RU2616976C1 - Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе - Google Patents

Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе Download PDF

Info

Publication number
RU2616976C1
RU2616976C1 RU2016113305A RU2016113305A RU2616976C1 RU 2616976 C1 RU2616976 C1 RU 2616976C1 RU 2016113305 A RU2016113305 A RU 2016113305A RU 2016113305 A RU2016113305 A RU 2016113305A RU 2616976 C1 RU2616976 C1 RU 2616976C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
modification
crystalline
dihydro
oxo
amino
Prior art date
Application number
RU2016113305A
Other languages
English (en)
Inventor
Олег Ростиславович Михайлов
Николай Александрович Уваров
Александр Александрович Малин
Original Assignee
Олег Ростиславович Михайлов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58642795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2616976(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Олег Ростиславович Михайлов filed Critical Олег Ростиславович Михайлов
Priority to RU2016113305A priority Critical patent/RU2616976C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2616976C1 publication Critical patent/RU2616976C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Abstract

Изобретение касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной β-модификацией, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94% и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C. А также способа ее получения и применения в фармацевтической промышленности и медицине в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 ил., 4 пр.

Description

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной нами β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.
Известны производные талидомида и их фармацевтически приемлемые соли в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающих как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения множественной миеломы. (RU 2177944 С2 от 10.01.2002 г; RU 2209207 С2 от 27.07.2003 г; WO 2006/028964 А1 от 16.03.2006 г.; WO 2010/139266 А1 от 9.12.2010 г.; WO 2015/057043 А1 от 23.04.2015 г.; US 7462363 В2 от 23.12.2008 г.; CN 101253163 А от 27.08.2008 г. и др.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.
Известны кристаллические и аморфные модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в виде гидратов, сольватов с органическими растворителями и солей с различными кислотами, а также полиморфные формы этих солей, их сольваты и гидраты, и их смеси. (WO 2009/111948 А1 от 17.09.2009 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; WO 2011/050590 А1 от 5.05.2011 г.; WO 2011/050962 А1 от 5.05.2011 г.; WO 2011/034504 А1 от 24.03.2011 г.; US 2012/0190711 А1 от 26.07.2012 г.; WO 2015/113314 А1 от 6.08.2015 г.; CN 101817813А от 1.09.2010 г.; CN 102639522 А от 15.08.2012 г.; WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2014/160686 А1 от 2.10.2014 г.; WO 2011/018101 А1 от 17.02.2011 г.; WO 2010/056384 А1 от 20.05.2010 г.; WO 2013/012485 А2 от 24.01.2013 г.; US 2013/0131112 А1 от 23.05.2013 г. и др.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона химическим составом - наличием в химической формуле гидратных, сольватных молекул, или наличием анионов кислот.
Известны кристаллические и аморфные модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона: Форма «I» дейтерированная, а также Форма «А», Форма «В» и Форма «I» из чистых рацематов (или их смесей) (WO 2011/069608 А1 от 16.06.2011 г.; WO 2014/066243 А1 от 1.05.2014 г. и др.).
Однако при синтезе этих модификаций использовали чистые рацематы или их искусственные смеси, или дейтерированный леналидомид.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона являются кристаллические полиморфные модификации леналидомида: Форма «А», Форма «F», Форма «G», Форма «I», кристаллическая Форма «I», безводная Форма «I», Форма «Н1», Форма «новая», Форма «аморфная», (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2010/054833 А1 от 20.05.2010 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; DE 102008057335 A3 от 20.05.2010 г.; WO 2010/061209 А1 от 3.06.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; CN 102453021А от 16.05.2012 г. и др.).
Известные кристаллические модификации леналидомида характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d,
Figure 00000001
) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - температурами тепловых эффектов и другими.
Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, с известными кристаллическими модификациями леналидомида заключается в идентичности их химических составов.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, от известных кристаллических модификаций леналидомида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d,
Figure 00000001
), и их интенсивностью (Iотн.,=Ii/Imax×100, %), а также в различии их кривых дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК): наличием экзотермического и эндотермического эффекта при определенных температурах.
Известные кристаллические модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона представляют собой порошки от практически белого до бледно-желтого цвета, без запаха, легко растворимые в метаноле, ацетонитриле, очень мало растворимые в воде.
Рассмотренные выше модификации леналидомида получают из различных исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой, сублимационной сушкой или другими (US 6281230 В1 от 28.08.2001 г.; WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; US 6555554 В2 от 29.04.2003 г.; CN 102070606 А от 25.05.2011 г.; US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.; WO 2009/097120 А1 от 6.08.2009 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; DE 102008057335 A3 от 20.05.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; WO 2011/061611 А1 от 26.05.2011 г.; WO 2011/027326 А1 от 10.03.2011 г.; US 8946265 В2 от 3.02.2015 г. и др.).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения аморфной модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, заключающийся в том, что леналидомид растворяют при 20-100°С в растворителе или в смеси растворителей, охлаждают до - 55°С для замораживания и полученный замороженный материал подвергают сублимационной сушке (лиофилизируют) при остаточном давлении менее 7,5×10-2 мм рт.ст. (0,1 мбар) и определенной температурой (между температурой на продукте и температурой равной Тх - 10°С). После процесса лиофилизации, продукт нагревают до комнатной температуры. К сожалению скорости замораживания раствора леналидомида и конкретных температур сублимационной сушки (на конденсаторе и на продукте), авторы патента не указали (US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-дйона от способов получения известных кристаллических и аморфных форм леналидомида состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции на основе 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Ревлимид®; /Revlimid®;) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомида).
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомида), разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d,
Figure 00000001
) и соответствующих им интенсивностей (Iотн.,=Ii/Imax×100, %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, который состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы. Указанная композиция содержит β-модификацию леналидомида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d,
Figure 00000001
) и их интенсивностью (Iотн., %), и наличием экзотермического и эндотермического эффектов при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона представляет собой легкий, пушистый порошок от практически белого до бледно-желтого цвета, без запаха, легко растворимый в метаноле, ацетонитриле, очень мало растворимый в воде.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:
Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d,
Figure 00000001
) и их интенсивности (Iотн., %) известных модификаций леналидомида по литературным данным.
Таблица 2. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d,
Figure 00000001
) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.
Таблица 3. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d,
Figure 00000001
) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Таблица 4. Температуры максимумов эндотермических пиков известных модификаций леналидомида по литературным данным.
Рис. 1. ЯМР 1Н-спектр известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.
Рис. 2. ЯМР 1Н-спектр новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.
Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н), и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Определение химических сдвигов исходного леналидомида и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис.1 [известная кристаллическая модификация леналидомида (Форма «А»)], с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона] показывает, что ЯМР-1Н-спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества и, полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 50 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 210,4 нм. В качестве подвижной фазы использовали метиловый спирт и фосфатный буферный раствор с pH=3, температура колонки была равна 42°С, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 10,072 мин и 10,163 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ составили 99,81% (исходное вещество) и 99,37% (новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация леналидомида).
