NO341039B1 - Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion - Google Patents

Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion Download PDF

Info

Publication number
NO341039B1
NO341039B1 NO20160131A NO20160131A NO341039B1 NO 341039 B1 NO341039 B1 NO 341039B1 NO 20160131 A NO20160131 A NO 20160131A NO 20160131 A NO20160131 A NO 20160131A NO 341039 B1 NO341039 B1 NO 341039B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
dione
amino
pharmaceutical composition
piperidine
Prior art date
Application number
NO20160131A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20160131A1 (no
Inventor
Roger Shen-Chu Chen
Markian S Jaworsky
Louise M Cameron
George W Muller
Monohar T Saindane
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34272860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341039(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of NO20160131A1 publication Critical patent/NO20160131A1/no
Publication of NO341039B1 publication Critical patent/NO341039B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D51/00—Closures not otherwise provided for
    • B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
    • B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
    • B65D51/2807—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container
    • B65D51/2857—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it
    • B65D51/2864—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it the element being a plug or like element closing a passage between the auxiliary container and the main container
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1. Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydroisoindl-2-yl)-piperidin-2,6-dion, for behandling av sykdommer assosiert med uønsket angiogenese, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer og cancer.
2. Oppfinnelsens bakgrunn
Mange forbindelser kan eksistere i forskjellige krystallformer, eller polymorf er, som viser forskjellige, fysiske, kjemiske og spektroskopiske egenskaper. F.eks. kan visse polymorfer av en forbindelse være letter oppløselig i spesielle oppløsningsmidler, kan ha bedre risleevne eller kan lettere komprimeres enn andre, se f.eks. P. DiMartino, etal. J. Therman Anal., 48:447-458 (1997). Når det gjelder medikamenter kan visse faste former være mer biotilgjengelige enn andre, mens andre kan være mer stabile under visse fremstillings- lagrings- eller biologiske betingelser. Dette er spesielt viktig fra et regulatorisk standpunkt fordi medikamenter godkjennes av myndigheter som U.S. Food and Drug Administration kun hvis de tilfredsstiller nøyaktige renhets- og karakteriseringsstandarder. Denne regulatoriske godkjennelse av en polymorforbindelse som viser visse oppløselighets- og fysiokjemiske (inkludert spektroskopiske) egenskaper, impliserer ikke typisk lett godkjennelse av andre polymorfer av samme forbindelse.
Polymorfe former av en forbindelse er velkjente i den farmasøytiske teknologi til å påvirke f.eks. oppløselighet, stabilitet, risleevne, knusbarhet og komprimerbarhet for forbindelse så vel som sikkerheten og effektiviteten for medikamentproduktene som omfatter forbindelsen, se f.eks. Knapman, K. Moderen Drug Discoveries, 2000, 53. Derfor kan oppdagelsen av nye polymorfer av et medikament gi et antall fordeler.
U.S. patent nr. 5 635 517 og 6 281 230, begge Muller et al., beskriver 3(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, som er brukbar ved behandling og prevensjon av et vidt spektrum av sykdommer og tilstander som inkluderer, men som ikke er begrenset til inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer og cancer. Nye polymorfe former av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan fremme utviklingen av formuleringer for behandling av disse kroniske sykdommer og kan gi tallrike formulerings-, fremstillings- og terapeutiske fordeler.
3. Oppsummering av oppfinnelsen
Det beskrives her en porymorf av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion definert som form A. Fremgangsmåter for fremstilling, isolering og karakterisering av polymorfen beskrives også.
Oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger omfattende en polymorf av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Det vil si en farmasøytisk sammensetning som omfatter et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et representativt røntgenpulver diffraksjonsmønsterkarakterisert vedtopper ved 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 og 26 grader 20, for behandling eller forebygging av en sykdom valgt fra gruppen bestående av sykdommer assosiert med uønsket angiogenese, cancer, inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer og immunsykdommer, ved oral administrering, og i en enkelt daglig dose i en mengde fra 0,10 til 150 mg/dag.
Videre beskrives metoder for terapi eller prevensjon av et antall sykdommer og forstyrrelser omfattende administrering til en pasient som trenger slik terapeutisk effektiv mengde av et polymorf av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
4. Kort beskrivelse av figurene
Spesifikke aspekter ved oppfinnelsen kan forstås under henvisning til de vedlagte figurer: FIGUR 1 viser et representativt røntgenpulverdiffraksjons (XRPD) mønster for form A; FIGUR 2 viser et representativt IR for form A; FIGUR 3 viser et representativt Raman-spektrum for form A; FIGUR 4 viser en representativ, termogravimetrisk analyse (TGA) kurve og et representativt differensielt skanningkalorimetrisk (DSC) termogram av form A; FIGUR 5 viser en representativ fuktighets sorpsjon/desorpsjon isoterm av form A. FIGUR 47 viser en UV-Vis skan av oppløsningsmedium; FIGUR 48 viser en UV-Vis skan av 0,04 mg/ml av 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i oppløsningsmedium; FIGUR 49 viser en UV-Vis skan av 0,008 mg/ml av 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i oppløsningsmedium; FIGUR 50 viser en kalibreringskurve for 3-(4-amin-l-okso-l,3 dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion; og
FIGUR 51 viser en oppløsningskurve for form A.
5. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
5.1 Definisjoner
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykkene "behandle", "behandling", "terapi" eller tilsvarende til lindring av sykdom eller forstyrrelse og/eller minst et av dens ledsagende symptomer.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykkene "forhindre", "prevensjon" å tilsvare til inhiberingen av et symptom på en sykdom eller forstyrrelse eller sykdommen.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt, henviser uttrykkene "polymorf'og polymorf form" eller tilsvarende til de faste, krystallinske former av en forbindelse eller et kompleks. Forskjellige polymorfer av den samme forbindelse kan gi forskjellige fysiske, kjemiske og/eller spektroskopiske egenskaper. Forskjellige fysiske egenskaper inkluderer, men er ikke begrenset til stabilitet (f.eks. mot varme eller lys), komprimerbarhet og densitet (virke ved formulering og produktfremstilling) og oppløsningshastigheter (som kan påvirke biotilgjengeligheten). Forskjeller i stabilitet kan være resultater i forandringer i kjemisk reaktivitet (f.eks. differensielle oksidasjoner, slik at en doseringsform misfarges hurtigere når den består av en polymorf enn når den består av en annen polymorf /eller mekaniske egenskaper (f.eks. som tablett oppsmuldrer ved lagring når en kinetisk kunstig polymorf konverteres til termodynamisk mer stabile polymorfer) eller begge deler (f.eks. tabletter av en polymorf er mer tilbøyelig til nedbrytning ved høy fuktighet). Forskjellige fysiske egenskaper for polymorfer kan påvirke deres prosessering. F.eks. kan en polymorf være mer tilbøyelig til å danne solvater eller kan være vanskeligere å filtrere eller vaske fri for urenheter eller en annen på grunn f.eks. av form eller størrelsesfordeling av partiklene den består av.
