TW200305573A - Process for preparing crystalline form I of cabergoline - Google Patents

Description

200305573 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種製備卡伯葛啉（cabergoline)晶形I之 新穎製法。 ， 【先前技術】 卡伯葛啉（c a b e r g ο 1 i n e)是一種麥角啉（e r g ο Π n e )衍生 物，其與D2多巴胺受體交互作用且具有不同有用之醫藥 活性，可用於治療血中泌乳激素過高、中樞神經系統（CNS) 病症及其它相關疾病。 卡伯葛啉爲1-((6 -丙烯基麥角啉- 80-基）-羰基）-1-(3 -二 甲基胺基丙基）-3-乙基脲之普通名’於US 4,5 2 6,8 92說明 且請求專利。卡伯葛啉分子之合成也報告於Eur. Med. Chem·，24,42 1，（ 1 9 8 9 )及 GB-2，1 0 3,6 03 -B。 卡伯葛啉晶形I類似卡伯葛啉，對促泌乳激素具有顯著 抑制作用，且具有治療性質，而可用於治療異常促泌乳激 素濃度相關之病理情況，因此可用於人類用藥及/或動物用 藥。單獨或組合之卡伯葛啉於治療可逆性阻塞性呼吸道疾 病、控制眼壓以及治療青光眼也具有活性。卡伯葛啉也可 用於動物用藥領域做爲抗促泌乳激素劑，以及大爲減少脊 椎動物的繁殖。卡伯葛啉之若干用途例如說明於 W099/48484，WO99/3 609 5，US 5 7 0 5 5 1 0，WO9 5 /0 5 1 76， EP040,325 ° 卡伯葛啉晶形I特別可用於治療帕金森氏症（P D )、腿抖 動症候群（RLS)，以及用於治療如進行性核上麻痺（PSP)以 及多重系統性萎縮（MS A)等疾病。 卡伯葛啉晶形I屬於卡伯葛啉之無水非溶劑合物形，晶 形I首先係由乙醚結晶製備，例如述於11 Farmaco，50(3)， 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921 〇5468 200305573 175-178(1995卜 另一種透過甲苯溶劑合物形v製備卡伯葛啉晶形1之方 法述於W 0 0 1 / 7 0 7 4 0。此種方法之產率典型爲約6 0 %。爲 了降低量產成本，高度期望改良工業製造卡伯葛啉晶形1 產率，且於大規模製造期間更容易控制晶形V之去溶劑合 情況。因此本發明之目的係使用一種先前未曾使用之有機 溶劑系統，獲得高度純質卡伯葛啉晶形1。以超過90%產 率，有效製造高度純質卡伯葛啉晶形1，獲得工業成本及 環保考量上的效益。此外發現所得晶形v用於分離晶形1 具有獨特且合乎所需之去溶劑合表現。 【發明內容】 本發明係有關一種製備卡伯葛啉晶形I之新穎方法。 本發明方法包含使用庚烷做爲沈澱溶劑製備晶形V ’及 其單獨地轉換成卡伯葛啉晶形I。對晶形V由甲苯-庚烷溶 劑系統之結晶過程涉及甲苯-卡伯葛啉濃縮物「反添加」至 冷庚烷。 於第二態樣，本發明提供一種透過於動力學控制下’將 初始非晶形沈澱相轉換成爲晶形V，而製備純質卡伯葛啉 溶劑合晶形V之新穎製法；以及於第三態樣提供一種基於 使用庚烷做爲適當溶劑，供於烘箱去溶劑合之前洗滌晶形 V，而由卡伯葛啉溶劑合晶形V製備純質卡伯葛啉晶形I 之製法。 【實施方式】 根據本發明，晶形I可容易地始於粗產物之「反添加」 方法製備。此種方法之機轉涉及沈澱非晶形卡伯葛啉’接 8 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇5468 200305573 著於結晶化過程相轉換成爲晶形v。此項路徑結果爲經由 反添加製備之晶形V具有比先前技藝所述，由甲苯-二乙 醚製備之晶形V更高的自由能。如此導致由此種新穎製法 製備之晶形V具有獨特去溶劑合表現，發現此種方法更有 助於以控制方式轉換晶形V成爲晶形I。使用庚烷做爲過 濾後之洗滌溶劑，也有助於降低濕濾餅之甲苯含量，如此 又有助於去溶劑合及乾燥過程，晶形V以經過控制方式去 溶劑合成爲晶形I。 因此也提供一種將晶形V轉換成結晶性卡伯葛啉晶形Ϊ 之製法。 「反添力D」結晶程序結果導致晶形V與非晶形卡伯葛啉 混合物，由於該結晶程序涉及非晶形固體沈澱，隨後於動 力學控制之下相轉換成爲晶形V。於去溶劑合及乾燥過程 中非晶形含量能不降低。因此也提供一種製造混合物時讓 中間晶形V或晶形I之非晶形含量下降之方法。 本發明之製造結晶性卡伯葛啉晶形I之方法係以由甲苯/ 庚烷混合物結晶化爲特徵。也可使用己烷替代庚烷。但就 毒理性質而言，以庚烷爲較佳，庚烷較爲適合製藥用途。 該方法包含將經由 Eur. J· Med· Chem·，24，421，（1989) 所述合成獲得之最終卡伯葛啉粗產物（呈油狀）、或由前述 參考文獻所述程序所得含卡伯葛啉結晶形（包括晶形I晶 體）之任一種混合物於室溫溶解於適量甲苯，較佳相對每克 卡伯葛啉使用2.5至4.0克甲苯，更佳爲3.5克甲苯/克卡 伯葛啉。 所得濃縮物於低於-1 0 °C溫度添加至冷庚烷，較佳相對於 9 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573 每克卡伯葛啉使用約1 0至2 0克庚烷。卡伯葛啉濃縮物添 加期間，含庚烷容器置於-1 〇 °c溫度下，維持於攪動下，卡 伯葛啉濃縮物添加至冷庚烷之間歇添加速率係控制爲全部 濃縮物之添加時間不少於2小時。伴隨每小滴卡伯葛啉濃 縮物的添加，生成固體卡伯葛啉。 但此等固體之初始態爲非晶形，用於本發明目的，定義 爲缺乏類似晶體之三度空間長範圍順序之固體形式。此種 缺乏長範圍順序可由X光粉末繞射分析最明白得知。雖然 X光粉末繞射分析最適合描述結晶相特徵，以及偵測小量 混合於結晶材料之非晶形固體，但熟諳技藝人士藉偏光顯 微鏡也可快速確定樣本爲非晶形或結晶形。 非晶形卡伯葛啉漿液於低於-1 〇 °C溫度攪拌不大於3 曰，俾將固體相轉換爲晶形V，較佳至少攪拌4 8小時。 於此等情況下，獲得晶形V，晶形V可藉常用程序回收， 此等常用程序例如爲於減壓下過濾、或藉離心過濾，接著 以純庚烷洗滌固體，較佳對每克卡伯葛啉使用5毫升庚 烷，俾去除殘餘母液，包括高於甲苯溶劑合晶形V莫耳組 成之顯著過量甲苯。如此有助於隨後之去溶劑合及乾燥處 理，俾製造晶形I。 晶形I晶體係經由將晶形V晶體接受去溶劑合及乾燥處 理’進行相轉換，以及調整殘餘甲苯至製藥用可接受的程 度。此項目的可藉任一種適當手段達成，該等手段例如（但 非限制性）加熱固體，降低固體周圍環境壓力或其組合。乾 燥壓力及乾燥時間並無狹窄之特殊限制。乾燥壓力較佳約 爲1 0 1 kP a或以下。但隨著乾燥壓力的降低，進行乾燥溫 10 312/發明說明書(補件)/92·06/92105468 200305573 度及乾燥時間同樣也降低。 特別對於使用高沸溶劑（例如甲苯）濕潤之固體，真空乾 燥將可使用較低乾燥溫度。壓力與溫度之最佳組合通常可 由甲苯之蒸氣壓相對於溫度作圖以及乾燥器設計上之相關 操作參數決定。乾燥時間不僅須足夠讓晶形v相轉換成爲 晶形I，同時也須將甲苯濃度降至製藥上可接受的濃度。 當固體經加熱去除溶劑時，例如於烘箱加熱，較佳選用 不超過約1 5 0 °c溫度。 如前文說明，由反添加處理製造之晶形V晶體，以及隨 後於乾燥處理後獲得的晶形I晶體含有某些非晶形卡伯葛 啉。非晶形卡伯葛啉含量可降至X光粉末繞射法之典型偵 測限度以下，其含量降低方式係於4 5 °c至約6 0 °c溫度經歷 約4至2 0小時時間，或較佳於4 5 °C經歷約2 4小時時間， 於純庚烷，於中等攪動下懸浮晶形V或晶形I晶體，庚烷 用量較佳爲20克庚烷/克卡伯葛啉。也可添加極小量甲苯 至漿液，俾進一步加速非晶形卡伯葛啉轉換成結晶形卡伯 葛啉。 非晶形含量降低也可經由業界眾所周知之其它「基於蒸 氣」之方法獲得。 根據本發明方法製備之卡伯葛啉晶形I晶體較佳具有多 形性純度大於95%，更佳大於98%，產率超過90% w/w， 比較W001 /70740所述方法約爲60%。 特性描述 使用X光粉末繞射（XRD)來描述卡伯葛啉溶劑合晶形V 及晶形I之特徵。 11 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573 χ光繞射分析 粉末X光繞射係使用西門子（SiemenS)D5 000粉末繞射計 或伊奈兒（In el)多用途繞射計進行。對西門子D5 000粉末 繞射計，原始資料係對2Θ値爲2至50，以0.02 0階及每階 時間兩秒測定。對伊奈兒多用途繞射計，樣本係置於鋁樣 本容器，原始資料係同時對全部2 Θ値收集1 〇 〇 〇秒時間獲 得。 値得一提者爲雖然X光粉末繞射之峰位置反映出由晶格 參數界定結晶形之三度空間長範圍順序，且必然對同一種 固體形式爲相同，但反射峰強度並非單獨反映出內部順序 或結構。相對強度受到各種屬性的影響，例如同一型晶體 外部形狀差異，其又可藉指定形式結晶化之相關處理條件 變更。此外於X光繞射分析前樣品的準備也可能導致對同 一固體形式有相對強度差異。 根據實施例1製備且由伊奈兒多用途繞射計獲得之卡伯 葛啉晶形I之X光粉末繞射樣式（圖1 )顯示結晶結構，帶 有下表I顯示之獨特峰。表I之峰強度百分比係對圖1所 示晶形I之X光粉末繞射樣式之基準線中之小圓丘（反應若 干非晶形卡伯葛啉混合晶形I)做修正後計算而得。 12 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573

表I X光繞射資料，晶形I 角 2Θ 強度 C p s X 10 0 0 強度 % 9.870 23 94 87.86 10.497 577 2 1.17 12.193 ] 537 19.70 14.707 849 3 1.17 16.658 756 2 7.74 16.721 788 28.91 18.707 272 5 100.00 20.8 22 1137 41.72 22.6 8 8 543 19.92 24.652 1407 5 1.63 根據實施例2製造之卡伯葛啉也述於WOO 1 /7 0740之已 知卡伯葛啉甲苯溶劑合晶形V之X光粉末繞射樣式（圖2) 具有一種結晶結構，帶有下表II所示之獨特峰。表Π之 峰強度百分比係對圖2所示晶形V之X光粉末繞射樣式之 基準線中之小圓丘（反應若干非晶形卡伯葛啉混合晶形V) 做修正後計算而得。

表II X光繞射資料，晶形V 角 2Θ 強度 Cps X 1000 強度 % 8.866 2222 100.00 12.287 120 5.40 16.375 1242 55.90 18.171 887 39.89 18.99 1 700 3 1.50 2 1 .043 1255 56.50 24.938 243 10.93 根據實施例1製備之晶形V去溶劑合以及相轉換成爲晶 形Ϊ之表現’其硏究方式係將1 . 5 0克晶形V樣本置於結晶 皿內置於真空烘箱，於4 3 °C及9 4 · 8 k P a真空操作4 8小時 加以硏究。此段乾燥期後接著爲於5 7 t及9 4 · 8 k P a真空乾 燥24小時。每24小時取出樣本接受X光粉末繞射分析。 圖4顯示於此等任意選擇條件下之時間分割表現。資料顯 13 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573 示根據實施例1製備之晶形V於24小時內開始轉換成爲 晶形1(以9.870及18.707度2Θ峰爲特徵），轉形係於72小 時以內完成。 X光粉末繞射分析也用來評估實施例3所述程序用於降 低晶形I之非晶形含量效果，晶形I可經由實施例1及2 之程序獲得。 圖5顯不使用實施例3所述程序處理晶形I之前及之 後，進行X光繞射分析結果。 差異掃描量熱計分析（DSC) · 差異掃描量熱計側分布係得自美特樂托雷多（Mettles T〇ledo) 8 22eg異掃描量熱計。資料係以加熱速率i〇°C/分 鐘於25 °C至150°C間收集。使用40微升之氣密密封鋁盤， 鋁盤蓋上有一個針刺孔。晶形V之差異掃描量熱計側分布 (圖3 )顯示單一吸熱事件，取中於6 2 °C。此種熱事件係對 應於晶形V共熔熔化於甲苯。供本發明目的之用，共熔熔 化定義爲含溶劑之固體轉形成爲均質液態溶液，而固體結 合至溶劑並無顯著損失。 | 進行溶液量熱術，使用巴爾（Parr) 1 4 5 5溶液量熱計得知 溶液熱焓資料，且了解經由此處報告之反添加方法製造之 晶形V與WOO 1 /70740所述晶形V之製造程序製造之晶形 V間之差異。測量係經由將約〇 . 3克由任一種方法所得晶 形V樣本溶解於約1 0 0毫升純甲苯，於約2〗°C溫度重複進 行。 由此處報告之反添加程序製備之晶形V獲得溶液熱焓平 均値爲23.93千焦耳/莫耳，藉W001/70740報告之程序製 14 312/發明說明書(補件)/92·06/92105468 200305573 造之晶形V獲得平均値2 5 · 5 6千焦耳/莫耳。經由反添加程 序製造之晶形V之熱焓値降低，指示其將放熱轉換成 WOO 1 /7 0740所述程序獲得之晶形v晶體。經由「反添加」 程序製造之晶形V溶液之熱焓値較低的理由包括「分子順 序降低」可能來自於小量非晶形卡伯葛啉可能混合晶形 V。提出實際上「反添加」方法經由非晶形卡伯葛啉之相 轉換，結晶化晶形V，可能導致即使於漿液中相轉換晶形 V似乎完成後，仍然持續存在有小量非晶形卡伯葛啉。經 由不同方法製造之晶形V溶液及熱焓差異也對去溶劑合處 理獲得晶形I產生有利結果。 (實施例） 下列實施例含有此處所述卡伯葛啉結晶形之製備方法 之進一步細節說明。此等細節說明係落入本發明範圍，僅 供舉例說明之用而非囿限本發明之範圍。除非另行指示， 否則全部百分比皆爲以重量計。 實施例1 .卡伯葛啉晶形V之製備 2 . 〇克卡伯葛啉經由使用磁珠攪動而於2 5毫升閃燦小瓶 內溶解於7.0 1克甲苯。於裝備有頂攪動系統之1 2 5毫升有 夾套反應器內，將3 0克庚烷冷卻至固定點-1 8 °C，俾於反 應器內達成-1 5 °C溫度。然後以兩小時時間間歇添加卡伯葛 啉於甲苯濃縮物至冷庚烷，伴以反應器攪動，設定爲每分 鐘2 03轉。濃縮物之進料完成時，將攪動降至175轉/分鐘。 每次添加1小滴濃縮物即形成固體。此等初固體藉偏光顯 微鏡證實爲非晶形。卡伯葛啉濃縮物進料添加完成後，漿 液於· 1 5 °C攪拌4 8小時，而將非晶形卡伯葛啉相轉換成爲 15 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573 結晶形卡伯葛啉晶形V。4 8小時後，漿液排放至減壓操作 之過濾瓶。濾餅以1 〇毫升庚烷洗滌去除母液，且由固體洗 滌去除過量甲苯。固體於加壓下留在過濾器上2 5分鐘時 間。 固體根據圖1及表1所示資料，藉XRD辨識爲晶形V。 基於純「不含甲苯」卡伯葛啉含量，產率約爲1 00% (w/w)。 實施例2 .卡伯葛啉晶形I之製備 實施例1所得甲苯溶劑合晶形V置於真空烘箱，於4 3 °C以及94.8 kPa真空經歷48小時時間，接著置於55°C經 6小時時間。乾燥後，以純卡伯葛啉初含量爲基準，總產 率約爲9 3 %，所得固體晶形藉XRD辨識爲晶形I。樣式具 有表II列舉之全部特徵峰，但於X光粉末繞射樣式之基準 線也有小「圓丘」，指示有若干非晶形材料混合於晶形1(圖 2及圖5標示爲「起始材料」之樣式）。 實施例3 ·卡伯葛啉晶形I之非晶形含量之降低 於裝配有攪動磁珠之1 2毫升小瓶內，加入1 〇 〇毫克實 施例2所得含非晶形之晶形I。接著加入2 · 0克庚烷。所得 漿液於4 5 °C於磁板上攪拌2 4小時。然後漿液排放至加壓 操作之過濾瓶。濾餅以1 · 0毫升庚烷洗滌及風乾3 0分鐘。 固體藉X光粉末繞射分析。識別爲晶形I固體，含非晶形 卡伯葛啉低於X光粉末繞射技術之偵測限度（參考圖5「純 化後材料」樣式）。 【圖式簡單說明】 圖1爲X光粉末繞射（XRD)樣式，顯示根據實施例i製 造之結晶性卡伯葛啉溶劑合晶形V之峰特徵。 16 312/發明說明零(補件)/92-06/92105468 200305573 圖2爲X光粉末繞射（XRD)樣式，顯示根據實施例2之 結晶性卡伯葛啉晶形I之峰特徵。 圖3爲晶形V之差異掃描量熱計（DSC)分佈圖，顯示卡 伯葛啉與甲苯共熔熔化之相關熱事件。 圖4爲於任意選定條件下，根據實施例1製造之晶形V 之去溶劑合表現之經過時間分割的X光粉末繞射分析。 圖5爲實施例3所得晶形I與實施例2所得晶形I之X 光粉末繞射樣式比較。

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Claims (1)

1. 200305573 拾、申請專利範圍 1 . 一種卡伯葛啉晶形I之製法，該方法包含經由「反添 加」製備卡伯葛啉甲苯溶劑合晶形V，該溶劑合晶形V具 有圖2所示XRD粉末樣式，及該晶形轉化成爲卡伯葛啉晶 形I。 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該反添加爲添加 甲苯-卡伯葛啉濃縮物至冷庚烷。 3 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該甲苯溶劑合晶 形V之製備包含將粗產物卡伯葛啉或任一種含有卡伯葛啉 晶形（包括晶形I晶體）之混合物於室溫溶解於適量甲苯； 添加所得濃縮物至溫度低於-1 〇 °c之冷庚烷；將含庚烷之容 器於低於-10 °c之溫度下維持攪動；以及控制卡伯葛啉濃縮 物添加至冷庚烷之間歇添加速率，讓全部濃縮物之添加時 間不少於2小時；攪拌結果所得含固體卡伯葛啉溶液；以 及經由去溶劑合及乾燥處理而將所得溶劑合晶形V轉換成 卡伯葛啉晶形I。 4 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該適量甲苯相對 於每克卡伯葛啉，爲2.5至4.0克甲苯。 5 .如申請專利範圍第3項之製法，其中該適量甲苯相對 於每克卡伯葛啉，爲3.5克甲苯。 6 ·如申請專利範圍第2項之製法，其中該含固體卡伯葛 啉溶液經攪拌至低於-1 0°C溫度使不多於3曰時間。 7 ·如申請專利範圍第2項之製法’其中所得凝膠係使用 冷庚烷淬熄。 8 ·如申請專利範圍第2項之製法，其中最終乾燥係經由 18 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468 200305573 將溶劑合晶形v固體加熱，降低固定周圍環境壓力或其組 合進行。 9 . 一種卡伯葛啉溶劑合晶形V之製法，該溶劑合晶形V 具有圖1之XRD粉末之繞射樣式’該方法包含將粗產物卡 伯葛啉或任一種含有卡伯葛啉晶形（包括晶形1晶體）之混 合物於室溫溶解於適量甲苯；添加所得濃縮物至溫度低於 -1 0 °C之冷庚烷；將含庚烷之容器於低於· 1 〇 °C之溫度下維 持攪動；以及控制卡伯葛啉濃縮物添加至冷庚烷之間歇添 加速率，讓全部濃縮物之添加時間不少於2小時；攪拌結 果所得含固體卡伯葛啉溶液；以及收集結果所得卡伯葛啉 溶劑合晶形V。 1 0 . —種晶形I或晶形v之製法’該方法可未存在有任何 可偵測量之非晶形卡伯葛啉’該方法包含於4 5 °c至6 0 °c溫 度，於中等攪拌下，將晶形V或晶形I晶體懸浮於純庚烷 約4至2 0小時時間。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之製法，其特徵爲也添加極 小量甲苯至晶形V或晶形I晶體於庚院之懸浮液。 19 312/發明說明書(補件)/92-06/92105468