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона из исходного вещества - известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), разложения исходного вещества не происходит.
Таким образом экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил-пиперидин-2,6-диона.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении
Figure 00000002
. Полученные данные РФА для леналидомида, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 2 и на рис. 3. Сравнение результатов РФА, представленных в табл. 2 и в табл. 1 (литературные данные), на рис. 3, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.), однозначно свидетельствует о том, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация леналидомида - Форма «А». Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из известной кристаллической модификации леналидомида, представлены в табл. 3 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 3, табл. 2 и табл. 1, а также на рис. 3, рис. 4, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; CN 102453021 А от 16.05.2012 г.; WO 2010/129636 А2 от 11.11.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2010/061209 А1 от 3.06.2010 г. и др.), свидетельствует о том, что полученный порошок леналидомида является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Она характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций леналидомида, совокупностью межплоскостных расстояний (d,
Figure 00000001
) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%.
Термоаналитические исследования известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла (1,3-4,5) мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6, соответственно. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества (рис. 5) присутствует один эндотермический эффект с максимумом при (272,3±0,5)°С. Сравнение полученных результатов (рис. 5) с литературными данными, представленными в табл. 4 показывают, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация леналидомида - Форма «А». Эти исследования подтверждают результаты РФА известной кристаллической модификации леналидомида, которые показали, что в качестве исходного вещества использовали Форму «А». На рис. 6 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Видно, что на кривой ДСК присутствуют два тепловых эффекта: экзотермический эффект при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермический эффект при температуре (267,7±0,5)°С. Сравнение результатов, приведенных на рис. 6 с данными, представленными на рис. 5 и в литературных источниках (табл. 4) показывает, что новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций леналидомида, кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С. Отметим, что известные кристаллические или аморфная модификации леналидомида характеризуются только одним эндотермическим эффектом на кривой ДСК (см. рис. 5 и табл. 4), кроме аморфной формы и Формы «новой». Они характеризуются дополнительно температурой расстекловывания (смещение базовой линии) и низкотемпературным эндотермическим пиком, соответственно. Ни одна из известных кристаллических или аморфная формы не имеют на кривой ДСК экзотермических эффектов.
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличными от других кристаллических модификаций леналидомида, совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и тепловыми эффектами: экзотермическим и эндотермическим при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, заключается в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
В качестве смешанного водно-органического растворителя возможно использование, например смеси воды с растворителем, выбранным из группы: ацетонитрил, диметилформамид, низшие спирты, такие как метанол или этиловый спирт, гептан, гексан, изопропилацетат, толуол, 1-бутанол и др..
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона от способа получения известных кристаллических форм леналидомида состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Предложенный способ получения, заключающийся в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.
Уменьшение температуры раствора леналидомида в органическом растворителе ниже 25°С (комнатной температуры) не целесообразно поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.
Увеличение температуры раствора леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе выше 80°С также не целесообразно из-за того, что это приводит к неконтролируемому испарению органического компонента и, как следствие, образованию в системе одной из известных модификаций леналидомина. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается.
Увеличение соотношения вода : органический растворитель в водно-органической смеси более 10:1 не целесообразно поскольку не позволяет получать достаточно концентрированные растворы, что не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и лишь удорожает производство.
Уменьшение соотношения вода : органический растворитель в водно-органической смеси менее 10:3 приводит к тому, что при замораживании полученного раствора леналидомида система стеклуется - аморфизуется (образуется твердый раствор). Это приводит к тому, что при дальнейшей сублимационной сушке замороженный аморфизованный раствор плавится, из него кристаллизуются уже известные модификации. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается.
Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин приводит к тому, что скорость криокристаллизации раствора леналидомида уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания смеси, содержащий леналидомид (US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.) предполагает замораживание при -55°С до твердого состояния. В этих условиях, как правило, реализуется скорость замораживания не выше (20-30) град/мин.
Сублимационная сушка замороженного раствора леналидомида необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°С…-75°С; на продукте -196…+50°С, и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок леналидомида - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую, не известной ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде получить не удается.
Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и лишь удорожает производство.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 200 мл 0,18 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - этанол» при соотношении 10:1, приготовленного при 80°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и спирта этилового ректификованного по ГОСТ 5962-2013, замораживают со скоростью 60 град/мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С), но не охлажденный предварительно, поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°С…-48°С; на продукте -196°С…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка практически белого цвета составил 0,35 г (97,2 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,6±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,9±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,11%.
Пример 2. 300 мл 0,50 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - метанол» при соотношении 10:2, приготовленного при 60°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95, замораживают со скоростью (2-3)×102 град/мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°С…-56°С; на продукте -196°С…+40°С, и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка бледно-желтого цвета составил 1,41 г (94,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (175,3±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,5±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,37%.
Пример 3. 150 мл 0,46 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - ацетонитрил» при соотношении 10:3, приготовленного при 25°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и ацетонитрила марки «ХЧ» ТУ 6-094326-76, замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,4 кг/см в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С). Замороженный раствор, в виде микрогранул, переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -70°С…-75°С; на продукте -196°С…+50°С, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка бледно-желтого цвета составил 0,63 г (91,3 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,42%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция.
Для приготовления 10,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):
Активное вещество 3,75
Лактоза 72,25
Целлюлоза микрокристаллическая 20,00
Кроскармеллоза натрия 3,00
Магний стеарат 1,00
0,38 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 7,22 г целлюлозой микрокристаллической, 2,00 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,30 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,10 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (Форма «А»), представленными в табл. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления леналидомид в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 100,00 мг смеси (3,75 мг леналидомида). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию леналидомида (Форма «А») - 25±3 мин.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций леналидомида, набором межплоскостных расстояний (d,
Figure 00000001
) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007

Claims (4)

1. Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C.
2. Способ получения кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона по п. 1, характеризующийся тем, что раствор 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°C замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора леналидомида проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C, и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
4. Применение кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона по п. 1 в качестве активного агента, обладающего иммуномодулирующими, антиангиогенными свойствами, для приготовления фармацевтической композиции для лечения множественной миеломы.
RU2016113305A 2016-04-07 2016-04-07 Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе RU2616976C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016113305A RU2616976C1 (ru) 2016-04-07 2016-04-07 Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016113305A RU2616976C1 (ru) 2016-04-07 2016-04-07 Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2616976C1 true RU2616976C1 (ru) 2017-04-19

Family

ID=58642795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016113305A RU2616976C1 (ru) 2016-04-07 2016-04-07 Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2616976C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023192A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Celgene Corporation Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2011033468A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid
EA201100750A1 (ru) * 2008-11-14 2011-12-30 Консерт Фармасьютикалс Инк. Замещенные диоксопиперидинилфталимидные производные

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023192A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Celgene Corporation Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EA201100750A1 (ru) * 2008-11-14 2011-12-30 Консерт Фармасьютикалс Инк. Замещенные диоксопиперидинилфталимидные производные
WO2011033468A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomid

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020294308B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
KR100744917B1 (ko) 신규한 결정형의Ｎ-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-Ｌ-글루탐산 및 이의 제조방법
TWI472515B (zh) 苯達莫斯汀鹽酸鹽（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之新穎固體型式
CA2537092C (en) Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
JP2009173685A (ja) 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法
UA114512C2 (uk) Фармацевтичні композиції, які містять рифаксимін та амінокислоти, їх спосіб отримання та застосування
Wei et al. Polymorphism of levofloxacin: structure, properties and phase transformation
RU2568638C1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 4-[4-({ [4-ХЛОРО-3-(ТРИФТОРОМЕТИЛ) ФЕНИЛ]КАРБАМОИЛ} АМИНО)ФЕНОКСИ]-N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
RU2616976C1 (ru) Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
RU2711106C2 (ru) Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
RU2656228C1 (ru) Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
RU2577518C2 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
RU2567535C1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
CN109843880B (zh) 4-(2-((1r,2r)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-n-甲基吡啶酰胺的晶型
RU2627691C1 (ru) Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
RU2610337C1 (ru) Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
CN114127074A (zh) 无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐
RU2603943C1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
RU2567537C1 (ru) Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
RU2616605C1 (ru) Кристаллическая бета - модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
RU2551359C9 (ru) Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
RU2567539C1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ719970B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20170724

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180529

MZ4A Patent is void

Effective date: 20181112

MF41 Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent)

Effective date: 20181126