Polymorfer av et molekyl kan oppnås ved et antall metoder som er velkjente i teknikken. Slike metoder inkluderer, men er ikke begrenset til smelteomkrystallisering, smelteavkjøling, oppløsningsmiddel om krystallisering, desolvering, hurtig fordamping, hurtig avkjøling, langsom avkjøling, dampdiffusjon og sublimering. Polymorfer kan detekteres, identifiseres, klassifiseres og karakteriseres ved bruk av velkjente teknikker som, men ikke begrenset til, differensialskanning kalorimetri (DSC), termogravimetri (TGA), røntgenpulver diffraktometri (XRPD) enkelt krystallrøntgen diffraktometri, virbasjonell spektroskopi, oppløsningskalorimetri, fasttilstands kjernemagnetisk resonans (NMR), infrarød (IR) spektroskopi, Raman-spektroskopi, varmtrinns optisk mikroskopi, skanning elektromikroskopi (SEM), elektronkrystallografi og kvantitativ analyse, partikkelstørrelsesanalyse (PSA), overflatearealanalyse, oppløselighet og oppløsningshastighet.
Som benyttet her for å henvise til spektra eller data som er presentert i grafiske former (f.eks. XRPD, IR, Råman eller NMR spektra) og hvis ikke annet er indikert, henviser uttrykket "topp" til en topp eller et annet spesielt trekk som fagmannen på området vil erkjenne som ikke tilskrivbar en eventuell bakgrunnsstøy. Uttrykket "signifikante topper" henviser til topper av minst midlere størrelse (f.eks. høyde) av andre topper i spekteret eller dataene, eller minst 1,5, 2 eller 2,5 ganger den midlere størrelse av andre topper i spektrum eller i dataen.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "i det vesentlige ren", benyttet for å beskrive en polymorf av en forbindelse, en fast form av forbindelsen som omfatter polymorfen og er i det vesentlige fri for andre polymorfer av forbindelsen. En representativ, i det vesentlige i ren polymorf omfatter mer enn rundt 80 vekt-% av en polymorfform av forbindelsen og mindre enn rundt 20 vekt-% andre polymorfe former av forbindelsen, mer spesielt rundt 90 vekt-% av en polymorf av forbindelsen og mindre enn rundt 10 vekt-% av andre polymorfe former av forbindelsen, spesielt mer enn 5 vekt-% av en polymorf form av forbindelse og mindre enn rundt 5 vekt-% av andre polymorfe former av oppfinnelsen, og mest foretrukket er mer enn rundt 97 vekt-% av polymorfform av forbindelsen og mindre enn rundt 3 vekt-% av andre polymorfe former av forbindelsen.
5.2 Polymorfe former
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk sammensetning inneholdende en polymorf form av 3-(-4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion, som har den nedenfor viste struktur:
Denne forbindelse kan fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet i U.S. patent nr. 6 281 230 og 5 636 517. F.eks. kan forbindelsen fremstilles ved katalytisk
hydrogenering av 3-(4-nitro-l-okso-l,3, dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. 3-(4-nitro-l-okso-1,3, dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan oppnås ved å tillate 2,6-dioksopiperidin-3-ammoniumkloride og reagere med metyl 2-brommetyl-4-nitrobenzoat i dimetylformamid i nærvær av trietylamin. Metyl 2-brometyl-4-nitrobenzoat oppnås i sin tur fra den tilsvarende metylester av nitro-orto-toulensyre ved konvensjonell bromering med en N-bromsuccinimid under innvirkning av lys.
Polymorfer av 3-(4-amino-l-okso.l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kan oppnås ved teknikker som er velkjente på området, inkludert oppløsningsmiddel om krystallisering, desolvering, dampdiffusjon, hurtigfordamping, langsom fordamping, hurtig avkjøling og langsom avkjøling. Polymorfer kan fremstilles ved å oppløse en veiet mengde av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i forskjellige oppløsningsmidler ved forhøyede temperaturer. Oppløsningen av forbindelsen kan så filtreres og tillates å fordampe enten i en åpen vial (for en hurtig varmefordamping) eller i en vial dekket med aluminiumfolie inneholdende små hull (varm langsom fordamping). Polymorfer kan også oppnås fra oppslemminger. Polymorfer kan krystalliseres fra oppløsninger eller oppslemminger ved bruk av flere metoder. F.eks. kan en oppløsning som er dannet ved forhøyet temperatur (f.eks. 60°C) filtreres hurtig og så tillates avkjøling til romtemperatur. Når den så er ved romtemperatur kan prøve som ikke har krystallisert fjernes til en kjøler som filtreres. Alternativt kan oppløsningene bråavkjøles ved oppløsning av faststoffet i et oppløsningsmiddel ved økt temperatur (f.eks. 45-65°C) fulgt av avkjøling i et tørris-/oppløsningsmiddelbad.
Oppfinnelsen omfatter form A av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Form A er et usolvatisert, krystallinsk materiale som kan oppnås fra ikke-vandige oppløsningsmiddelsystemer.
Oppfinnelsen tilveiebringer et preparat omfattende krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro.isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion av form A. Spesifikke preparater kan omfatte mer enn rundt 50, 75, 90 eller 95 vekt-% krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro.isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
5.2.1 Form A
Data som beskrevet her for form A, ble oppnådd ved bruk av de forsøksmetoder som er beskrevet i eksemplene 6.3-6.7 nedenfor.
Form A kan oppnås fra forskjellige oppløsningsmidler inkludert, men ikke begrenset til 1-butanol, butylacetat, etanol, etylacetat, metanol, metyletylketon og THF. Figur 1 viser et representativt XRPD-mønster for form A. Mønsteret karakteriseres ved to topper, fortrinnsvis signifikante topper ved 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 og 26 grader 20. Representative IR og Ramanspektrale data er gitt i figurene 2 og 3.
Representative termiske karakteristika for form A er vist i figur 4. TGA-data viser en liten vektøkning opptil 150°C som indikerer et usolvatisert materiale. Vekttap over 150°C skyldes dekomponering. DSC-kurven for form A viser endoterm ved rundt 270°C.
Representative fuktighets sorpsjons- og desorpsjonsdata er plottet i figur 5. Form A viser ikke noen signifikant vektøkning fra 5% til 95% relativ fuktighet. Likevekt kan oppnås ved hvert relative fuktighetstrinn. Når formen tørker fra 95% tilbake til 5% relativ fuktighet har den en tendens til å bibeholde vekten slik at ved 5% relativ fuktighet har den typisk tapt kun 0,003 vekt-% fra start til slutt. Form A er i stand til å forbli et krystallinsk faststoff i rundt 11 dager ved lagring rundt henholdsvis 22, 45, 58 og 84 % relativ fuktighet.
Interkonverteringsstudier viser at form A kan konvertere til form A i vandig oppløsningsmiddel systemer og kan konvertere til hemisolvatisert, krystallinsk materiale (form C) i acetonoppløsningsmiddel systemer. Form A har en tendens til å være stabil i vannfrie oppløsningsmiddel systemer. I vannsystemer og i nærvær av dehydratisert, krystallinsk materiale (form E), har form A en tendens til konvertering til form E.
Lagret i et tidsrom rundt 85 dager under to forskjellige temperatur/relativ fuktighetsbelastnings betingelser (romtemperatur/0% relativ fuktighet) (RH) og 40°C/93% RH), konverterer form A typisk ikke til noe annen form.
Som oppsummering er form A et krystallinsk, usolvatisert faststoff som smelter ved rundt 270°C. Form A er svakt eller ikke-hygroskopisk og synes å være den termodynamisk mest stabile, vannfrie polymorf av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som er funnet så langt.
5.3 Fremgangsmåte for anvendelse og farmasøytiske preparater
Polymorfen som her er beskrevet viser fysiske karakteristika som er fordelaktige for medikamentfremstilling, lagring eller bruk. Polymorfen har anvendelse som farmasøytisk aktiv bestanddel.
Det beskrives også metoder for terapi og prevensjon av et vidt spektrum av sykdommer og tilstander ved bruk av polymorfen av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. I hver av metodene gir en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av forbindelsen administrert til en pasient som trenger slik terapi eller prevensjon. Eksempler på slike sykdommer og tilstander inkluderer sykdommer assosiert med uønsket angiogenese, cancer (f.eks. faste og blodbårne tumorer), inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer og immunsykdommer. Eksempler på cancer og precancerøse tilstander inkluderer de som er beskrevet i U.S. patent nr. 6 281 230 og 5 635 517 i Muller et al. og i forskjellige U.S. patentsøknader i navnet Zeldis, inkludert søknad nr. 10/411, 649 av 11. april 2003 (Treatment of Myelodisplastic Syndrome); 10/438 213 av 15. mai 2003 (Treatment of Various Types of Cancer); 10/411 656, av 11. april 2003 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Eksempler på andre sykdommer og forstyrrelser som kan behandles eller forhindres ved bruk av preparater ifølge oppfinnelsen er beskrevet i U.S. søknad nr. 6 235 756 og 6 114 335 i D'Amato og i andre U.S. søknad Zeldis, inkludert U.S. 10/693 794 av 23. oktober 2003 (Treatment of Pain Syndrome) og 10/699 154 av 30. oktober 2003 (Treatment of Macular Degeneration).
Avhengig av sykdommen som skal behandles og individets tilstand, kan polymorfen ifølge oppfinnelsen administreres ved oral, parenteral (f.eks. intramuskulær, intraperitonal, intravenøs, ICV, intrarasisternal injeksjon eller infusjon, subkutan injeksjon eller implatering), inhaleringsspray, nasal, vaginal, rektal, sublingual eller topiske veier for administrering og kan formuleres, alene eller sammen, i egnede doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærer, adjuvanter og vehikler, som er egnet for hver administreringsvei. Fordi forskjellige polymorfer har forskjellig oppløsning, stabilitet og andre egenskaper kan de optimale polymorfer som benyttes i metodene for behandling avhenge av administreringsvei. F.eks. er former som er lett oppløselige i vandige oppløsninger foretrukket benyttet for å tilveiebringe flytende doseringsformer mens former som viser større termisk stabilitet kan være foretrukket ved fremstilling av faste doseringsformer (f.eks. tabletter og kapsler).
Selv om de fysiske karakteristika for polymorfen i enkelte tilfeller kan påvirke dens biotilgjengelighet kan mengdene av polymorf som er terapeutisk eller profylaktisk effektive i behandling av forskjellige sykdommer og tilstander lett bestemmes av fagmannen på området farmasi eller medisinsk teknologi. I visse utførelsesformer av oppfinnelsen ble polymorf administrert oralt og i en enkelt eller oppdelt daglige doser i en mengde fra rundt 0,10 til rundt 150 mg/dag, eller fra rundt 5 til rundt 25 mg/dag. I andre utførelsesformer blir en polymorf administrert hver annen dag i en mengde fra rundt 0,10 til rundt 150 mg/dag eller fra rundt 5 til rundt 25 mg/dag.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater og enkeltenhetsdose form som kan benyttes ved metoder for terapi eller prevensjon og som omfatter en eller flere polymorf av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og eventuelt en eller flere eksipienter eller diluenter. Spesifikke preparater og doseringsformer er beskrevet i et antall patent og patentsøknader. I en utførelsesform omfatter en enkeltdoseringsform en polymorf i en mengde rundt 5, 10, 25 eller 50 mg.
6 Eksempler
6.1 Polymorf screening
En polymorf screening for å generere de forskjellige faste former av 3-(4-amino-l-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble gjennomført som følger.
En veiet prøve av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (vanligvis rundt 10 mg) ble behandlet med alikvot av testoppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlene var enten av reagens- eller HPLC-kvalitet. Alikvotene var vanligvis rundt 200 ul. Mellom tilsetningene ble blandingen vanligvis ristet eller sonikert. Når faststoffene var oppløst, bedømt ved visuell inspeksjon, ble estimerte oppløseligheter beregnet. Oppløselighetene ble estimert fra disse forsøk basert på det totale oppløsningsmiddel som ble benyttet for å tilveiebringe en oppløsning. Reelle oppløseligheter kan være større enn de som er beregnet på grunn av bruken av for store oppløsningsmiddel alikvoter eller en langsom oppløsningshastighet.
Prøvene ble dannet ved generering av oppløsninger (vanligvis rundt 30 mg i 20 ml) ved forhøyede temperaturer, filtrering og til at oppløsningen fordampet enten i en åpen vial (varm hurtigfordamping) eller i en vial dekket med aluminiumsfolie med hull (varm langsom fordamping).
Oppslemmingsforsøk ble også gjennomført. Vanligvis ble rundt 25 mg faststoff anbrakt i enten 3 eller 5 ml oppløsningsmiddel. Prøvene ble så anbrakt og orbitalrystet ved enten omgivelsestemperatur eller ved 40°C i 4-10 dager.
Krystallisering ble gjennomført ved bruk av forskjellige avkjølingsmetoder. Faststoff ble oppløst i et oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur (f.eks. rundt 60°C), filtrert hurtig og tillatt avkjøling til romtemperatur. Ved romtemperatur ble prøver som ikke krystallisert flyttet til en kjøler. Faststoffet ble fjernet ved filtrering eller dekantering og tillatt tørking i luft. Bråavkjøling ble gjennomført ved å oppløse faststoff i et oppløsningsmiddel ved øket temperatur (f.eks. rundt 45-65°C) fulgt av avkjøling i et tørris-/acetonbad.
Hygroskopisitetsstudier ble gjennomført ved å anbringe deler av hver polymorf i et kammer med 84 % relativ fuktighet i rundt 1 uke.
Desolveringsstudier ble gjennomført ved oppvarming av hver polymorf i en 70°C varm ovn i rundt 1 uke.
Interkonversjonsforsøk ble gjennomført ved å tildanne oppslemminger inneholdende to former i et mettet oppløsningsmiddel. Oppslemmingene ble undersøkt i rundt 7-20 dager ved omgivelsestemperatur. De uoppløselige faststoffer ble fjernet ved filtrering og analysert ved XRPD.
6.2 Fremstilling av polymorfformer
En fast form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
Form A ble oppnådd ved krystallisering fra forskjellige ikke-vandige oppløsningsmidler inkludert 1-butanol, butylacetat, etylacetat, metanol, metyletylketon og tetrahydrofuran.
6.3 Røntgenpulver diffraksjonsmålinger
Røntgenpulver diffraksjonsanalyser ble gjennomført på et Shinadzu XRD-6000 røntgenpulver diffraktometer ved bruk av Cu Ka stråling. Instrumentet var utstyrt med et fin-fokus røntgenrør. Rørspenningen og strømstyrken ble satt til henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsslissene ble satt til 1° og mottakerslissen ble satt til 0,15 med mer. Diffraktert stråling ble detektert med en Nal scintillasjonsdektektor. En teta-to teta kontinuerlig skan ved 3°/min. (0,4 sek./0,02° trinn) fra 2,5 grader 20 til 40 grader 20 ble benyttet. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innstilling.
Røntgenpulver diffraksjonsanalyser ble også gjennomført ved bruk av Cu Ka stråling på et Inel XRG-3000 diffraktometer utstyrt med en krummet, posisjonssensitiv detektor. Data ble samlet i sann tid over teta-to teta området på 120° ved en oppløsning på 0,03°. Rørspenningen og strømmen var henholdsvis 40 kV og 30 mA. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innstilling. Kun området mellom 2,5 og 40 grader 20 er vist i figurene.
6.4 Termisk analyse
TG-analyse ble gjennomført på et TA- instrument TGA 2050 eller 2950. Kalibreringsstandarden var nikkel og alumel. Rundt 5 mg prøve ble anbrakt i en kanne, veiet inn nøyaktig og innført i TG-ovnen. Prøvene ble varmet opp under nitrogen i en hastighet på 10°C/min. opp til en sluttemperatur på 300 eller 350°C.
DSC-data ble oppnådd på et Ta 2920 instrument. Kalibreringsstanden var indium. Rundt 2-5 mg prøver ble anbrakt i en DSC-panne og vekten notert nøyaktig. Krummede panner med et hull ble benyttet for analyse og prøvene ble varmet opp under nitrogen i en hastighet på 10°C/min. til en sluttemperatur på 250°C.
Varmetrinnsmikroskopi ble gjennomført ved bruk av Kofler varmetrinn montert på et Leica-mikroskop. Instrumentet ble kalibrert ved bruk av USP standarder.
Et Ta-instruments TGA 2050 i interfase med et Nicolet modell 560 Fourier transformeres IR spektrofotometer, utstyrt med en globar kilde, XT/KBr strålesplitter, og deuterert triglycin sulfat (DTGS) detektor, ble benyttet for TG-IR-forsøkene. IR-spektrometeret var bølgelengdekalibrert med polystyren på bruksdagen mens TG ble temperatur- og vektkalibrert to ganger per uke (biweekly), ved bruk av indium for temperaturkalibrering. En prøve på rundt 10 mg 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble veiet inn i en aluminiumkanne og varmet opp fra 25 til 30°C til 200°C i en hastighet på 20°C/min. med en heliumspyling. IR-spektra ble oppnådd i serier der hvert spektrum representerte 32 samtidig adderte skan ved en oppløsning på 4 cm"<1>. Spektra ble samlet med en 17-sekunders repetisjonstid. TGÆR analyse er vist i Gram-Schmidt plot og IR spektra er linket til tiden. Gram-Schmidt plottene viser total IR intensitet vs. tid; således kan flyktige stoffer identifiseres ved ethvert tidspunkt. De viser også når de flyktige stoffer detekteres. Fra Gram-Schmidt plottene ble tidspunktene valgt og IR spektra for disse tidspunkter er vist i de stablede linkede spektra. Hvert spektrum identifiserer flyktige stoffer som utvikles ved dette tidspunkt. Flyktige stoffer ble identifisert fra et søk av HR Nicolet TGA dampfase spektralbiblioteket. Bibliotekstilpasningsresultatene er også vist for å vise den identifiserte damp.
6.5 Spektroskopimålinger
Ramanspektra ble oppnådd på et Nicolet modell 750 Fourier transformerings Råman spektrometer ved bruk av en eksiteringsbølgelengde på 1064 nm og rundt 0,5 Watt Ndd: YAG laserenergi. Disse spektra representerte 128 til 256 ko-adderte skan oppnådd ved 4 cm"<1>oppløsning. Prøvene ble preparert for analyse ved å anbringe materialet i en prøveholder og posisjonere denne i spektrometeret. Spektrometeret var bølgelengdekalibrert ved hjelp av svovel og sykloheksan på brukstidspunktet.
Midt IR spektra ble oppnådd på et Nicolet modell 860 Fourier transfomerings IR spektrofotometer utstyrt med en globar kilde XT/KBr strålesplitter og en deutrert triglycin sulfat (DTGS) detektor. Spectra-Tech, Inc. Diffusreflektant hjelpeutstyr ble benyttet for prøvetaking. Hvert spektrum representerte 128 ko-adderte skan ved en spektral oppløsning på 4 cm"1. Et bakgrunnsdatasett ble oppnådd med et plassert innretningsspeil. Et enkelt stråleprøve datasett ble så oppnådd. Deretter ble et logg l/R (der R = reflektans) spektrum oppnådd ved å holde de to datasett mot hverandre. Spektrofotometeret ble kalibrert (bølgelengde) med polystyren på brukstidspunktet.
6.6 Fuktighetssorpsions/ desorpsjonsmålinger
Fuktighetssorpsjons/desorpsjonsdata ble samlet på ved VTI SGA-100 fuktighetsbalanse system. For sorpsjonsisotermer ble sorpsjonsområdet på 5 til 95% relativ fuktighet (RH) og et desorpsjonsområde på 95 til 5% RH i 10% RH inkrementer, benyttet for analyse. Prøven ble ikke tørket før analyse. Likevektskriterier som ble benyttet for analyse var mindre enn 9,0100 vekt-% forandring i 5 min. med en maksimal likevektstid på 3 timer hvis vektkriteriet ikke ble tilfredsstilt. Data ble ikke korrigert for utgangsfuktighets innholdet i prøvene.
6.7 Oppløsningsproton NMR målinger
NMR spektra som ikke tidligere er rapporterte ble samlet ved SSCI, Inc. 3065 Kent Avenue, West Layfayette, Indiana. Oppløsningsfase<X>H NMR spektra ble oppnådd ved omgivelsestemperatur på brukermodell AM spektrometer.<X>H NMR spekteret representerte ko-adderte transienter sammenliknet med en 4 usek puls og en relaksasjons forsinkelsestid på 5 sek. Det frie induksjonsfallet (FID) ble eksponentielt multiplisert med 9,1 Hz Lorentzian linje utredningsfaktor for å forbedre signal: støyforholdet. NMR spektret ble prosessert ved bruk av GRAMS software, versjon 5.24. Prøvene ble oppløst i dimetyl sulfoksid-d6. Rammen for oppfinnelsen skal forstås under referanse til de vedlagte krav.
6.8 Oppløselighetsstudier
Likevekts oppløselighetsforsøk ble gjennomført på form A. Alikvoter ble analysert ved ultrafiolett-synlig spektrofotometri og faststoffene som tilbake fra hvert forsøk ble analysert ved røntgenpulverdiffraksjon (XRPD).
6.8.1 Eksperimentelt
6.8.1.1 Oppløsning
Oppløsningsforsøk ble gjennomført i en VanKel VK 6010-8 oppløsningsapparatur utstyrt med en VK 640A oppvarmer/sirkulator. Det ble benyttet en grenseoppløsningsapparatur (Woods apparatur). Prøver ble komprimert ved 1,5 metriske tonn (100 psi) i 1 min. ved bruk av Woods apparatur i en hydraulisk presse, noe som ga en prøveoverflate på 0,50 cm<2>. Et oppløsningsmedium bestående av 900 ml HCL bygger pH 1,8 med 1% natrium laurylsulfat, ble benyttet for hvert forsøk. Mediet ble avgasset ved vakuumfiltrering gjennom en 0,22-um nylonfilterplate overholdt ved 37°C. Apparaturen ble dreiet ved 50 opm/min. ved hvert forsøk. Alikvoter ble filtrert umiddelbart ved bruk av 0,2-um nylonsprøytefiltre. I noen tilfeller ble ikke-oppløste faststoffer gjenvunnet og analysert ved røntgenpulver diffraksjon (XRPD).
6.8.1.2 Oppløselighet
Likevekts oppløselighetsforsøk ble gjennomført i en 100 ml tre-halset rundkolbe, nedsenket i et oljebad med konstant temperatur holdt ved 25°C. En fast prøve på 400-450 mg ble omrørt i 50 ml oppløsningsmedium (HCI buffer, pH 1,8, med 1% natrium laurylsulfat) ved bruk av en mekanisk rørestav. Alikvoter ble filtrert ved bruk av 0,2-um nylonsprøytefiltre og umiddelbart fortynnet med 1 ml —» 50 m, så 5 ml —> 25 ml, med oppløsningsmedium i klasse A glassutstyr, med en sluttfortynningsfaktor på 250.
6.8.1.3 UV- Vis spektrometri
Oppløsnings- og oppløselighets prøveoppløsninger ble analysert med et Beckman DU 640 enkeltstråle spektrofotometer. En 1000 cm kvartscuvette og en analysebølgelengde på 228,4 nm ble benyttet. Detektoren ble nullstilt med en cuvette fylt med oppløsningsmedium.
6.8.1.4 Røntgen pulverdiffraks i on
XRPD analyser ble gjennomført på et Shimadzu XRD-6000 røntgenpulver diffraktometer ved bruk av CU Ka stråler. Instrumentet ble utstyrt med en finfokus røntgenrør. Rørspenningen og strømstyrken ble innstilt til henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsslissene ble innstilt til 1° og mottakerslissen ble innstilt til 0,15 med mer. Diffraktert stråling ble detektert med Nal scintallasjonsdetektor. En teta-to teta kontinuerlig skanning med 3°/min. (0,4 sek./0,02° trinn) fra 2,5 til 40° 29 ble benyttet. En silisium standard ble analysert hver dag for å undersøke instrumentets innretning. Prøver ble pakket i en aluminiumholder med silisiuminnlegg.
6.8.2 Resultater
Resultatene av disse oppløselighetsstudier er oppsummert i tabell 6. Både oppløselighet-og oppløsningsforsøkene ble gjennomført i et medium av HCI buffer, pH 1,8, inneholdende 1% natrium laurylsulfat. Form A ble funnet å være ustabil i mediet og konverterte til form E. Oppløseligheten for formene A ble anslått til å være 6,2 mg/ml. Oppløsningsgraden for form A ble estimert til å være 0,35 mg/ml.
6.8.2.1 UV- Vis Spektrofotometri metodeutvikling
En IV-Vis skanning av oppløsningsmediet (blanket med en tom cuvette) ble foretatt for å identifisere eventuelle interfererende topper. En liten topp ved 225 nm var til stede som vist i figur 47, oppløsninger av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion med varierende konsentrasjoner ble analysert ved UV-Vis spektrofotometri. En preliminær skanning av en 1,0 mg/ml oppløsning ble foretatt og instrumentet blanket med oppløsningsmedium. Oppløsningen var meget absorberende og støyende fra 200-280 nm og gjorde fortynning nødvendig. En 0,04 mg/ml oppløsning av3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble så skannet fra 200-300 nm. Plottet var fremdeles støyende mellom 200 og 230 nm som vist i figur 48. Prøven ble fortynnet ytterligere til 0,008 mg/ml. En bølgelengdeskan på 200-350 nm for denne prøve viser en topp ved 228,4 nm uten interferens som vist i figur 49. Derfor ble en bølgelengde på 228,4 valgt for analyse av oppløseligheten av oppløsningsprøvene.
En sekspunkts kalibreringskurve ble generert med standarder med de følgende konsentrasjoner: 0,001 mg/nl, 0,002 mg/ml, 0,005 mg/ml, 0,010 mg/ml, 0,015 mg/ml og 0,020 mg/ml. En linearkoeffisient på R<2>=0,9999 ble oppnådd som vist i figur 50.
6.8.2.2 Oppløselighet
En prøve bestående av 449,4 mg form A ble slemmet opp i oppløsningsmedium. Partikkelstørrelsen ble ikke kontrollert. Alikvoter ble tatt ved 7, 15, 30, 60 og 150 min. Konsentrasjonen nådde 6,0 mg/ml ved det første tidspunkt. Den høyeste konsentrasjon som ble nådd var 6,2 mg/ml ved 30 min. Fra dette tidspunktet sank konsentrasjonen og nådde 4,7 mg/ml ved 150 min. som i figur 51. Faststoffene som var tilbake ved sluttidspunktet ble analysert ved XRPD og funnet å være form E som vist i tabell 7. Ingen topper som kunne tilskrives form A kunne sees i mønsteret. Fordi konsentrasjonen ikke flatet ut ved 4,7 mg/ml kan oppløseligheten for form E være lavere enn dette.
En oppsummering av oppløseligheten er gitt i tabell 6. Mengden som ble oppløst ved hvert tidspunkt er vist i tabell 8.
6.9 Doseringsform
Tabell 12 illustrerer en satsformulering og en enkeltdoseformulering for en 25 mg enkeltdose av en polymorf form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.
Den pregelatiniserte maisstivelse og den polymorfe form av 3-(4-amino-l-okso-l,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble ført gjennom en duk, (dvs. en 710 um duk), og så lastet i en diffusjonsblander med et baffelinnlegg og blandet i rundt 50 min. Magnesiumstearatet ble ført gjennom en duk, (dvs. 210 um duk) og satt til diffusjonsblanderen. Blandingen ble så innkapslet i kapsler ved bruk av en Dosator type kapselfyllemaskin.

Claims (6)

1. Farmasøytisk sammensetning, som omfatter et krystallinsk 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som har et representativt røntgenpulver diffraksjonsmønsterkarakterisert vedtopper ved 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 og 26 grader 20, for behandling eller forebygging av en sykdom valgt fra gruppen bestående av sykdommer assosiert med uønsket angiogenese, cancer, inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer og immunsykdommer, ved oral administrering, og i en enkelt daglig dose i en mengde fra 0,10 til 150 mg/dag.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, som videre omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der sykdommen er en fast tumor, en blodbåren tumor, et myelodysplastisk syndrom eller en myeloproliferativ sykdom.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den enkle daglige dosen er 5 mg.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den enkle daglige dosen er 10 mg.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den enkle daglige dosen er 25 mg.
NO20160131A 2003-09-04 2016-01-28 Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion NO341039B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49972303P 2003-09-04 2003-09-04
PCT/US2004/028736 WO2005023192A2 (en) 2003-09-04 2004-09-03 Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20160131A1 NO20160131A1 (no) 2016-01-28
NO341039B1 true NO341039B1 (no) 2017-08-14

Family

ID=34272860

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061528A NO336898B1 (no) 2003-09-04 2006-04-04 Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse
NO20150253A NO337446B1 (no) 2003-09-04 2015-02-23 Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse.
NO20160131A NO341039B1 (no) 2003-09-04 2016-01-28 Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion
NO20161012A NO341035B1 (no) 2003-09-04 2016-06-15 Farmasøytisk sammensetning omfattende polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061528A NO336898B1 (no) 2003-09-04 2006-04-04 Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse
NO20150253A NO337446B1 (no) 2003-09-04 2015-02-23 Polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isonidol-2-yl)-piperidin-1,6-dion og blandinger derav, sammensetninger og farmasøytiske sammensetninger inneholdende de polymorfe former, og anvendelse.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20161012A NO341035B1 (no) 2003-09-04 2016-06-15 Farmasøytisk sammensetning omfattende polymorfe former av 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion

Country Status (37)

Country Link
US (20) US7465800B2 (no)
EP (7) EP2426118B1 (no)
JP (6) JP4733037B2 (no)
KR (3) KR101005991B1 (no)
CN (7) CN104059052A (no)
AP (1) AP2324A (no)
AR (2) AR047994A1 (no)
AT (1) ATE531369T1 (no)
AU (2) AU2004270211B2 (no)
BR (1) BRPI0414084A (no)
CA (9) CA2688694C (no)
CR (2) CR8291A (no)
CY (1) CY1112017T1 (no)
DK (5) DK3042659T3 (no)
EA (1) EA009922B1 (no)
EC (1) ECSP066467A (no)
ES (5) ES2718927T3 (no)
GE (1) GEP20104958B (no)
HK (6) HK1092388A1 (no)
HR (1) HRP20110836T1 (no)
HU (3) HUE041282T2 (no)
IL (5) IL174067A (no)
IS (1) IS8340A (no)
MA (1) MA28084A1 (no)
ME (3) ME01571B (no)
MX (6) MX342025B (no)
NO (4) NO336898B1 (no)
NZ (1) NZ546054A (no)
OA (1) OA13250A (no)
PE (1) PE20060284A1 (no)
PL (5) PL3042659T3 (no)
PT (5) PT1667682E (no)
RS (3) RS20120339A1 (no)
SI (2) SI2426118T1 (no)
UA (1) UA83504C2 (no)
WO (1) WO2005023192A2 (no)
ZA (1) ZA200601858B (no)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PT1353672E (pt) * 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20050239842A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
ES2430545T3 (es) 2005-06-30 2013-11-21 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
US20070038298A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-15 Sulner Joseph W Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
NZ612094A (en) 2006-10-06 2015-02-27 Anthrogenesis Corp Native (telopeptide) placental collagen compositions
KR20180107320A (ko) 2007-09-28 2018-10-01 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
CA2710196A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
EP2262768A4 (en) * 2008-03-11 2011-03-23 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF LENALIDOMIDE
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
CA2741927A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
WO2010054833A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
WO2010056384A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide solvates and processes
EP2367553B1 (en) 2008-12-05 2017-05-03 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity
WO2010100476A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Generics [Uk] Limited Improved process
WO2010129636A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
HUE033115T2 (en) 2009-05-19 2017-11-28 Celgene Corp 4-Amino-2- (2,6-dioxipiperidin-3-yl) isoindoline-1,3-dione formulations
CN101665484B (zh) * 2009-07-20 2012-11-21 上海皓元生物医药科技有限公司 一种制备来那度胺的方法
BR112012003138A2 (pt) 2009-08-12 2016-03-01 Synthon Bv sal de adição de ácido de lenalidomida, processos para preparar um sal de adição de ácido de lenalidomida, e para purificar base de lenalidomina, composição farmacêutica, e, uso de sais de adição de ácido e/ou da composição.
EP2477973B1 (en) * 2009-09-16 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide
TWI475014B (zh) * 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102060842B (zh) * 2009-11-02 2013-05-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) * 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) * 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
EP3106460B1 (en) 2010-02-11 2019-04-10 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
KR20130038232A (ko) 2010-03-08 2013-04-17 낫코 파마 리미티드 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ
WO2011160042A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Makoto Life Sciences, Inc. Prpk-tprkb modulators and uses thereof
WO2012047878A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Lazo, Inc. Interactive advertisement environment
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN102643266B (zh) * 2011-02-17 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺b晶型的制备方法
CN102070606A (zh) * 2011-02-17 2011-05-25 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺a晶型新的制备方法
TWI540127B (zh) 2011-03-11 2016-07-01 西建公司 ３－（５－胺基－２－甲基－４－氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－六氫吡啶－２，６－二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
WO2012127493A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Hetero Research Foundation Polymorphs of lenalidomide
CA2867134C (en) 2011-03-28 2019-05-07 Sheila Dewitt 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2013005229A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Hetero Research Foundation Process for lenalidomide
US9643950B2 (en) * 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
WO2014170909A2 (en) * 2013-04-01 2014-10-23 Hetero Research Foundation Process for pomalidomide
SG10201705231PA (en) * 2013-09-03 2017-07-28 Fugro Chance Inc Interactive remote guidance system for seaborne vessels
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
EP2875817B1 (en) * 2013-11-26 2020-03-18 Synhton B.V. Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide
AU2015210999A1 (en) 2014-01-29 2016-07-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Device-based risk management of a therapeutic
CN104016966A (zh) * 2014-01-30 2014-09-03 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
WO2015113314A1 (zh) * 2014-01-30 2015-08-06 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
MX2016013889A (es) * 2014-04-22 2017-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento.
CN105085473B (zh) * 2014-04-24 2019-06-18 江苏豪森药业集团有限公司 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途
WO2014155371A2 (en) * 2014-04-26 2014-10-02 Shilpa Medicare Limited Crystalline lenalidomide process
US20150348512A1 (en) * 2014-06-01 2015-12-03 Apple Inc. Method and apparatus for representing a device's traversal along a route
WO2016024286A2 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of lenalidomide
ES2940302T3 (es) 2014-08-22 2023-05-05 Celgene Corp Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos
US9794331B1 (en) * 2014-09-29 2017-10-17 Amazon Technologies, Inc. Block allocation based on server utilization
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
CN104610210B (zh) * 2015-02-05 2017-06-16 天津大学 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
ES2811110T3 (es) 2015-08-27 2021-03-10 Grindeks Jsc Composición farmacéutica capaz de la incorporación de Lenalidomida en diversas modificaciones cristalinas
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
RU2616976C1 (ru) * 2016-04-07 2017-04-19 Олег Ростиславович Михайлов Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2018013693A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof
TWI664172B (zh) * 2016-08-25 2019-07-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 來那度胺的晶型及其製備方法和用途
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108658935A (zh) * 2017-03-27 2018-10-16 天津大学 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN107400115A (zh) * 2017-08-04 2017-11-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物
CN111107874A (zh) 2017-09-14 2020-05-05 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
EP3700508A1 (en) 2017-10-26 2020-09-02 Synbias Pharma AG Lenalidomide immediate release formulations
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
CN108191826A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 浙江省医学科学院 一种来那度胺晶体及其制备方法
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN111217792B (zh) * 2018-11-23 2021-09-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法
US20220218687A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Starton Therapeutics, Inc. Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635517A (en) * 1996-07-24 1997-06-03 Celgene Corporation Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6316471B1 (en) * 1996-07-24 2001-11-13 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
ES2163530T3 (es) * 1994-11-04 2002-02-01 Polymun Scient Immunbio Forsch Aplicacion de superoxido dismutasa (sod) en liposomas.
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
JPH1053576A (ja) * 1996-06-07 1998-02-24 Eisai Co Ltd 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
DE69740140D1 (de) * 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5929117A (en) 1996-08-12 1999-07-27 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
EP1920773B1 (en) 1996-11-05 2011-01-05 The Children's Medical Center Corporation Thalidomide and dexamethasone for the treatment of tumors
AU5875598A (en) 1997-02-05 1998-08-26 University Of Hertfordshire Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
TR200002681T2 (tr) 1998-03-16 2000-12-21 Celgene Corporation 2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
NZ513953A (en) 1999-03-18 2001-09-28 Celgene Corp Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US20020048610A1 (en) * 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
AU2001247513A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
MXPA02009665A (es) 2000-03-31 2005-09-08 Celgene Corp Inhibicion de actividad de ciclooxigenasa-2.
ES2258084T3 (es) 2000-05-15 2006-08-16 Celgene Corporation Composiciones para el tratamiento de cancer que comprenden un inhibidor de topoisomerasa y talidomida.
PL360661A1 (en) * 2000-09-26 2004-09-20 Dr.Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PT1353672E (pt) 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2002068414A2 (en) 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
CA2457319C (en) 2001-08-06 2011-07-05 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
MXPA04009996A (es) 2002-04-12 2005-07-01 Celgene Corp Metodos para la identificacion de moduladores de la angiogenesis, compuestos descubiertos por los mismos, y metodos de tratamiento usando los compuestos.
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
DK1505973T3 (da) 2002-05-17 2010-05-31 Celgene Corp Kombinationer til behandling af multipelt myelom
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
ATE516288T1 (de) * 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
CA2579291C (en) 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US20090092343A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mary Thomson Locking Bag with Locking Handle
EP2262768A4 (en) 2008-03-11 2011-03-23 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF LENALIDOMIDE
WO2009111948A1 (zh) 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US8071638B2 (en) 2008-08-14 2011-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
CA2741927A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
WO2010054833A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
WO2010056384A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide solvates and processes
WO2010100476A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Generics [Uk] Limited Improved process
WO2010129636A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
BR112012003138A2 (pt) 2009-08-12 2016-03-01 Synthon Bv sal de adição de ácido de lenalidomida, processos para preparar um sal de adição de ácido de lenalidomida, e para purificar base de lenalidomina, composição farmacêutica, e, uso de sais de adição de ácido e/ou da composição.
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
EP2477973B1 (en) 2009-09-16 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide
TWI475014B (zh) 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011064574A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Generics [Uk] Limited Hplc method for detecting lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
KR20130038232A (ko) 2010-03-08 2013-04-17 낫코 파마 리미티드 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ
CN101791288B (zh) 2010-04-07 2011-12-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种稳定的来那度胺口服固体制剂
CN102453021A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 来那度胺的新晶型及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635517A (en) * 1996-07-24 1997-06-03 Celgene Corporation Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6316471B1 (en) * 1996-07-24 2001-11-13 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN102675281B (zh) 2016-01-20
NO20061528L (no) 2006-06-02
OA13250A (en) 2007-01-31
ME01572B (me) 2014-09-20
CA2741575C (en) 2013-07-16
PT3045176T (pt) 2019-02-04
CN1871003A (zh) 2006-11-29
AR047994A1 (es) 2006-03-15
CA2741412A1 (en) 2005-03-17
IL207458A0 (en) 2010-12-30
EP1667682A2 (en) 2006-06-14
CA2688708C (en) 2011-08-09
CN101863878B (zh) 2012-07-18
PT2426118E (pt) 2013-04-04
US11136306B2 (en) 2021-10-05
CA2688709A1 (en) 2005-03-17
PL2426118T3 (pl) 2013-08-30
CA2688695A1 (en) 2005-03-17
CR8291A (es) 2007-09-17
US20090062343A1 (en) 2009-03-05
MXPA06001994A (es) 2006-05-31
CA2537092C (en) 2011-08-09
US7465800B2 (en) 2008-12-16
GEP20104958B (en) 2010-04-26
EP3045176B1 (en) 2018-11-07
KR20060087543A (ko) 2006-08-02
HK1202531A1 (en) 2015-10-02
US9371309B2 (en) 2016-06-21
MX346261B (es) 2017-03-13
US20120029019A1 (en) 2012-02-02
JP6200977B2 (ja) 2017-09-20
US20110015228A1 (en) 2011-01-20
EA009922B1 (ru) 2008-04-28
MX346260B (es) 2017-03-13
ES2376879T3 (es) 2012-03-20
US20170121305A1 (en) 2017-05-04
RS20120339A1 (en) 2013-04-30
UA83504C2 (en) 2008-07-25
US20170121304A1 (en) 2017-05-04
ME01530B (me) 2011-10-10
EP1667682A4 (en) 2009-05-06
US20160009684A1 (en) 2016-01-14
AP2324A (en) 2011-11-21
SI1667682T1 (sl) 2011-12-30
HUE041282T2 (hu) 2019-05-28
EP2425836A1 (en) 2012-03-07
CA2687924A1 (en) 2005-03-17
NO341035B1 (no) 2017-08-07
IL225792A0 (en) 2013-06-27
NO20161012A1 (no) 2016-06-15
HK1167646A1 (no) 2012-12-07
DK3045175T3 (en) 2019-03-04
CN102584788A (zh) 2012-07-18
US8143286B2 (en) 2012-03-27
EP3045175B1 (en) 2018-11-07
CR10967A (es) 2009-12-10
DK3042659T3 (en) 2019-02-25
CA2688709C (en) 2011-08-09
US8822499B2 (en) 2014-09-02
JP2013209407A (ja) 2013-10-10
PT3045175T (pt) 2019-02-04
JP2014094957A (ja) 2014-05-22
CA2688694A1 (en) 2005-03-17
EP3459544A1 (en) 2019-03-27
EP3045176B8 (en) 2018-12-12
US20050096351A1 (en) 2005-05-05
EP3045175A1 (en) 2016-07-20
US20200239431A1 (en) 2020-07-30
MX342071B (es) 2016-09-13
BRPI0414084A (pt) 2006-10-24
ATE531369T1 (de) 2011-11-15
KR20080063862A (ko) 2008-07-07
NO20150253L (no) 2006-06-02
CA2687927C (en) 2012-05-29
AR102756A2 (es) 2017-03-22
HK1148974A1 (no) 2011-09-23
US8058443B2 (en) 2011-11-15
MX342025B (es) 2016-09-12
ME01571B (me) 2014-09-20
NO337446B1 (no) 2016-04-11
JP2007504248A (ja) 2007-03-01
US11655232B2 (en) 2023-05-23
US20170121303A1 (en) 2017-05-04
IL174067A (en) 2015-07-30
ES2718927T3 (es) 2019-07-05
US20120029020A1 (en) 2012-02-02
CA2688708A1 (en) 2005-03-17
IL207458A (en) 2015-08-31
AU2009200257A1 (en) 2009-02-19
IL238911A0 (en) 2015-06-30
CN101838261B (zh) 2013-07-10
PL3045175T3 (pl) 2019-04-30
EP3042659B8 (en) 2018-12-19
PE20060284A1 (es) 2006-04-13
US20090149499A1 (en) 2009-06-11
CA2687927A1 (en) 2005-03-17
US7855217B2 (en) 2010-12-21
JP2016074734A (ja) 2016-05-12
US20190218201A1 (en) 2019-07-18
HK1092388A1 (no) 2007-02-09
HK1157772A1 (no) 2012-07-06
US10590104B2 (en) 2020-03-17
SI2426118T1 (sl) 2013-06-28
EP3045175B8 (en) 2018-12-19
EA200600535A1 (ru) 2006-08-25
JP5925418B2 (ja) 2016-05-25
CN104059052A (zh) 2014-09-24
HUE042071T2 (hu) 2019-06-28
US8431598B2 (en) 2013-04-30
ECSP066467A (es) 2006-09-18
US20090149500A1 (en) 2009-06-11
EP2426118A1 (en) 2012-03-07
US8193219B2 (en) 2012-06-05
US9353080B2 (en) 2016-05-31
IS8340A (is) 2006-03-07
KR101005991B1 (ko) 2011-01-05
AU2004270211A1 (en) 2005-03-17
US9365538B2 (en) 2016-06-14
PL1667682T3 (pl) 2012-04-30
CN1871003B (zh) 2012-03-14
RS20120340A1 (en) 2013-04-30
US20090187023A1 (en) 2009-07-23
CN101838261A (zh) 2010-09-22
ES2718926T3 (es) 2019-07-05
PL3042659T3 (pl) 2019-04-30
CA2741412C (en) 2013-07-16
JP4733037B2 (ja) 2011-07-27
RS53104B (en) 2014-06-30
US20120046316A1 (en) 2012-02-23
AP2006003558A0 (en) 2006-04-30
CN101863878A (zh) 2010-10-20
PT3042659T (pt) 2019-02-04
PT1667682E (pt) 2012-01-19
CN102060843B (zh) 2013-08-14
MX346372B (es) 2017-03-16
CA2537092A1 (en) 2005-03-17
KR100979869B1 (ko) 2010-09-02
US20110288127A1 (en) 2011-11-24
NO336898B1 (no) 2015-11-23
EP1667682B1 (en) 2011-11-02
HUE041265T2 (hu) 2019-05-28
CA2688695C (en) 2011-08-09
IL174067A0 (en) 2006-08-01
CY1112017T1 (el) 2015-11-04
EP3042659B1 (en) 2018-11-07
CN102675281A (zh) 2012-09-19
WO2005023192A3 (en) 2005-09-29
ZA200601858B (en) 2007-07-25
RS20060158A (en) 2008-08-07
EP3042659A1 (en) 2016-07-13
US20090176832A1 (en) 2009-07-09
NZ546054A (en) 2009-12-24
DK3045176T3 (en) 2019-02-25
ES2718925T3 (es) 2019-07-05
EP3045176A1 (en) 2016-07-20
US20220127244A1 (en) 2022-04-28
DK2426118T3 (da) 2013-03-25
JP2011137024A (ja) 2011-07-14
ES2402808T3 (es) 2013-05-09
CA2741575A1 (en) 2005-03-17
WO2005023192A2 (en) 2005-03-17
DK1667682T3 (da) 2011-12-12
IL225791A0 (en) 2013-06-27
US7977357B2 (en) 2011-07-12
CA2688694C (en) 2011-08-09
AU2009200257B2 (en) 2012-02-02
CN102060843A (zh) 2011-05-18
NO20160131A1 (no) 2016-01-28
EP2426118B1 (en) 2013-01-23
US20120022106A1 (en) 2012-01-26
US20180072700A1 (en) 2018-03-15
KR20090086647A (ko) 2009-08-13
HRP20110836T1 (hr) 2011-12-31
JP2011006470A (ja) 2011-01-13
MA28084A1 (fr) 2006-08-01
HK1148274A1 (no) 2011-09-02
JP5309104B2 (ja) 2013-10-09
AU2004270211B2 (en) 2008-10-23
PL3045176T3 (pl) 2019-04-30
CA2687924C (en) 2011-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341039B1 (no) Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion
AU2013203194B2 (en) Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione