom-metil-4-nitrobenzoat se dobiva iz odgovarajućeg metil-estra nitro-orto-toluolne kiseline pomoću uobičajenog bromovanja sa JV-bromsukcinimidom pod uticajem svetlosti.
Polimorfni oblici 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona mogu se dobiti pomoću tehnika koje su poznate u prethodnom stanju tehnike, i koje uključuju prekristalizaciju iz rastvarača, desolvaciju, difuziju pare, brzo isparavanje, sporo isparavanje, brzo hlađenje i sporo hlađenje. Polimorfni oblici se mogu proizvesti rastvaranjem težinski izmerene količine 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona u različitim rastvaračima na povišenim temperaturama. Ovi rastvori jedinjenja zatim se mogu filtrirati i omogućiti da ispare bilo u otvorenoj fioli (ampuli) (za brzo vruće isparavanje) ili u ampuli (fioli) koja je pokrivena aluminijumskog folijom koja sadrži rupice od čiode (vruće sporo isparavanje). Polimorfni oblici takođe se mogu dobiti iz suspenzija. Polimorfni oblici se mogu kristalisati iz rastvora ili suspenzija uz primenu nekoliko postupaka. Na primer, rastvor napravljen na povišenoj temperaturi (npr., 60°C) može se brzo filtrirati a zatim omogućiti da se ohladi na sobnu temperaturu. Jedanput na sobnoj temperaturi, uzorak koji nije kristalisao može se premestiti u frižider a zatim filtrirati. Alternativno tome, rastvori se mogu brzo hladiti rastvaranjem čvrste materije u rastvaraču na povišenoj temperaturi (npr., 45-65°C) čemu sledi hlađenje u kupatilu sa smešom suvi led/rastvarač.
Jedan primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik A 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik A je nesolvatiran, kristalni materijal koji se može dobiti iz nevodenih sistema rastvarača. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik B 3-(4-amino-l-okso-
1. 3- dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik B je poluhidratisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz različitih sistema rastvarača. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik C 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik C je polusolvatiran kristalni materijal koji se može dobiti iz rastvarača, kao što je (ali nije ograničen na njega) aceton. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik D 3-(4-amino-l-okso-
1. 3- dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik D je kristalni, solvatiran polimorfni oblik koji je dobiven iz smeše acetonitrila i vode. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik E 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik E je dihidratisan, kristalni materijal. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik F 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik F je nesolvatisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz dehidratacije oblika E. Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik G 3-(4-amino-1-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik G je nesolvatisan, kristalni materijal koji se može dobiti iz suspendovanih oblika B i E u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na njega, tetrahidrofuran (THF). Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata oblik H 3-(4-amino-l-okso-
1. 3- dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Oblik H je parcijalno hidratisan kristalni materijal koji se može dobiti izlaganjem oblika E 0% relativne vlažnosti. Svaki od ovih oblika se dole detaljno diskutuje.
Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata kompoziciju koja sadrži amorfni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion i kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-dion oblika A,
B, C, D, E, F, G ili H. Specifične kompozicije mogu sadržati više od oko 50, 75, 90 ili 95 težinskih procenata kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
Drugi primer izvođenja ovog pronalaska obuhvata kompoziciju koja sadrži najmanje dva kristalna oblika 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona (npr., mešavinu polimorfnih oblika B i E).
5. 2. 1 Oblik A
Vrednosti (podaci) koji su ovde opisani za oblik A, kao i za oblike B-H, dobiveni su uz primenu eksperimentalnih postupaka koji su opisani u dole datim primerima 6. 3-6. 7.
Oblik A se može dobiti iz različitih rastvarača, koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, 1-butanol, butil-acetat, etanol, etil-acetat, metanol, metil-etil-keton i tetrahidrofuran. Slika 1 pokazuje reprezentativni XRPD dijagram oblika A. Ovaj dijagram je okarakterisan pikovima, prvenstveno značajnim pikovima, na približno 8, 14, 5, 16,
17, 5, 20, 5, 24 i 26 stepeni 2θ. Reprezentativni IR- i Ramanovi spektri su dati na Slikama 2 i 3.
Reprezentativne toplotne karakteristike za oblik A su prikazane na Slici 4. TGA vrednosti (podaci) pokazuju malo povećanje težine do oko 150°C, ukazujući na nesolvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 150°C se pripisuje raspadanju. Kriva DSC oblika A pokazuje endotermu na oko 270°C.
Reprezentativne vrednosti sorpcije i desorpcije vlage su grafički prikazane na Slici 5. Oblik A ne pokazuje značajni gubitak težine od 5 do 95% relativne vlažnosti. Ravnoteža se
može dobiti pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kako se ovaj oblik suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj oblik teži da održi svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage on tipično izgubio samo oko 0, 003 težinska % od starta do finiša. Oblik A može ostati kristalna čvrsta materija u toku oko 11 dana kada se skladišti pri oko 22, 45, 58 i 84% relativne vlage.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik A može pretvoriti u oblik B u vodenim sistemima rastvarača i da se može pretvoriti u oblik C u acetonskim sistemima rastvarača. Oblik A teži da bude stabilan u anhidrovanim sistemima rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača i u prisustvu oblika E, oblik A teži da se pretvori u oblik E.
Kada se skladišti u toku perioda od oko 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)) oblik A se tipično ne pretvara u neki različit oblik.
Ukratko, oblik A je kristalna, nesolvatirana čvrsta materija, koja se topi na približno 270°C. Oblik A je slabo ili nije higroskopan i izgleda da je termodinamički najstabilniji anhidrovani polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji je do sada otkriven.
5. 2. 2 Oblik B
Oblik B se može dobiti iz više različitih rastvarača, koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, heksan, toluen i vodu. Slika 6 pokazuje reprezentativni XRPD dijagram oblika B, koji je okarakterisan pikovima na približno 16, 18, 22 i 27 stepeni 2θ.
Protonski NMR-spektar rastvora potvrđuje da je oblik B jedan oblik 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Reprezentativni IR- i Ramanovi spektri su pokazani na Slikama 7 odnosno 8. U poređenju sa oblikom A, IR spektar oblika B ima pikove na približno 3513 i 1960 cm"1.
Reprezentativne DSC i TGA vrednosti za oblik B su prikazane na Slici 9. Kriva DSC oblika B pokazuje endoterme na oko 146 i 268°C. Ovi događaji su identifikovani kao dehidratacija i topljenje pomoću eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Oblik B tipično gubi oko 3, 1% isparljivih delova do oko 175°C (za približno 0, 46 molova vode). Poređenje IR-spektra ovih isparljivih delova sa IR-spektrom vode ukazuje da su ovi isparijivi delovi ustvari voda (videti Sliku 10). Izračunavanja iz TGA vrednosti (podataka) ukazuju da je oblik B ustvari poluhidrat. Analiza vode pomoću Karl Fischer-ove metode takođe podržava ovaj zaključak.
Reprezentativne vrednosti (podaci) sorpcije i desorpcije vlage su prikazane na Slici 11. Oblik B tipično ne pokazuje značajni gubitak težine od 5% do 95% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti.
Kako se oblik B suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj oblik teži da održi svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage on tipično dobio samo oko 0, 022 težinska %
(oko 0, 003 mg) od starta do finiša. Oblik B se ne pretvara u različit oblik nakon izlaganja na oko 84% relativne vlažnosti u toku oko 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik B tipično pretvara u oblik A u THF sistemu rastvarača i tipično pretvara u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača kao što su čista voda i 10%-ni vodeni rastvori, oblik B je najstabilniji od polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Međutim, on se može pretvoriti u oblik E u prisustvu vode. Eksperimenti desolvatacije pokazuju da nakon zagrevanja na oko 175°C u toku oko 5 minuta, oblik B će se tipično pretvoriti u oblik A.
Kada se skladišti u toku perioda od oko 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)), oblik B se ne pretvara u neki različit oblik.
Ukratko, oblik B je poluhidratisana, kristalna čvrsta materija, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na oko 146°C i oko 268°C. Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik B pretvara u oblik E u vodenim sistemima rastvarača i pretvara u druge oblike u acetonu i drugim anhidrovanim sistemima.
5. 2. 3 Oblik C
Oblik C se može dobiti iz isparavanja, suspenzija i sporih hlađenja u acetonskim sistemima rastvarača. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 12. Dobivene vrednosti (podaci) su okarakterisani sa pikovima na približno 15, 5 i 25 stepeni 2θ.
Protonski NMR-spektar rastvora ukazuje da je molekul 3 —(4 — amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona netaknut. Reprezentativni IR i Ramanovi spektri su prikazani na Slikama 13 odnosno 14. IR-spektar oblika C je okarakterisan sa pikovima na približno 3466, 3373 i 3318 crn"1. Ramanov spektar oblika C je okarakterisan sa pikovima na oko 3366,
3321, 1101 i 595 cm-1.
Reprezentativne toplotne karakteristike za oblik C su date u obliku grafikona na Slici 15. Oblik C gubi oko 10, 02% isparljivih materija pri zagrevanju do oko 175°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. Identifikacija isparljivih delova u obliku C se može izvršiti sa TG-IR eksperimentima. Reprezentativni IR-spektar snimljen posle nekoliko minuta zagrevanja, kao što je predstavljeno na Slici 13, kada se uporedi sa spektralnom bibliotekom, pokazuje da se najbolje poklapa sa acetonom. Izračunavanja iz TGA podataka (vrednosti) pokazuju da je oblik C hemisolvat (sa približno 0, 497 molova acetona). Kriva DSC za oblik C, koja je prikazana na Slici 15, pokazuje endoterme na oko 150 i oko 269°C. Endoterma na oko 150°C se pripisuje gubitku rastvarača na bazi opservacija načinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Endoterma na oko 269°C se pripisuje otopini (rastopu) na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti (podaci) balansa sorpcije i desorpcije vlage su prikazani na Slici 17. Oblik C ne pokazuje značajni gubitak težine od 5 do 85% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti do 85% relativne vlažnosti. Pri 95% relativne vlažnosti, oblik C trpi značajan gubitak težine od oko 6, 03%. Kako se uzorak suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj uzorak zadržava težinu dostignutu pri kraju faze adsorpcije pri svakom stupnju na dole do 5% relativne vlage. Oblik C se može pretvoriti u oblik B kada se skladišti pri oko 84% relativne vlažnosti u toku približno 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik C tipično pretvara u oblik A u THF sistemu rastvarača i tipično pretvara u oblik E u vodenom sistemu rastvarača. U acetonskom sistemu rastvarača, oblik C je najstabilniji oblik 3-(4-amino-l-okso-
1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku C pokazuju da nakon zagrevanja na oko 150°C u toku oko 5 minuta, oblik C će se tipično pretvoriti u oblik A.
Ukratko, oblik C je kristalna, polusolvatirana čvrsta materija, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na oko 150°C i oko 269°C. Oblik C nije higroskopan ispod oko 85% relativne vlažnosti, ali se može pretvoriti u oblik B pri višim relativnim vlažnostima.
5. 2. 4 Oblik D
Oblik D se može dobiti iz isparavanja u acetonitrilnim sistemima rastvarača. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 18. Dijagram je okarakterisan sa pikovima na približno 27 i 28 stepeni 2θ.
Protonski NMR-spektar rastvora ukazuje da je molekul 3 —(4 — amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona netaknut. Reprezentativni IR i Ramanovi spektri su prikazani na Slikama 19 odnosno 20. IR-spektar oblika D je okarakterisan sa pikovima na približno 3509, 2299 i 2256 cm-1. Ramanov spektar oblika D je okarakterisan sa pikovima na približno 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 i 1150 cm'1.
Reprezentativne toplotne karakteristike za oblik D su date u obliku grafikona na Slici 21. Oblik D gubi oko 6, 75% isparljive materije pri zagrevanju do oko 175°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. TG-IR eksperimenti ukazuju da su volatilni delovi voda i acetonitril. Izračunavanja iz TG vrednosti (podataka) pokazuju da je u uzorku prisutan oko 1 mol vode. Reprezentativna DSC kriva za oblik D pokazuje endoterme na oko 122 i oko 270°C. Endoterma na oko 122°C se pripisuje gubitku volatilnih delova na bazi opservacija načinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem. Endoterma na oko 270°C se pripisuje rastopu na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti sorpcije i desorpcije vlage su prikazani na grafikonu na Slici 22. Oblik D ne pokazuje značajni dobitak težine od 5 do 85% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti.
Kako se oblik suši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, on održava svoju težinu tako da je pri 5% relativne vlage ovaj oblik tipično dobio samo oko 0, 39 težinskih % (oko 0, 012 mg) od starta do finiša. Oblik D se može pretvoriti u oblik B kada se skladišti pri oko 84% relativne vlažnosti u toku približno 10 dana.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik D može pretvoriti u oblik A u THF sistemu rastvarača, u oblik E u vodenom sistemu rastvarača i u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku D pokazuju da nakon zagrevanja na oko 150°C u toku oko 5 minuta, oblik D će se tipično pretvoriti u oblik A.
Ukratko, oblik D je kristalna čvrsta materija, koja je solvatirana kako sa vodom tako i sa acetonitrilom, koja ima DSC termogram koji pokazuje endoterme na oko 122°C i oko 270°C. Oblik D je slabo ili nije higroskopan, ali će se tipično pretvoriti u oblik B kada je napregnut pri višim relativnim vlažnostima.
5. 2. 5 Oblik E
Oblik E se može dobiti suspendovanjem 3-(4-amino-l-okso-
1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona u vodi i sporim isparavanjem 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona u sistemu rastvarača aceton: voda sa odnosom od oko 9: 1. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 23. Dobivene vrednosti (podaci) su okarakterisane sa pikovima na približno 20, 24, 5 i 29 stepeni 2θ.
Reprezentativne toplotne karakteristike za oblik E su date u obliku grafikona (dijagrama) na Slici 24. Oblik E tipično gubi oko 10, 58% isparljivih materija pri zagrevanju do oko 125°C, što ukazuje da je to solvatiran materijal. Drugi gubitak težine dodatnih oko 1, 38% je primećen između oko 125°C i oko 175°C. Gubitak težine iznad oko 175°C se pripisuje raspadanju. Eksperimenti na Karl Fischer-ovom aparatu i TG-IR eksperimenti podržavaju zaključak da je isparijivi gubitak težine u obliku E posledica gubitka vode. Reprezentativna DSC kriva za oblik E pokazuje endoterme na oko 99, 161 i 269°C. Na bazi opservacija učinjenih za vreme eksperimenata sa mikroskopijom sa vrućim postoljem, endoterme na oko 99 i oko 161°C se pripisuju gubitku isparljivih materija. Endoterma na oko 269°C se pripisuje rastopu na bazi eksperimenata sa vrućim postoljem.
Reprezentativne vrednosti sorpcije i desorpcije vlage su prikazani na grafikonu na Slici 25. Oblik E tipično ne pokazuje značajnu promenu težine od 5 do 95% relativne vlažnosti, kada se ravnoteža dobija pri svakom stupnju relativne vlažnosti. Kako se uzorak osuši od 95% povlačenjem do 5% relativne vlage, ovaj uzorak nastavlja da održava težinu tako da je pri 5% relativne vlažnosti ovaj uzorak izgubio samo oko 0, 0528 težinskih % od starta do finiša.
Proučavanja interkonverzije pokazuju da se oblik E može pretvoriti u oblik C u acetonskom sistemu rastvarača i u oblik G u THF sistemu rastvarača. U vodenim sistemima rastvarača, oblik E izgleda da je najstabilniji oblik. Eksperimenti desolvatacije koji su izvršeni na obliku E pokazuju da nakon zagrevanja na oko 125°C u toku oko 5 minuta, oblik E se može pretvoriti u oblik B. Nakon zagrevanja na 175°C u toku oko 5 minuta, oblik B se može pretvoriti u oblik F.
Kada se skladišti u toku perioda od oko 85 dana pod dva različita stresna uslova temperatura/relativna vlažnost (sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/93% relativne vlažnosti (RH)), oblik E se tipično ne pretvara u neki različit oblik. Kada se skladišti u toku perioda od 7 dana pod uslovima sobna temperatura/0% relativne vlažnosti (RH), oblik E se može pretvoriti u jedan novi oblik, oblik H.
5. 2. 6 Oblik F
Oblik E se može dobiti kompletnom dehidratacijom oblika E. Reprezentativni XRPD dijagram oblika F, koji je prikazan na Slici 26, karakteriše se pikovima na približno 19, 19, 5 i 25 stepeni 2θ.
Reprezentativne toplotne karakteristike oblika F su prikazane na Slici 27. Reprezentativna DSC kriva za oblik F pokazuje endotermu na oko 269°C kojoj direktno prethode dve manje endoterme koje su indikativ kristalisanog oblika 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
DSC termogram ne pokazuje bilo kakve toplotne događaje pre topljenja, sugerišući da je to nesolvatisan materijal.
5. 2. 7 Oblik G
Oblik G se može dobiti suspendovanjem oblika B i E u THF. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika, koji je prikazan na Slici 28, karakteriše se pikom na približno 23 stepena 2θ. Dva druga pika koji su jedinstveni za oblik G pojavljuju se na približno 21 i 24, 5 stepeni 2θ.
Reprezentativne toplotne karakteristike oblika G su grafički prikazane na Slici 29. Reprezentativna DSC kriva za oblik G pokazuje endotermu na oko 248°C koju sledi mala, široka egzoterma na oko 267°C. Ne vide se toplotni događaji u ovom DSC termogramu pri nižim temperaturama, sugerišući da je to nesolvatisan materijal.
5. 2. 8 Oblik H
Oblik H se može dobiti skladištenjem oblika E na sobnoj temperaturi i 0% relativne vlažnosti (RH) u toku 7 dana. Reprezentativni XRPD dijagram ovog oblika je prikazan na Slici 30. Ovaj dijagram se karakteriše pikom pri 15 stepeni 2θ i sa dva druga pika na 26 i 31 stepen 2θ.
Reprezentativne toplotne karakteristike oblika H su prikazane na Slici 31. Oblik H gubi oko 1, 67% isparljivih delova do oko 150°C. Gubitak težine iznad oko 150°C se pripisuje raspadanju. Karl Fischer-ove vrednosti pokazuju da oblik H tipično sadrži oko 1, 77% vode (oko 0, 26 molova), sugerišući da je gubitak težine koji je viđen u TG posledica dehidratacije. DSC termogram pokazuje jednu široku endotermu između oko 50°C i oko 125°C, što odgovara dehidrataciji oblika H i jednu oštru endotermu na oko 269°C, koja je verovatno posledica jednog rastopa.
Kada se suspenduje u vodi sa oblikom A ili B, posle oko 14 dana oblik H se može pretvoriti u oblik E. Kada se suspenduje u THF, oblik H se može pretvoriti u oblik A. Kada se suspenduje u acetonu, oblik H se može pretvoriti u oblik C.
Ukratko, oblik H je kristalna čvrsta materija, koja je hidratisana sa oko 0, 25 molova vode i koja ima DSC termogram koji pokazuje endotermu između oko 50°C i 125°C i endotermu na oko 269°C.
5. 3 Postupci primene i farmaceutske smeše (kompozicije)
Polimorfni oblici ovog pronalaska pokazuju fizičke karakteristike koje su korisne za proizvodnju, skladištenje ili primenu lekova. Svi polimorfni oblici ovog pronalaska su korisni kao farmaceutski aktivni sastojci ili njihovi intermedijeri.
Ovaj pronalazak obuhvata postupke lečenja i prevencije široke grupe različitih bolesti i stanja uz primenu polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. U svakom od tih postupaka, terapeutski ili profilaktički efikasna količina ovog jedinjenja se daje pacijentu koji treba takvo lečenje ili prevenciju. Primeri takvih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, bolesti koje su asocirane sa neželjenom angiogenezom, kancer (npr., čvrste i u krvi rođene tumore), inflamatorna oboljenja, autoimune bolesti i imune bolesti. Primeri kancera i predkanceroznih stanja uključuju one koji su opisani u US patentima br. 6. 281. 230 i 5. 635. 517 koji su pripisani Muller-u et al. i u različitim US patentnim prijavama koje su pripisane Zeldisu, uključujući prijave br. 10/411. 649 koja je podneta 11. aprila 2003 (Lečenje mijelodisplastičnog sindroma); 10/438. 213 koja je podneta 15. maja 2003 (Lečenje različitih tipova kancera); 10/411. 656 koja je podneta 11. aprila 2003 (Lečenje mijeloproliferativnih bolesti). Primeri drugih bolesti i poremećaja koji se mogu lečiti ili sprečiti uz primenu kompozicija ovog pronalaska su opisani u US patentima 6. 235. 756 i 6. 114. 335 koji su pripisani D'Amatu i u drugim US patentnim prijavama koje su pripisane Zeldisu, uključujući prijave br. 10/693. 794 koja je podneta 23. oktobra 2003 (Lečenje bolnog sindroma) i 10/699. 154 koja je podneta 30. oktobra 2003 (Lečenje makularne degeneracije).
U zavisnosti od bolesti koju treba lečiti i stanja lečenog subjekta, polimorfni oblici ovog pronalaska se mogu davati oralno, parenteralno (npr., intramuskularno, intraperitonalno, intravenozno, ICV, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom, podkožnom injekcijom, ili implantacijom), inhalacionim sprejom, nazalno, vaginalno, rektalno, podjezično, ili lokalnim (topikalnim) načinima davanja i mogu biti formulisani, sami ili zajedno, u pogodnim formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosnike koji su odgovarajući za svaki način davanja. Zbog toga što pojedinačni polimorfni oblici imaju različito rastvaranje, stabilnsot, i druge osobine, optimalni polimorfni oblik koji se upotrebljava u postupcima lečenja može zavisiti od puta (načina) davanja.
Na primer, oblici koji su lako rastvorni u vodenim rastvorima prvenstveno se upotrebljavaju da daju tečne oblike doziranja, dok oblici koji pokazuju veliku toplotnu stabilnost mogu biti pogodni u proizvodnji čvrstih oblika doziranja (npr., tableta i kapsula).
Iako fizičke karakteristike polimorfnih oblika mogu, u nekim slučajevima, da utiču na njihovu bioraspoloživost, količine ovih polimorfnih oblika koje su terapeutski ili profilaktički efikasne u lečenju različitih bolesti i stanja mogu se lako odrediti od strane onog ko je verziran u farmaciji ili medicinskom stanju tehnike. U nekim primerima izvođenja ovog pronalaska, polimorfni oblik se daje oralno i u jednostrukoj ili podeljenim dnevnim dozama u količini od oko 0, 10 do oko 150 mg/dan ili od oko 5 do oko 25 mg/dan. U drugim primerima izvođenja, polimorfni oblik se daje svaki drugi dan u količini od oko 0, 10 do oko 150 mg/dan ili od oko 5 do oko 25 mg/dan.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije i jednodozne oblike koji se mogu upotrebiti u postupcima lečenja i prevencije, koji sadrže jedan ili više polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona i opciono jedan ili više ekscipijenata ili razblaživača. Specifične kompozicije i oblici doziranja su obelodanjeni u različitim patentima i patentnim prijavama koji su ovde inkorporirani referencom. U jednom primeru izvođenja, jednodozni oblik sadrži polimorfni oblik (npr., oblik B) u količini od oko 5, 10, 25 ili 50 mg.
6. Primeri
6. 1 Sortiranje polimorfnih oblika
Sortiranje polimorfnih oblika da se proizvedu različiti čvrsti oblici 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona je izvršeno na sledeći način.
Izmeren uzorak 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona (obično oko 10 mg) je tretiran sa alikvotnim delovima testiranog rastvarača. Rastvarači su čistoće reagensa ili HPLC čistoće. Alikvotni delovi su bili obično oko 200 µl. Između dodavanja smeša je obično mućkana ili tretirana ultrazvukom. Kada su rastvorene čvrste materije, što je procenjeno vizuelnom inspekcijom, izračunate su procenjene rastvorljivosti. Rastvorljivosti su procenjene iz ovih eksperimenata na bazi ukupne količine rastvarača koja je upotrebljena da se dobije rastvor. Aktualne rastvorljivosti mogle su biti veće od onih koje su izračunate što je posledica upotrebe suviše velikih alikvota rastvarača ili male brzine rastvaranj a.
Uzorci su stvoreni pravljenjem rastvora (obično 30 mg u 20 ml) na povišenim temperaturama, filtriranjem i omogućavanjem da rastvor ispari bilo u otvorenoj ampuli (fioli) (brzo isparavanje na vruće) ili u ampuli pokrivenoj sa aluminijumskom folijom koja sadrži rupe od čiode (sporo isparavanje na vruće).
Takođe su izvršeni eksperimenti sa suspenzijom. Obično je oko 25 mg čvrste materije stavljeno u 3 ili 5 ml rastvarača. Uzorci su zatim stavljeni na orbitalne mućkalice na temperaturi okoline ili na 40°C i mućkani u toku 4-10 dana.
Kristalizacije su izvršene uz primenu različitih postupaka hlađenja. Čvrsta materija je rastvorena u rastvaraču pri povišenoj temperaturi (npr., na oko 60°C), brzo filtrirana i ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Jedanput na sobnoj temperaturi, uzorci koji nisu kristalisali premešteni su u frižider. Čvrste materije su uklonjene filtriranjem ili dekantovanjem i ostavljene da se osuše na vazduhu. Brza hlađenja su izvršena rastvaranjem čvrste materije u rastvaraču na povišenoj temperaturi (npr., oko 45-65°C) čemu je sledilo hlađenje u kupatilu sa suvim ledom/acetonom.
Proučavanja higroskopčnosti su izvršena stavljanjem delova svakog od polimorfnih oblika u komoru sa 84% relativne vlažnosti u toku približno nedelju dana.
Proučavanja desolvatacije su izvršena zagrevanjem svakog od polimorfnih oblika u sušnici na 70°C u toku približno nedelju dana.
Eksperimenti interkonverzije su izvršeni pravljenjem suspenzija koje sadrže dva oblika u zasićenom rastvaraču. Suspenzije su mešane u toku približno 7-20 dana pri temperaturi okoline. Nerastvorne čvrste materije su izdvojene filtriranjem i analizirane uz primenu XRPD.
6. 2 Dobivanje polimorfnih oblika
Proizvedeno je osam čvrstih oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona na način kao što je dole opisano.
Oblik A je dobiven kristalizacijom iz različitih nevodenih rastvarača koji uključuju 1-butanol, butil-acetat, etanol, etil-acetat, metanol, metil-etil-keton i tetrahidrofuran. Oblik B je takođe dobiven kristalizacijom iz rastvarača: heksana, toluena i vode. Oblik C je dobiven iz isparavanja, suspenzija i sporih hlađenja u acetonskim sistemima rastvarača. Oblik D je dobiven iz isparavanja u acetonitrilnim sistemima rastvarača. Oblik E je najlakše dobiven suspendovanjem 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona u vodi. Oblik F je dobiven kompletnom desolvatacijom oblika E. Nađeno je da je to nesolvatiran, kristalni materijal koji se topi na oko 269°C. Oblik G je dobiven suspendovanjem oblika B i E u THF. Oblik H je dobiven naprezanjem oblika E pri sobnoj temperaturi i 0% relativne vlažnosti u toku 7 dana.
6. 2. 1 Sinteza polimorfnih oblika B i E
Oblik B je željeni polimorfni oblik za aktivni farmaceutski sastojak (API) 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Ovaj oblik je upotrebljen u formulaciji API u lekoviti proizvod za klinička ispitivanja. Proizvedene su tri šarže kao prividne smeše polimorfnih oblika u nemikronizovanom API 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
Izvršen je razvojni rad da se definiše postupak koji bi generisao polimorfni oblik B iz ove smeše polimorfnih oblika i mogao biti implementiran za striktne polimorfne kontrole u proverenim šaržama i buduću proizvodnju API 3-(4-amino-l-okso-
1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
Karakterizacija polimorfnih oblika koji su proizvedeni u toku ovog rada izvršena je pomoću XRPD, DSC, TGA i KF.
Takođe je razvijen postupak za proizvodnju oblika E u velikoj (industrijskoj) razmeri. Materijal polimorfnog oblika E je proizveden u cilju da se izvrši poređenje sa polimorfnim B lekovitim produktom u testiranju rastvaranja kapsule 3 —(4 — amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Smeša (150 g) polimorfnih oblika u vodi (3 litra) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. Proizvod je sakupljen filtriranjem i osušen na 25°C u toku 24 sata pod vakuumom.
XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC analize su potvrdile da je izolovan materijal bio polimorfni oblik E.
U jednom preliminarnom radu je pokazano da je mešajući suspenziju smeše polimorfnih oblika 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona sa vodom na visokoj temperaturi (75°C) u toku produženog perioda vremena ova smeša polimorfnih oblika pretvorena isključivo u oblik B.
Identifikovano je nekoliko specifičnih parametara koji uključuju temperaturu, zapreminu rastvarača i parametre sušenja (temperatura i vakuum). Da se okarakterišu sve ove šarže upotrebljene su XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC analize. Posle kompletiranja optimizacionog rada, optimizovan postupak je uvećan do 100-200 g na tri partije API. Proučavanja sušenja su izvršena na 20°C, 30°C i 40°C, i 65°C sa vakuumom od 20 kPa. Dobiveni rezultati su prikazani na Tabelama 1-5.
Proučavani su periodi hlađenja i držanja suspenzije 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Eksperimentalni laboratorijski podaci (vrednosti) sugerišu da izgleda da se prvo formira polimorfni oblik B a odigrava se prekovremena ravnoteža do polimorfnog oblika E pri uslovima sobne temperature, zbog čega se generiše smeša polimorfnih oblika B i E. Ovaj rezultat podržava činjenicu da izgleda da je polimorfni oblik B kinetički proizvod i da produženo vreme procesuiranja pretvara ovaj materijal u polimorfni oblik E rezultujući u smeši polimorfnih oblika B i E.
Razvijen je laboratorijski postupak da se isključivo proizvede polimorfni oblik B 3-(4-amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Ovaj postupak uključuje mešanje 10 zapremina vodene suspenzije na ~75°C u toku 6-24 sata. Identifikovani su sledeći pogodni parametri postupka:
1. Vruća suspenzija temperature 70-75°C.
2. Filtriranje proizvoda 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona na 65-75°C.
3. Sušenje pod vakuumom na 60-70°C je poželjno za efikasno uklanjanje nevezane vode u vlažnom kolaču 3-(4-amino-l-okso-
1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
4. Stupanj filtriranja 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona može biti vremenski osetljiva operacija. Poželjna je upotreba efikasne opreme za razdvajanje čvrste materije od tečnosti.
5. Periodi držanja vodom ovlaženog kolača 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona pri vrednosti KF većoj od 5% mogu prouzrokovati kinetičke ravnoteže polimorfnog oblika B u odnosu na mešane polimorfne oblike E i B.
Sušenje do vrednosti KF < 4% vode je postignuto u toku ~ 3 sata (30-70°C, 20, 3 kPa). Polimorfni oblici B i E su se razlikovali u sadržaju vode kao što je izmereno pomoću KF (Karl-Fischer-ovom metodom) i TGA. Referentni uzorak polimorfnog oblika B je mikroniziran API. U cilju pravljenja tačnog poređenja pomoću XRPD, uzorci su pažljivo samleveni pre podvrgavanja analizi. Ovo povećava jasnoću identifikacije polimorfnog oblika. Svi uzorci su bili analizirani pomoću XRPD, DSC, TGA, KF i HPLC.
Tabela 1. Preliminarna proučavanja
Tabela 2. Optimizacija temperature, vremena i zapremine rastvarača
Određeni su optimalni uslovi koji su 10 zapremina rastvarača (H2O), 70-80°C u toku 6-24 sata.
Tabela 3. Vreme držanja
Vreme držanja je dalo mešovite rezultate i određeno je da bi se materijal trebao filtrirati na 60-65°C i materijal bi se trebao ispirati sa 0, 5 zapremina tople (50-60°C) vode.
Tabela 4. Eksperimenti u uvećanoj razmeri
* Reakcioni uslovi: voda 1 litar, 75 C, 22-24 h; § Srednja vrednost od 2 probe.
Proučavanja sušenja su odredila da bi se materijal trebao sušiti na 35-40°C, 16, 7-20, 26 kPa u toku 3-22 sata ili dok sadržaj vode ne dostigne <4% (tež/tež).
Za industrijsko dobivanje (u uvećanoj razmeri) polimorfnog oblika E (5222-152-B), u balon sa okruglim dnom od 5 litara sipani su 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion (150 g, 0, 579 mol) i voda (3000 ml, 20 zapremina). Mešavina je mehanički mešana na sobnoj temperaturi (23-25°C) u toku 48 sati pod atmosferom azota.
Uzorci su uzeti posle 24 sata i posle 48 sati, pre nego što je smeša filtrirana i osušena na filtru na vazduhu u toku 1 sat. Materijal je prenet u posudu (pliticu) za sušenje i osušen na sobnoj temperaturi (23-25°C) u toku 24 sata. KF (Karl Fischer-ova) analiza izvršena na osušenom materijalu je pokazala sadržaj vode od 11, 9%. Materijal je podvrgnut XRPD,
TGA, DSC i HPLC analizi. Analiza je pokazala da je ovaj materijal čist polimorfni oblik E.
Za industrijsko dobivanje (u uvećanoj razmeri) polimorfnog oblika B (5274-104), u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 litra sipani su 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion (smeša polimorfnih oblika,
100 g, 0, 386 mol) i voda (1000 ml, 10, 0 zapremina). Mešavina je zagrevana na 75°C u toku približno 30 minuta uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota.
Uzorci su uzeti posle 6 sati i posle 24 sata pre nego što je mešavina ostavljena da se ohladi na 60-65°C, filtrirana i materijal je ispiran vrućom (50-60°C) vodom (50 ml, 0, 5 zapr. ). Materijal je prenet u posudu za sušenje i osušen na 30°C,
20, 26 kPa u toku 8 sati. KF (Karl Fischer-ova) analiza izvršena na osušenom materijalu je pokazala sadržaj vode od 3, 6%. Posle mlevenja materijal je podvrgnut XRPD, TGA, DSC i HPLC analizi. Analiza je pokazala da je ovaj materijal čist polimorfni oblik B. Dobiveni rezultati su prikazani na slikama 32-46.
6. 3 Merenja difrakcije X-zraka na prahu
Analize difrakcije X-zraka na prahu su izvršene na difraktometru Shimadzu XRD-6000 na prahu uz primenu Cu Kα radijacije. Instrument je snabdeven sa cevi za X-zračenje sa finim fokusom. Napon i jačina struje su podešeni na 40 kV odnosno 40 mA. Dijafragme za divergenciju i rasejanje su podešene na 1° i prijemna dijafragma je podešena na 0, 15 mm. Difraktovana radijacija je detektovana pomoću scintilacionog detektora sa NaJ. Primenjeno je teta-dva teta (0-2θ) kontinualno skenovanje pri 3° /min (0, 4 sek/0, 02° stepena) od 2, 5 stepeni 2θ do 40 stepeni 2θ. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta.
Analize difrakcije X-zraka na prahu su takođe izvršene uz primenu Cu Kα radijacije na difraktometru Inel XRG-3000 koji je snabdeven sa krivim poziciono-senzitivnim detektorom. Vrednosti su sakupljene u realnom vremenu preko teta-dva teta (θ-2θ) opsega od 120° pri rezoluciji od 0, 03°. Napon i jačina struje cevi su bili 40 kV odnosno 30 mA. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta. Na slikama je prikazan samo region između 2, 5 i 40 stepeni 2θ.
6. 4 Termička analiza
TG-analize su izvršene na TA instrumentu TGA 2050 ili 2950. Kalibracioni standardi su bili nikl i alumel. Približno 5 mg uzorka je stavljeno na čanak (posudu), tačno izmereno i umetnuto u TG peć. Uzorci su zagrevani u atmosferi azota pri brzini od 10°C/min do finalne temperature od 300 ili 350°C.
Vrednosti DSC su dobivene na TA 2920 instrumentu. Kalibracioni standard je bio indijum. Približno 2-5 mg uzoraka je stavljeno u DSC čanak i težina je tačno određena. Za analizu su upotrebljeni nabrani (talasasti) čanci sa jednom rupicom od čiode i uzorci su zagrevani u atmosferi azota pri brzini od 10°C/min do finalne temperature od 350°C.
Mikroskopija sa vrućim postoljem je izvršena uz primenu Kofler-ove vruće ploče (postolja) koja je montirana na Leica (Laj ka) mikroskop. Instrument je kalibrisan uz primenu USP standarda.
Za TG-IR eksperimente je korišćen aparat TA Instruments TGA 2050 koji je spojen sa IR spektrofotometrom Nicolet model 560 sa Furijeovom transformacijom, koji je snabdeven sa globarnim izvorom, XT/KBr dijafragmom snopa i detektorom sa deuterisanim triglicin-sulfatom (DTGS). IR spektrofotometar je kalibrisan na talasnu dužinu sa polistirenom na dan upotrebe dok je TG temperaturno i težinski kalibrisan dvonedeljno uz primenu indijuma za temperatursku kalibraciju. Uzorak od približno 10 mg 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona je težinski odmeren u aluminijumski čanak (posudu) i zagrevan od 25 do 30°C do 200°C pri brzini od 20°C/min uz pročišćavanje helijumom. IR-spektri su dobiveni u seriji, pri čemu svaki spektar predstavlja 32 koadirana skena pri rezoluciji od 4 cm-1. Spektri su sakupljeni sa vremenom ponavljanja od 17 sekundi. Vrednosti (podaci) TG/IR analize su predstavljene kao Gram-Schmidt-ovi dijagrami (grafikoni) i IR-spektri su vezani za vreme. Gram-Schmidt-ovi dijagrami (grafikoni) pokazuju ukupni IR intenzitet u odnosu na vreme; otuda se isparijivi delovi mogu identifikovati u svakoj vremenskoj tački. Oni takođe pokazuju kada se detektuju isparljivi delovi. Iz ovih Gram-Schmidt-ovih dijagrama (grafikona) su selektovane vremenske tačke i IR-spektri ovih vremenskih tačaka su predstavljeni u kompletnim vezanim spektrima. Svaki spektar identifikuje isparljive delove koji se razvijaju na toj vremenskoj tački. Isparljivi delovi su identifikovani iz istraživanja spektralne biblioteke HR Nicolet TGA parne faze. Takođe su predstavljeni rezultati slaganja ove biblioteke da pokažu identifikovanu paru.
6. 5 Spektroskopska merenja
Ramanovi spektri su dobiveni na Ramanovom spektrometru Nicolet model 750 sa Furijeovom transformacijom uz primenu ekscitacione talasne dužine od 1064 nm i približno 0, 5 W
Nd: YAG laserske snage. Spektri predstavljaju 128 do 256 ko-adiranih (dodatih) skenova dobivenih pri rezoluciji od 4 cm-1. Uzorci su pripremljeni za analizu stavljanjem materijala u držač uzorka i njegovim pozicioniranjem u spektrometru. Spektrometar je kalibrisan u odnosu na talasnu dužinu koristeći sumpor i cikloheksan u vreme upotrebe.
Srednji IR-spektri su uzeti na IR-spektrofotometru Nicolet model 860 sa Furijeovom transformacijom koji je snabdeven sa XT/KBr spliterom (uređajem za cepanje) snopa sa Globarnim izvorom i detektorom sa deuterisanim triglicin-sulfatom (DTGS). Za uzorkovanje je korišćen uređaj Spectra-Tech, Ine. sa difuznom reflektancijom. Svaki spektar predstavlja 128 ko-adiranih (dodatih) skenova dobivenih pri spektralnoj rezoluciji od 4 cm-1. Skup vrednosti fona je dobiven sa ogledalom za podešavanje u mestu. Zatim je dobiven skup vrednosti uzorka sa jednostrukim snopom. Nakon toga je dobiven log 1/R (gde je R = reflektancija) proporcionisanjem dva skupa vrednosti (podataka) jednog protiv drugog. Spektrofotometar je kalibrisan (u odnosu na talasnu dužinu) sa polistirenom u vreme upotrebe.
6. 6 Merenja sorpcije/desorpcije vlage
Vrednosti sorpcije/desorpcije vlage su sakupljene na sistemu ravnoteže vlage VTI SGA-100. Za sorpcione izoterme, za analizu su upotrebljeni opseg sorpcije od 5 do 95% relativne vlage (RH) i opseg desorpcije od 95 do 5% RH u 10%-nim RH priraštajima. Uzorak nije osušen pre analize. Kriterijumi ravnoteže koji su korišćeni za analizu su bili manji od 0, 0100 tež. procentne promene u 5 minuta sa maksimalnim vremenom uravnotežavanja (ekvilibracije) od 3 sata ako nije zadovoljen težinski kriterijum. Vrednosti nisu korigovane za početni sadržaj vlage ovih uzoraka.
6. 7 Merenja protonskih NMR-spektara u rastvoru
NMR-spektri koji nisu ranije saopšteni sakupljeni su pri SSCI, Ine., 3065 Kent Avenue, West Lafayette, Indijana, SAD. 1H-NMR-spektri u rastvornoj fazi su dobijeni na temperaturi okoline na Brukerovom spektrometru model AM. 1H-NMR-spektar predstavlja 128 ko-dodatih prelaznih procesa sakupljenih sa pulsom od 4 µsek i relaksacionim vremenskim kašnjenjem od 5 sekundi. Slobodno indukciono prigušenje (FID) je eksponencijalno multiplicirano sa 0, 1 Hz Lorentzianovim linijskim faktorom proširenja da se poboljša odnos signala prema šumu. NMR-spektar je obrađen koristeći softver GRAMs, verziju 5. 24. Uzorci su rastvoreni u dimetil-sulfoksidu-d6.
Opseg ovog pronalaska se može razumeti upućivanjem na priložene zahteve.
6. 8 Proučavanja unutrašnjeg rastvaranja i rastvorljivosti
Eksperimenti unutrašnjeg rastvaranja su izvršeni na obliku A (anhidrovan), obliku B (poluhidrat) i obliku E (dihidrat) 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona. Eksperimenti ravnoteže rastvorljivosti su izvršeni na oblicima A i B. Alikvotni delovi su analizirani pomoću ultraljubičaste-vidljive spektrofotometrije i čvrste materije koje su preostale iz svakog eksperimenta su analizirane pomoću difrakcije X-zraka na prahu (XRPD).
6. 8. 1 Eksperimentalni deo
6. 8. 1. 1 Rastvaranje
Eksperimenti rastvaranja su izvršeni u aparatu za rastvaranje VanKel VK6010-8 koji je snabdeven sa VK650A grejačem/cirkulatorom. Upotrebljen je aparat (Wood-ovo aparat) za unutrašnje rastvaranje. Uzorci su presovani pri 1, 5 metričkih tona (70, 42 atm; 7, 135 MPa) u toku 1 minut uz primenu Woods-ovog aparata u hidrauličnoj presi, dajući površinu uzorka od 0, 50 cm2. Za svaki eksperiment je upotrebljen medijum za rastvaranje koji se sastoji od 900 ml HC1 pufera, pH 1, 8, sa 1% natrijum-lauril-sulfata. Medijum je degaziran filtriranjem na vakuumu kroz najlonski filter disk od 0, 22 µm i održavan na 37°C. Aparat je rotiran pri 50 obrta/min za svaki eksperiment. Alikvotni delovi su odmah filtrirani uz primenu najlonskih filtera od 0, 22 µm sa špricom za injekcije. U nekim slučajevima, nerastvorene čvrste materije su izolovane i analizirane pomoću difrakcije X-zraka na prahu (XRPD).
6. 8. 1. 2 Rastvorljivost
Eksperimenti ravnoteže rastvorljivosti su izvršeni u trogrlom balonu sa okruglim dnom zapremine 100 ml koji je uronjen u uljano kupatilo uz održavanje konstantne temperature na 25°C. Čvrst uzorak od 400-450 mg je mešan u 50 ml medijuma za rastvaranje (HC1 pufer, pH 1, 8, sa 1% natrijum-lauril-sulfata) primenjujući mehaničku mešalicu za mešanje. Alikvotni delovi su filtrirani uz primenu najlonskih filtera od 0, 22 µm sa špricom za injekcije i odmah razblaženi sa 1 ml —> 50 ml, zatim sa 5 ml —> 25 ml medijuma za rastvaranje u staklenom sudu klase A, uz finalni faktor razblaživanja od 250.
6. 8. 1. 3 UV-Vis spektrofotometrija
Rastvori uzoraka za rastvaranje i rastvorijivost su analizirani pomoću Beckman-ovog DU 640 spektrofotometra sa jednostrukim svetlosnim snopom. Korišćeni su kvarcna kiveta od 1, 000 cm i talasna dužina analize od 228, 40 nm. Detektor je podešen na nulu sa kivetom napunjenom sa medij umom za rastvaranj e.
6. 8. 1. 4 Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD).
XRPD analize su vršene na difraktometru Shimadzu XRD-6000 na prahu uz primenu Cu Ka radijacije. Instrument je opremljen sa cevi za X-zrake sa finim fokusom. Snaga cevi i jačina struje su podešeni na 40 kV odnosno 40 mA. Dijafragme za divergenciju i rasejanje su podešene na 1° i prijemna dijafragma je podešena na 0, 15 mm. Difraktovana radijacija je detektovana pomoću scintilacionog detektora sa NaJ. Primenjeno je teta-dva teta (9-2θ) kontinualno skeniranje pri 3° /min (0, 4 sek/0, 02° stepeni) od 2, 5 do 40° 2θ. Svaki dan je analiziran silikonski standard da se kontroliše pripisivanje instrumenta. Uzorci su pakovani u aluminijumskom držaču sa silikonskim umetkom.
6. 8. 2 Rezultati proučavanja unutrašnjeg rastvaranja i
rastvorljivosti
Rezultati ovih proučavanja unutrašnjeg rastvaranja i rastvorljivosti su sumirani na Tabeli 6. Eksperimenti rastvorljivosti i rastvaranja su izvršeni u medijumu HC1 pufera, pH 1, 8, koji sadrži 1% natrijum-lauril-sulfata. Nađeno je da je oblik A nestabilan u ovom medijumu pretvarajući se u oblik E. Rastvorljivosti oblika A, B i E su procenjene da iznose 6, 2, 5, 8 odnosno 4, 7 mg/ml. Brzine rastvaranja oblika
A, B i E su procenjene da iznose 0, 35, 0, 34 odnosno 0, 23 mg/ml.
6. 8. 2. 1 Razvoj postupka UV-Vis spektrofotometrije
UV-Vis skeniranje medijuma za rastvaranje (šlepa proba sa praznom kivetom) je izvršeno da se identifikuju bilo koji ometajući pikovi. Kao što je prikazano na Slici 47 bio je prisutan mali pik na 225 nm.
Rastvori 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona pri varirajućim koncentracijama su analizirani pomoću UV-Vis spektrofotometrije. Izvršeno je preliminarno skeniranje rastvora sa koncentracijom od 1, 0 mg/ml, sa instrumentom koji je snabdeven šlepom probom sa medijumom za rastvaranje. Ovaj rastvor je bio visoko apsorpcioni i sa velikim šumom u opsegu od 200 - 280 nm zbog čega je neophodno razblaživanje.
Rastvor 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona sa koncentracijom od 0, 04 mg/ml je zatim skeniran od 200 - 300 nm. Grafik je još uvek sa šumom između 200 i 230 nm kao što je prikazano na Slici 48. Uzorak je dalje razblažen do koncentracije od 0, 008 mg/ml. Skeniranje talasne dužine od 200 do 350 nm za ovaj uzorak je pokazalo pik pri
228, 4 nm bez interferencije, kao što je prikazano na Slici 49. Zbog toga je talasna dužina od 228, 4 nm odabrana za analizu rastvorljivosti i rastvaranja uzoraka.
Napravljena je kalibraciona kriva sa šest tačaka sa standardima sledećih koncentracija: 0, 001 mg/ml, 0, 002 mg/ml, 0, 005 mg/ml, 0, 010 mg/ml, 0, 015 mg/ml i 0, 020 mg/ml (sveska 569-90). Dobijen je koeficijent linearnosti od R2 = 0, 9999 kao što je prikazano na Slici 50.
6. 8. 2. 2 Rastvorijivost
Uzorak koji se sastoji od 449, 4 mg oblika A je suspendovan u medijumu za rastvaranje. Veličina delića nije kontrolisana. Uzeti su alikvotni delovi pri 7, 15, 30, 60, 90 i 150 minuta. Kod prve vremenske tačke koncentracija je dostigla 6, 0 mg/ml. Najviša dostignuta koncentracija je bila 6, 2 mg/ml pri 30 minuta. Od te tačke koncentracija se smanjivala, dostižući 4, 7 mg/ml pri 150 minuta kao što je prikazano na Slici 51. Čvrste materije koje su preostale pri finalnoj vremenskoj tački su analizirane pomoću XRPD i nađeno je da su oblik E kao što je pokazano na Tabeli 7. Na dijagramu se ne mogu videti pikovi pripisani obliku A. Kako ova koncentracija ne gradi plato pri
4, 7 mg/ml, rastvorijivost oblika E može biti niža od ove.
Uzorak koji se sastoji od 401, 4 mg oblika B je suspendovan u medijumu za rastvaranje. Veličina delića nije kontrolisana. Uzeti su alikvotni delovi na 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 i 650 minuta. Oblik B se rastvarao mnogo sporije od oblika A, dostižući 3, 3 mg/ml u toku 90 minuta. Koncentracija se stabilizovala pri 5, 6 -5, 7 mg/ml na finalne tri vremenske tačke kao što je prikazano na Slici 52. Pokazano je da su preostale čvrste materije oblik B kao što je prikazano na Tabeli 7, što sugeriše da oblik B ima dobru stabilnost u vodi.
Rezime rastvorljivosti je dat na Tabeli 6. Količine koje su rastvorene na svakoj vremenskoj tački su prikazane na Tabelama 8 i 9.
a. Oblik A iz eksperimenta #2 unutrašnjeg rastvaranja mogao se pretvoriti u oblik E na površini diska, pogrešno pokazujući da je srednji stupanj niži.
Tabela 7. Eksperimentalni detalji
Tabela 8. Rastvorljivost oblika A
Tabela 9. Rastvorljivost oblika B
6. 8. 2. 3 Unutrašnje rastvaranje
Po približno 200 mg svakog od oblika A i B je komprimovano (presovano) u diskove u Woods-ovom aparatu pod pritiskom od 2 metričke tone (93, 90 atm, 9, 5 MPa). Uzorci su zatim istrugani, blago samleveni (isitnjeni) i analizirani pomoću XRPD. Izvršeno proučavanje je pokazalo da kompresija i mlevenje (sitnjenje) ne prouzrokuju promenu oblika u bilo kojem slučaju (videti Tabelu 7).
Izvršene su preliminarne probe rastvaranja. Diskovi su izlomljeni do nekog stupnja u oba eksperimenta, ugrožavajući zahtev konstantne površine.
Prvi eksperiment unutrašnjeg rastvaranja koji je striktno sledio USP poglavlje o unutrašnjem rastvaranju koristio je približno po 150 mg svakog od oblika A i B. Da se održe uslovi opadanja uzeto je sedam alikvotnih delova počinjući pri 5 min i završavajući pri 90 min. Ovaj eksperiment je rezultovao u linearnim profilima rastvaranja, sa brzinom od 0, 35 mg po cm2 u minuti za oba oblika. Eksperiment sa oblikom E je izvršen kasnije pod istim uslovima i dodat je grafikonu za poređenje. (Videti Sliku 53). Brzina rastvaranja oblika E je bila 0, 21 mg po cm2 u minuti, tj. znatno manja od brzine rastvaranja oblika A i B. Ovo je u saglasnosti (na liniji) sa očekivanjima baziranim na vrednostima rastvorljivosti. Kristalni oblik preostalih čvrstih materija nije se promenio u bilo kojem slučaju.
Drugi eksperiment je koristio približno po 250 mg svakog od oblika A i B. Eksperiment sa oblikom E (135 mg) je izvršen kasnije i dodat je grafikonu za poređenje. (Videti Sliku 54). Uzeto je devet alikvotnih delova počinjući pri 5 min i završavajući pri 150 min. Brzine rastvaranja su bile 0, 22,
0, 32 odnosno 0, 25 mg po cm2 u minuti za oblike A, B i E. Brzina rastvaranja oblika A u ovom eksperimentu je bila mala, dok su brzine rastvaranja za oblik B i E bile slične onima koje su nađene u prvom eksperimentu. Veruje se da se u ovom slučaju tanak sloj diska uzorka A mogao pretvoriti u oblik E nakon izlaganja delovanju vode. Ovo je podržano dokazom brze konverzije oblika A u oblik E u eksperimentu rastvorljivosti. Dijagram difrakcije nerastvorenih čvrstih materija ne ukazuje na neku promenu oblika. Međutim, najveći deo diska uzorka nije izložen delovanju vode. Zbog toga se veruje da je prava brzina unutrašnjeg rastvaranja oblika A bliska vrednosti od 0, 35 mg po cm2 u minuti. Da se ponovi ovaj eksperiment bila je raspoloživa nedovoljna količina oblika A.
Rezime brzina unutrašnjeg rastvaranja je dat u Tabeli 6. Rastvorene količine u svakoj vremenskoj tački su sumirane u Tabelama 10 i 11.
a. Rezultati su saopšteni kao kumulativna količina rastvorena po jedinici površine (mg/cm2)
b. Ova vrednosna tačka nije uključena u grafikon jer je vrednost veća od sledeće dve vrednosne tačke.
Tabela 11. Rezultati eksperimenta #2 unutrašnjeg rastvaranja
c. Rezultati su saopšteni kao kumulativna količina rastvorena po jedinici površine (mg/cm2)
6. 9 Analize mešavina polimorfnih oblika
Ovaj pronalazak obuhvata mešavine različitih polimorfnih oblika. Na primer, analiza pomoću difrakcije X-zraka jednog proizvodnog uzorka dala je dijagram koji je sadržao dva mala
pika na približno 12, 6° i 25, 8° 2θ pored onih koji su reprezentativni za oblik B. U cilju određivanja sastava ovog uzorka, izvršeni su sledeći stupnjevi:
1. podešavanje ovog novog produkcionog dijagrama prema poznatim oblicima zajedno sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima i kontaminantima;
2. klaster analiza ovih dodatnih pikova da se identifikuje ako je neka nepoznata faza pomešana sa originalnim oblikom B;
3. harmonijska analiza ovih dodatnih pikova da se identifikuje ako može biti prisutna neka pogodna orijentacija ili ako su se mogle desiti neke promene u kristalnoj strukturi; i
4. indeksiranje jediničnih ćelija za oboje, oblik B i novi produkcioni uzorak, da se identifikuje neki mogući kristalografski odnos.
Na bazi ovih testova, koji se mogu adaptirati za analizu bilo koje mešavine polimorfnih oblika, određeno je da je uzorak sadržao mešavinu polimorfnih oblika B i E.
6. 10. Oblik doziranja
Tabela 12 ilustruje formulaciju šarže i jednodoznu formulaciju sa pojedinačnom dozom polimorfnog oblika 3 —(4 — amino-l-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona od 25 mg.
Tabela 12. Formulacija za kapsulu od 25 mg
Komponente, prethodno želatiniran kukuruzni skrob (SPRESS B-820) i polimorfni oblik 3-(4-amino-l-okso-l, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona, su propuštene kroz sito (tj., sito od 710 µm) i zatim napunjene u difuzioni mikser sa umetkom sa zaprečnom pregradom i mešane u toku 15 minuta. Magnezijum-stearat je propušten kroz sito (tj., sito od 210 µm) i dodat u difuzioni mikser. Mešavina je zatim kapsulirana u kapsule uz primenu mašine za punjenje kapsula tipa dozatora.

Claims (22)

1.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion ima model difrakcije X-zraka koji obuhvata pikove na oko 15. 5 i 25 stepeni 2θ.
2.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema zahtevu 1, naznačen time što ima diferencijalno skenirajući kalorimetrijski termogram koji sadrži endoterme sa maksimumima na oko 150°C i oko 269°C; ili je naznačen time što gubi oko 10. 02% isparljivih delova, računato na težinsku bazu, kada se greje do oko 175°C; ili je naznačen time što je polusolvat; ili je naznačen time što sadrži aceton.
3.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion ima model difrakcije X-zraka na prahu koji obuhvata pikove na oko 27 i 28 stepeni 2θ.
4.    Kristalni 3-(amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema zahtevu 3, naznačen time što ima diferencijalno skenirajući kalorimetrijski termogram koji sadrži endoterme sa maksimumima na oko 122° C i oko 270 °C; ili je naznačen time što gubi oko 6. 75% isparljivih sastojaka, računato na težinsku bazu, pri zagravanju do oko 175 °C; ili je naznačen time što je solvat, ili je naznačen time što sadrži vodu i acetonitril.
5.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion naznačen time što ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 19, 19. 5 i 25 stepeni 2θ.
6.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema zahtevu 5, naznačen time što ima diferencijalno skenirajući kalorimetrijski termogram koji sadrži endotermu sa maksimumom na oko 269 °C; ili je naznačen time što je nesolvatan.
7.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il=-piperidin-2, 6-dion naznačen time što ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 21, 23 i 24. 5 stepeni 2θ.
8.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema zahtevu 7, naznačen time što ima diferencijalno skenirajući kalorimetrijski termogram koji sadrži endotermu sa mamksimumom na oko 248 °C; ili je naznačen time što je nesolvatan.
9.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion naznačen time što ima model difrakcije X-zraka na prahu koji obuhvata pikove na oko 15, 26 i 31 stepen 2θ.
10.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema zahtevu 9, naznačen time što ima diferencijalno skenirajući kalorimetrijski termogram koji sadrži endotermu između oko 50 °C i oko 125 °C i endotermu sa maksimumom na oko 269 °C; ili je naznačen time što gubi oko 1. 67% isparljivih sastojaka, računato na težinsku bazu, kada se greje do 150 °C; ili je naznačen time što sadrži oko 1. 77% vode, računato na težinsku bazu; ili je naznačen time što je hidratovan.
11.    Čvrsti oblik 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion, koji sadrži kristalni 3-(4-amino-1-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema ma kom od zahteva 1-10, naznačen time što je kristalni 3-(4-amino-l-okso-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prisutan u količini od više od 80% težinskih od čvrstog; odnosno više od 90% težinskih od čvrstog; odnosno više od 95% težinskih od čvrstog; ili i više od 97% težinskih od čvrstog oblika.
12.    Mešavina a.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona, prema ma kom od zahteva 1, 3, 5, 7 i 9 i b.    izabranog od različitih kristalnih 3-(4-amino-l-okso- 1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema ma kom od zahteva 1, 3, 5, 7 i 9, kristalnog 3-(4-amino-1-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5, 20. 5, 24 I 26 stepeni 2θ, kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihiro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion polu hidrata i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata.
13.    Mešavina a. kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5,    20. 5, 24 i 26 stepeni 2 i kristalnog 3-(4-amino-1-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion poluhidrata; ili b. kristalnog 3-(4-amino-l-okso- 1, 3 đihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5,    20. 5, 24 i 26 stepeni 2θ i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata.
14. Mešavina a.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 1 ili 2 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima modul difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5, 20. 5, 24 i 26 stepeni 2θ;    ili b.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevima 1 ili 2 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)piperidin-2, 6-dion poluhidrata; ili c.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 1 ili 2 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata; ili d.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 3 ili 4 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5,    20. 5, 24 i 26 stepeni 2θ; ili e.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 3 ili 4 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion poluhidrata; ili f.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 3 ili 4 i kri -stalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 1 ili 2; ili g.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 3 ili 4 i kristalnog 3-(4-aqmino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata; ili h.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 5 ili 6 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)piperidin-2, 6-dion dihidrata; ili i.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 5-diona prema zahtevu 7 ili 8 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion poluhidrata; ili j.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 7 ili 8 i krisalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata; ili k.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtvu 9 ili 10 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5, 20. 5, 24 i 26 stepeni 2θ; ili l.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 1 ili 2; ili m.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona prema zahtevu 9 ili 10 i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata; ili n.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperazin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5, 20. 5,    24 i 26 stepeni 2θ i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion poluhidrata; ili o.    kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona koji ima model difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8, 14. 5, 16, 17. 5,    20, 24 i 26 stepeni 2θ i kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion dihidrata.
15.    Kompozicija koja sadrži amorfni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)piperidin-2, 6-dion i kristalni3-(4-amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema ma kom od zahteva 1 do 10.
16.    Kompozicija prema zahtevu 15 naznačena time što sadrži više od 50 težinski procenata, više od 75 težinskih procenata, više od 90 težinskih procenata, više od 95 težinskih procenata kristalnog 3-(4amino-l-okso-l, 3 di-hidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
17.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni 3 —(4 — amino-l-okso-1, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion premama kom od zahteva 1 do 10, čvrsti oblik prema zahtevu 11, mešavina prema ma kom od zahteva 12-14, ili kompozicija prema zahtevu 15 ili 16, i farmaceutski prihvatljiv inertni punilac, rastvarač ili nosilac.
18.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time što je u obliku jedinične doze, ili je naznačena time što je u obliku tablete, ili je naznačena time što je u obliku capsule.
19.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 ili 18, naznačena time što sadrži 5 mg, 10 m, 25 mg ili 50 mg kristalnog 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona.
20.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion prema ma kom od zahteva 1 do 10, čvrsti oblik prema zahtevu 11, mešavina prema ma kom od zahteva 12 do 14, kompozicija prema zahtevu 15 ili 16, ili farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 17 do 19 za upotrebu u postupku lečenja ili predupređenja bolesti ili stanja, naznačeno time što su bolest ili stanje izabrani između: kancera, kao što je čvrsti tumor ili tumor krvi; bolesti povezanom sa neželjenom angiogenezom; bolesti zapaljenja; autoimunom bolesti; imunom bolesti; mijelodisplastičnim sindromom i mijeloproliferativnom bolesti.
21.    Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion u čvrstom obliku, smeši, kompoziciji ili farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu prema zahtevu 20, naznačen time što se 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion primenjuje oralno, parenteralno, nazalno, mesno ili podjezično.
22. Kristalni 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion u čvrstom obliku, smeši, kompoziciji ili farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu prema zahtevu 20, naznačen time što se 3-(4-amino-l-okso-l, 3 dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-dion primenjuje oralno u količini od 0. 10 mg do 150 mg na dan, ili u količini od 5 mg do 25 mg na dan.
MEP-2012-97A 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona ME01571B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49972303P 2003-09-04 2003-09-04
PCT/US2004/028736 WO2005023192A2 (en) 2003-09-04 2004-09-03 Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01571B true ME01571B (me) 2014-09-20

Family

ID=34272860

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2012-97A ME01571B (me) 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3-(4-amin0-1-0ks0-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona
MEP-2008-776A ME01530B (me) 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- diona
MEP-2012-98A ME01572B (me) 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3-(4 -amin0-1-0ks0- 1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-diona

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-776A ME01530B (me) 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3- (4-amino-1- okso-1, 3-dihidro- izoindol -2-il)-piperidin-2,6- diona
MEP-2012-98A ME01572B (me) 2003-09-04 2004-09-03 Polimorfni oblici 3-(4 -amin0-1-0ks0- 1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-diona

Country Status (37)

Country Link
US (20) US7465800B2 (me)
EP (7) EP3459544A1 (me)
JP (6) JP4733037B2 (me)
KR (3) KR101005991B1 (me)
CN (7) CN101838261B (me)
AP (1) AP2324A (me)
AR (2) AR047994A1 (me)
AT (1) ATE531369T1 (me)
AU (2) AU2004270211B2 (me)
BR (1) BRPI0414084A (me)
CA (9) CA2688694C (me)
CR (2) CR8291A (me)
CY (1) CY1112017T1 (me)
DK (5) DK1667682T3 (me)
EA (1) EA009922B1 (me)
EC (1) ECSP066467A (me)
ES (5) ES2718925T3 (me)
GE (1) GEP20104958B (me)
HK (1) HK1202531A1 (me)
HR (1) HRP20110836T1 (me)
HU (3) HUE042071T2 (me)
IL (5) IL174067A (me)
IS (1) IS8340A (me)
MA (1) MA28084A1 (me)
ME (3) ME01571B (me)
MX (6) MX346261B (me)
NO (4) NO336898B1 (me)
NZ (1) NZ546054A (me)
OA (1) OA13250A (me)
PE (1) PE20060284A1 (me)
PL (5) PL3045175T3 (me)
PT (5) PT1667682E (me)
RS (3) RS20060158A (me)
SI (2) SI1667682T1 (me)
UA (1) UA83504C2 (me)
WO (1) WO2005023192A2 (me)
ZA (1) ZA200601858B (me)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CA2430669C (en) * 2000-11-30 2011-06-14 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20070038298A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-15 Sulner Joseph W Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
RS52704B (sr) 2005-06-30 2013-08-30 Celgene Corporation Postupci za dobijanje 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin-1,3-dionskih jedinjenja
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
NZ597223A (en) 2006-10-06 2013-09-27 Anthrogenesis Corp Native (telopeptide) placental collagen compositions
RS53841B1 (sr) 2007-09-28 2015-06-30 Anthrogenesis Corporation Supresija tumora korišćenjem humanog placentalnog perfuzata i intermedijernih ćelija ubica poreklom iz humane placente
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
EP2364305A1 (en) * 2008-11-03 2011-09-14 Generics (UK) Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
EP2355802A1 (de) * 2008-11-14 2011-08-17 Ratiopharm GmbH Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
AU2009314512B2 (en) * 2008-11-17 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide solvates and processes
US8709411B2 (en) 2008-12-05 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance NK cell mediated cytotoxicity
PT2403845E (pt) 2009-03-02 2014-08-04 Generics Uk Ltd Processo melhorado
WO2010129636A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
EP3199149A1 (en) 2009-05-19 2017-08-02 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
CN101665484B (zh) * 2009-07-20 2012-11-21 上海皓元生物医药科技有限公司 一种制备来那度胺的方法
WO2011018101A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Synthon B.V. Lenalidomide salts
WO2011033468A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid
TWI475014B (zh) * 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102060842B (zh) * 2009-11-02 2013-05-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) * 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
PL2536706T3 (pl) 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
KR20130038232A (ko) 2010-03-08 2013-04-17 낫코 파마 리미티드 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ
ES2664872T3 (es) 2010-06-18 2018-04-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd Moduladores PRPK-TPRKB y sus usos
WO2012047878A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Lazo, Inc. Interactive advertisement environment
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN102643266B (zh) * 2011-02-17 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺b晶型的制备方法
CN102070606A (zh) * 2011-02-17 2011-05-25 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺a晶型新的制备方法
EA026100B1 (ru) 2011-03-11 2017-03-31 Селджин Корпорейшн Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение
EP2688649B1 (en) * 2011-03-23 2019-04-10 Hetero Research Foundation A polymorph of lenalidomide
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2013005229A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Hetero Research Foundation Process for lenalidomide
EP2922838B1 (en) * 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
US9290475B2 (en) 2013-03-14 2016-03-22 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
WO2014170909A2 (en) * 2013-04-01 2014-10-23 Hetero Research Foundation Process for pomalidomide
SG11201601402SA (en) * 2013-09-03 2016-03-30 Fugro Chance Inc Interactive remote guidance system for seaborne vessels
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
EP2875817B1 (en) * 2013-11-26 2020-03-18 Synhton B.V. Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide
AU2015210999A1 (en) 2014-01-29 2016-07-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Device-based risk management of a therapeutic
WO2015113314A1 (zh) * 2014-01-30 2015-08-06 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
CN104016966A (zh) * 2014-01-30 2014-09-03 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
AU2015250611A1 (en) * 2014-04-22 2016-11-24 H. Lundbeck A/S Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
CN105085473B (zh) * 2014-04-24 2019-06-18 江苏豪森药业集团有限公司 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途
WO2014155371A2 (en) * 2014-04-26 2014-10-02 Shilpa Medicare Limited Crystalline lenalidomide process
US10025472B2 (en) * 2014-06-01 2018-07-17 Apple Inc. Method and apparatus for displaying data regarding a device's traversal through a region
WO2016024286A2 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of lenalidomide
SMT202300081T1 (it) 2014-08-22 2023-05-12 Celgene Corp Metodi di trattamento di mieloma multiplo con composti immunomodulatori in combinazione con anticorpi
US9794331B1 (en) * 2014-09-29 2017-10-17 Amazon Technologies, Inc. Block allocation based on server utilization
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
CN104610210B (zh) * 2015-02-05 2017-06-16 天津大学 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
EP3744318A1 (en) 2015-08-27 2020-12-02 Grindeks, A Joint Stock Company Pharmaceutical composition capable of the incorporation of lenalidomide in various crystalline modifications
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
RU2616976C1 (ru) * 2016-04-07 2017-04-19 Олег Ростиславович Михайлов Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2018013693A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof
TWI664172B (zh) * 2016-08-25 2019-07-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 來那度胺的晶型及其製備方法和用途
EP4046989A1 (en) 2017-01-09 2022-08-24 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108658935A (zh) * 2017-03-27 2018-10-16 天津大学 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN112062751A (zh) * 2017-08-04 2020-12-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物
CN118557697A (zh) 2017-09-14 2024-08-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CA3079567A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Synbias Pharma Ag Lenalidomide immediate release formulations
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
CN108191826A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 浙江省医学科学院 一种来那度胺晶体及其制备方法
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN111217792B (zh) * 2018-11-23 2021-09-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法
EP4251131A1 (en) 2021-01-08 2023-10-04 Starton Therapeutics, Inc. Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use
US20250073220A1 (en) 2021-12-31 2025-03-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
WO1996014083A1 (de) * 1994-11-04 1996-05-17 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh Applikation von sod in liposomen
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
JPH1053576A (ja) * 1996-06-07 1998-02-24 Eisai Co Ltd 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69739802D1 (de) 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ES2315435T3 (es) * 1996-08-12 2009-04-01 Celgene Corporation Nuevos agentes inmunoterapeuticos y su uso para la reduccion de los niveles de citoquinas.
EP1586322B1 (en) 1996-11-05 2008-08-20 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising thalodimide and dexamethasone for the treatment of cancer& x9;
WO1998035021A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 University Of Hertfordshire Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2243052T3 (es) 1998-03-16 2005-11-16 Celgene Corporation Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
TR200102688T2 (tr) * 1999-03-18 2002-01-21 Celgene Corporation İkameli 1-okso ve 1,3-dioksoizoindolinler ve enflamatuar sitokin seviyelerinin azaltılması için farmasötik bileşimlerde kullanımları.
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
NZ519984A (en) * 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
PL358335A1 (en) 2000-03-17 2004-08-09 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
NZ521937A (en) 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
DE60118571T2 (de) 2000-05-15 2007-02-01 Celgene Corp. Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs welche thalidomid und topoisomerase inhibitoren enthalten
AU9123201A (en) * 2000-09-26 2002-04-08 Reddy S Res Foundation Novel polymorphic forms of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CA2430669C (en) 2000-11-30 2011-06-14 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
WO2003014315A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
WO2003086373A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
CN1981761B (zh) 2002-05-17 2011-10-12 细胞基因公司 使用免疫调节性化合物用于制备治疗和控制癌症和其它疾病药物中的应用及组合物
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
ES2437592T3 (es) 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
US20080064876A1 (en) 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US20090092343A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mary Thomson Locking Bag with Locking Handle
WO2009114601A2 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2009111948A1 (zh) 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
WO2010019435A2 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
EP2364305A1 (en) 2008-11-03 2011-09-14 Generics (UK) Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
EP2355802A1 (de) 2008-11-14 2011-08-17 Ratiopharm GmbH Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
AU2009314512B2 (en) 2008-11-17 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide solvates and processes
PT2403845E (pt) 2009-03-02 2014-08-04 Generics Uk Ltd Processo melhorado
WO2010129636A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
WO2011018101A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Synthon B.V. Lenalidomide salts
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011033468A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid
TWI475014B (zh) 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011064574A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Generics [Uk] Limited Hplc method for detecting lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
KR20130038232A (ko) 2010-03-08 2013-04-17 낫코 파마 리미티드 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ
CN101791288B (zh) 2010-04-07 2011-12-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种稳定的来那度胺口服固体制剂
CN102453021A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 来那度胺的新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1148974A1 (en) 2011-09-23
EP1667682A2 (en) 2006-06-14
DK3045175T3 (en) 2019-03-04
CA2688694A1 (en) 2005-03-17
AU2009200257A1 (en) 2009-02-19
US7855217B2 (en) 2010-12-21
PT3045175T (pt) 2019-02-04
SI2426118T1 (sl) 2013-06-28
CY1112017T1 (el) 2015-11-04
HK1157772A1 (en) 2012-07-06
ES2718925T3 (es) 2019-07-05
US20170121304A1 (en) 2017-05-04
HUE041282T2 (hu) 2019-05-28
NO20161012A1 (no) 2016-06-15
EP3045176B1 (en) 2018-11-07
BRPI0414084A (pt) 2006-10-24
JP4733037B2 (ja) 2011-07-27
ME01572B (me) 2014-09-20
EP2426118B1 (en) 2013-01-23
EP1667682B1 (en) 2011-11-02
EP2426118A1 (en) 2012-03-07
JP2011137024A (ja) 2011-07-14
US20090149500A1 (en) 2009-06-11
CN1871003B (zh) 2012-03-14
ES2402808T3 (es) 2013-05-09
CN104059052A (zh) 2014-09-24
MX346372B (es) 2017-03-16
ATE531369T1 (de) 2011-11-15
US8058443B2 (en) 2011-11-15
EP3045175B8 (en) 2018-12-19
US8431598B2 (en) 2013-04-30
MXPA06001994A (es) 2006-05-31
PL3045176T3 (pl) 2019-04-30
AP2324A (en) 2011-11-21
IL225792A0 (en) 2013-06-27
PT1667682E (pt) 2012-01-19
US20120029019A1 (en) 2012-02-02
KR20090086647A (ko) 2009-08-13
RS20120339A1 (sr) 2013-04-30
DK2426118T3 (da) 2013-03-25
US9365538B2 (en) 2016-06-14
AU2004270211A1 (en) 2005-03-17
CN102675281B (zh) 2016-01-20
ES2376879T3 (es) 2012-03-20
CN101838261B (zh) 2013-07-10
CN101838261A (zh) 2010-09-22
CA2688695A1 (en) 2005-03-17
CA2741412C (en) 2013-07-16
HUE042071T2 (hu) 2019-06-28
EP3045175A1 (en) 2016-07-20
CA2687927A1 (en) 2005-03-17
WO2005023192A2 (en) 2005-03-17
US20090187023A1 (en) 2009-07-23
CA2688708A1 (en) 2005-03-17
PE20060284A1 (es) 2006-04-13
US20050096351A1 (en) 2005-05-05
CA2537092C (en) 2011-08-09
US20090149499A1 (en) 2009-06-11
US20120022106A1 (en) 2012-01-26
HK1202531A1 (en) 2015-10-02
EA009922B1 (ru) 2008-04-28
CA2688695C (en) 2011-08-09
SI1667682T1 (sl) 2011-12-30
US20120029020A1 (en) 2012-02-02
HK1167646A1 (en) 2012-12-07
NO341035B1 (no) 2017-08-07
MX342025B (es) 2016-09-12
HK1148274A1 (en) 2011-09-02
KR101005991B1 (ko) 2011-01-05
EP1667682A4 (en) 2009-05-06
MX346260B (es) 2017-03-13
IL225791A0 (en) 2013-06-27
US10590104B2 (en) 2020-03-17
JP6200977B2 (ja) 2017-09-20
EP2425836A1 (en) 2012-03-07
RS53104B (sr) 2014-06-30
PT3045176T (pt) 2019-02-04
IL174067A0 (en) 2006-08-01
JP2013209407A (ja) 2013-10-10
US8822499B2 (en) 2014-09-02
KR100979869B1 (ko) 2010-09-02
CA2688709C (en) 2011-08-09
US20110015228A1 (en) 2011-01-20
AU2004270211B2 (en) 2008-10-23
AP2006003558A0 (en) 2006-04-30
CN101863878A (zh) 2010-10-20
EP3042659B8 (en) 2018-12-19
US20180072700A1 (en) 2018-03-15
US20190218201A1 (en) 2019-07-18
AR047994A1 (es) 2006-03-15
PT2426118E (pt) 2013-04-04
CN101863878B (zh) 2012-07-18
MA28084A1 (fr) 2006-08-01
NO20150253L (no) 2006-06-02
CA2687927C (en) 2012-05-29
NO337446B1 (no) 2016-04-11
CA2687924C (en) 2011-08-09
CA2687924A1 (en) 2005-03-17
JP5309104B2 (ja) 2013-10-09
NZ546054A (en) 2009-12-24
PL2426118T3 (pl) 2013-08-30
JP2007504248A (ja) 2007-03-01
EA200600535A1 (ru) 2006-08-25
ES2718926T3 (es) 2019-07-05
IL174067A (en) 2015-07-30
ME01530B (me) 2011-10-10
US20120046316A1 (en) 2012-02-23
RS20060158A (sr) 2008-08-07
DK3045176T3 (en) 2019-02-25
DK1667682T3 (da) 2011-12-12
IL238911A0 (en) 2015-06-30
EP3042659A1 (en) 2016-07-13
IL207458A (en) 2015-08-31
WO2005023192A3 (en) 2005-09-29
ZA200601858B (en) 2007-07-25
CN1871003A (zh) 2006-11-29
PL3042659T3 (pl) 2019-04-30
PL3045175T3 (pl) 2019-04-30
US8143286B2 (en) 2012-03-27
CA2688709A1 (en) 2005-03-17
EP3045176B8 (en) 2018-12-12
US9371309B2 (en) 2016-06-21
HK1092388A1 (en) 2007-02-09
US11655232B2 (en) 2023-05-23
PL1667682T3 (pl) 2012-04-30
MX346261B (es) 2017-03-13
EP3045176A1 (en) 2016-07-20
US20090062343A1 (en) 2009-03-05
US20110288127A1 (en) 2011-11-24
CR10967A (es) 2009-12-10
DK3042659T3 (en) 2019-02-25
US20220127244A1 (en) 2022-04-28
ES2718927T3 (es) 2019-07-05
AU2009200257B2 (en) 2012-02-02
CN102060843A (zh) 2011-05-18
US20170121305A1 (en) 2017-05-04
RS20120340A1 (sr) 2013-04-30
US9353080B2 (en) 2016-05-31
CR8291A (es) 2007-09-17
CA2741575C (en) 2013-07-16
JP2016074734A (ja) 2016-05-12
IS8340A (is) 2006-03-07
IL207458A0 (en) 2010-12-30
CA2537092A1 (en) 2005-03-17
NO20061528L (no) 2006-06-02
OA13250A (en) 2007-01-31
CN102060843B (zh) 2013-08-14
US20200239431A1 (en) 2020-07-30
JP2014094957A (ja) 2014-05-22
CA2688694C (en) 2011-08-09
KR20060087543A (ko) 2006-08-02
HUE041265T2 (hu) 2019-05-28
US8193219B2 (en) 2012-06-05
US20160009684A1 (en) 2016-01-14
EP3045175B1 (en) 2018-11-07
EP3459544A1 (en) 2019-03-27
GEP20104958B (en) 2010-04-26
NO336898B1 (no) 2015-11-23
KR20080063862A (ko) 2008-07-07
CN102675281A (zh) 2012-09-19
JP5925418B2 (ja) 2016-05-25
ECSP066467A (es) 2006-09-18
NO20160131A1 (no) 2016-01-28
NO341039B1 (no) 2017-08-14
AR102756A2 (es) 2017-03-22
US7465800B2 (en) 2008-12-16
US20090176832A1 (en) 2009-07-09
UA83504C2 (en) 2008-07-25
CA2688708C (en) 2011-08-09
US20170121303A1 (en) 2017-05-04
US7977357B2 (en) 2011-07-12
CA2741575A1 (en) 2005-03-17
CA2741412A1 (en) 2005-03-17
EP3042659B1 (en) 2018-11-07
HRP20110836T1 (hr) 2011-12-31
JP2011006470A (ja) 2011-01-13
MX342071B (es) 2016-09-13
US11136306B2 (en) 2021-10-05
PT3042659T (pt) 2019-02-04
CN102584788A (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11655232B2 (en) Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
AU2012200259C1 (en) Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
HK1167646B (en) Methods of making polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione