KR20050006129A - 카베르골린의 결정형 ι의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카베르골린의 결정형 I의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 침전 용매로 헵탄을 사용하는 형태 V의 제조 및 그의 카베르골린의 결정형 I로의 배타적인 변환을 포함한다. 형태 V에 대한 톨루엔-헵탄 용매계로부터의 본 결정화 공정은 톨루엔-카베르골린 농축물의 저온 헵탄으로의 "역첨가"를 포함한다.

Description

카베르골린의 결정형 Ι의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE FORM I OF CABERGOLINE}
카베르골린은 D2도파민 수용체와 상호작용하는 에르골린 유도체이며, 상이하고 유용한 제약학적 활성들이 부여되어 고프로락틴혈증 (hyper-prolactinemia), 중추신경계 장애 (CNS) 및 기타 관련된 질병의 치료에 사용된다.
카베르골린은 US 4,526,892에 기재되고 청구된 1((6-알릴에르골린-8β-일)-카르보닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸우레아의 일반 명칭이다. 카베르골린 분자의 합성 또한 문헌[Eur. J. Med. Chem., 24,421, (1989)] 및 GB-2,103,603-B에 기록되어 있다.
카베르골린과 같이, 카베르골린 형태 I은 프로락틴에 관한 현저한 억제 효과를 나타내고, 이상 프로락틴 수준과 관련된 병리학적 증상이 있는 환자를 치료할 수 있는 치료 특성을 가지고 있어서, 의약 및(또는) 수의약으로 유용하다. 또한, 카베르골린은 단독으로 또는 병용하여, 가역성의 폐쇄성 기도 질환의 치료에서, 안내압의 조절에 및 녹내장의 치료에 유효하다. 수의학 분야에서 항프로락틴제로서 및 척추 동물의 증식을 급격히 줄이는데 사용되기도 한다. 카베르골린의 몇가지 용도들은, 예를 들면 W0 99/48484, W0 99/36095, US 5705510, W0 95/05176, EP040,325에 기재되어 있다. 카베르골린 형태 I은 파킨슨병 (PD), 하지 불안 증후군 (RLS)의 치료, 진행성 핵상신경마비 (PSP) 및 전신위축 (MSA)의 치료에 특히 유용하다.
카베르골린의 용매화되지 않은 무수 형태인 결정질 카베르골린 형태 I은 우선, 문헌[Il Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995)]에 기재된 바와 같이, 디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 제조된다.
톨루엔 용매화물 형태 V를 통한 카베르골린의 결정형 I의 또다른 제조 방법은 WO 01/70740에 기재되어 있었다. 이 방법으로부터의 수율은 전형적으로 약 60 %이다. 주요한 부분의 비용을 낮추기 위해, 카베르골린의 결정형 I의 산업상 제조 수율을 향상시키고, 대량 생산 과정에서 형태 V에 대한 탈용매화 프로파일을 더욱 용이하게 조절하는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이전에 전혀 사용되지 않은 유기 용매계를 사용하여 고순도의 카베르골린의 형태 I을 얻는 것이다. 90 %를 초과하는 수율로 결정형 I의 고순도의 카베르골린을 효율적으로 제조하는 것은 산업상 비용 및 환경적인 고려의 측면에서의 이점을 제공한다. 게다가, 생성된 형태 V의 형태 I의 단리에 대한 구별되는 특유의 바람직한 탈용매화 거동이 발견되었다.
<발명의 요약>
본 발명은 카베르골린의 결정형 I의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 침전 용매로 헵탄을 사용하는 형태 V의 제조 및 카베르골린의 결정형 I로의 형태 V의 배타적인 변환을 포함한다. 형태 V에 대한 톨루엔-헵탄 용매계로부터의 본 결정화 공정은 톨루엔-카베르골린 농축물의 저온 헵탄으로의 "역첨가"를 포함한다.
두번째 측면에서는, 본 발명은 반응속도의 조절 하에서 초기 비결정질 침전물의 형태 V로의 상 변환을 통한 카베르골린의 용매화된 순수한 결정형 V의 신규한 제조 방법을 제공하며, 세번째 측면에서는, 오븐에서의 탈용매화 이전에 형태 V를 세척하기 위한 적절한 용매인 헵탄의 사용을 기초로 하는 카베르골린의 용매화된 결정형 V로부터의 카베르골린의 순수한 결정형 I의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 결정질 카베르골린 용매화물 형태 V의 특징적인 피크들을 도시한 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴이다.
도 2는 실시예 2에 따른 결정질 카베르골린 형태 I의 특징적인 피크들을 도시한 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴이다.
도 3은 카베르골린과 톨루엔의 공융과 관련된 열적 현상을 도시한 형태 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 프로파일이다.
도 4는 실시예 1에 따라 제조된 형태 V의 임의적으로 선택된 조건에서의 탈용매화 거동의 시간에 따른 X-선 분말 회절 분석이다.
도 5는 실시예 3에서 얻어진 형태 I과 실시예 2에서 얻어진 형태 I의 X-선 회절 패턴의 비교이다.
본 발명에 따르면, 형태 I은 조물질로부터 출발하는 "역첨가" 공정에 의해쉽게 제조될 수 있다. 이것의 메카니즘은 결정화 공정 과정에서 비결정질 카베르골린의 침전 후 형태 V로의 상 변환을 포함한다. 이 경로의 결과로 역첨가를 통해 제조된 형태 V가 선행 기술에 기재된 톨루엔-디에틸 에테르로부터 제조된 형태 V보다 더 높은 자유 에너지를 가지게 된다. 이는 이러한 신규 방법을 통해 제조된 형태 V에서의 구별되는 탈용매화 거동을 초래하며, 이는 형태 I로의 조절된 변형에 더욱 도움이 됨을 발견하였다. 여과후 세척 용매로서의 헵탄의 사용은 습윤 케이크의 톨루엔 함량의 감소에 또한 도움이 되며, 이로써 탈용매화 및 건조 공정에서 형태 V의 형태 I로의 조절된 탈용매화를 용이하게 한다.
따라서, 형태 V의 결정질 카베르골린 형태 I로의 변환을 위한 방법 또한 제공된다.
"역첨가" 결정화 절차는, 이것이 비결정질 고체의 침전을 수반하며 이후 반응속도의 조절 하에서 형태 V로 상 변환하기 때문에, 형태 V와 비결정질 카베르골린의 혼합물에 이르게 할 수 있다. 비결정질 함량은 탈용매화 및 건조 공정 동안 감소하지 않을 수 있다. 따라서, 혼합물이 제조된다면, 중간체 형태 V 또는 형태 I 중 어느 하나의 비결정질 함량을 감소시키기 위한 방법 또한 제공된다.
본 발명의 결정질 카베르골린 형태 I의 제조 방법은 톨루엔/헵탄 혼합물로부터의 결정화로 특징 지워진다. 헥산 또한 헵탄 대신에 사용될 수 있다. 그러나, 헵탄이 그의 독물학적 특성 때문에 바람직하며, 이는 제약학적 적용분야에 더 적합하다.
본 방법은 문헌[Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 기재된 합성을 통해 오일로서 얻어진 가공되지 않은 최종 카베르골린, 또는 전술한 참고문헌에 기재된 절차로부터 얻어진 형태 I의 결정을 포함하는 카베르골린의 결정형을 함유하는 임의의 혼합물을, 적절한 양의 톨루엔, 바람직하게는 카베르골린의 g 당 2.5 내지 4.0 g의 톨루엔, 더욱 바람직하게는 카베르골린의 g 당 약 3.5 g의 톨루엔에 실온에서 용해시키는 것을 포함한다.
바람직하게는 카베르골린의 g 당 약 10 내지 20 g의 헵탄이 되도록, 생성된 농축물을 -10 ℃ 미만의 온도에서 저온의 헵탄에 첨가한다. 카베르골린 농축물을 첨가하는 동안, 헵탄을 함유하는 용기는 교반 하에 -10 ℃ 미만의 온도에서 유지되고, 카베르골린 농축물의 저온의 헵탄으로의 단속적인 첨가 속도는 모든 농축물이 2 시간 미만 내에 첨가되지 않도록 조절된다. 각각의 카베르골린 농축물의 액적을 첨가하면, 고체 카베르골린이 형성된다.
그러나, 이들 고체의 초기 상태는 본질적으로 비결정질이며, 본 발명의 목적을 위해서는, 이는 결정과 유사한 세 치수에서의 긴 범위의 질서가 결핍된 고체 형태로 정의된다. 이러한 긴 범위의 질서의 결핍은 X-선 분말 회절 분석에 의해 가장 잘 포착된다. X-선 분말 회절 분석이 결정상을 특징 지우고 결정질 물질과 혼합된 소량의 비결정질 고체를 탐지하는데 가장 적합할 수 있는 반면에, 편광 현미경 또한 당업자에 의해 샘플이 비결정질이거나 또는 결정질인지를 신속하게 측정하는데 사용될 수 있다.
비결정질 카베르골린의 슬러리를 -10 ℃ 미만의 온도에서 3 일 이하의 기간 동안, 바람직하게는 최소 48 시간 동안 교반하여 고체를 결정형 V로 상 변환시킬수 있다.
이들 조건 하에서 형태 V가 얻어지며, 이는 통상의 절차, 예를 들면 감압 하에서의 여과 또는 원심 여과를 하고, 이어서 순수한 헵탄, 바람직하게는 카베르골린의 g 당 5 mL의 헵탄으로 고체를 세척하여 회수할 수 있고, 이로써 톨루엔 용매화물 형태 V의 몰 조성을 초과하는 상당량의 과량의 톨루엔을 포함하는 잔류 모액을 제거할 수 있다. 이는 후속하는 형태 I을 제조하기 위한 탈용매화 및 건조 공정을 용이하게 한다.
상 변환을 위해, 및 잔류 톨루엔을 제약학적 용도에 적합한 수준에 이르도록 하기 위해 형태 V의 결정을 탈용매화 및 건조 공정을 거치게 하여 형태 I의 결정을 얻는다. 이는 임의의 적절한 수단, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 고체를 가열하거나, 고체 주위의 대기압을 감소시키거나, 또는 이들의 병용으로 달성될 수 있다. 건조 압력 및 건조 시간은 엄밀하게는 중요하지 않다. 바람직하게는, 건조 압력은 약 101 kPa 이하이다. 그러나, 건조 압력이 감소될수록, 건조가 수행될 수 있는 온도 및(또는) 건조 시간은 마찬가지로 감소된다.
특히, 톨루엔과 같은 고비점 용매로 습윤한 고체에 대해서는, 진공 하에서의 건조는 더 낮은 건조 온도의 사용을 가능케 할 수 있다. 압력과 온도의 최적의 조합은 통상 톨루엔 및 건조기의 디자인과 관련된 조작 요인에 대한 증기압 대 온도의 도표로부터 결정된다. 건조 시간은 단지 형태 V의 형태 I로의 상 변환 및 제약학적으로 허용가능한 수준으로의 톨루엔 수준의 감소를 가능케 하는데 충분한 시간만이 필요하다. 용매를 제거하기 위해 예컨대 오븐에서 고체가 가열되는 경우, 바람직하게는 약 150 ℃를 초과하지 않는 온도가 선택된다.
상기에서 언급한 바와 같이, 역첨가 공정을 통해 제조된 형태 V의 결정 및 이어서 건조 공정 후에 얻어진 형태 I의 결정은 일부 비결정질 카베르골린을 함유할 수 있다. 그 수준은, 45 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 약 4 내지 20 시간 동안, 바람직하게는 45 ℃에서 약 24 시간 동안, 순수한 헵탄, 바람직하게는 카베르골린의 g 당 20 g의 헵탄에서 적절한 교반 하에서 형태 V 또는 형태 I을 현탁시켜, X-선 분말 회절법의 전형적인 탐지 한계의 미만으로 감소시킬 수 있다. 비결정질 카베르골린의 결정질 카베르골린으로의 변환을 더욱 촉진시키기 위해 극소량의 톨루엔 또한 슬러리에 첨가할 수 있다.
비결정질 형태의 함량의 감소 또한 당업계에 공지된 다른 "증기 기초" 방법으로 얻어질 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 카베르골린의 형태 I의 결정은, WO 01/70740에 기재된 경로에서의 약 60 %와 비교할 때, 90 % w/w를 초과하는 수율에서, 바람직하게는 >95 %, 더욱 바람직하게는 >98 %의 동질이상체 순도를 가진다.
특징
X-선 분말 회절 (XRD)을 사용하여 카베르골린의 용매화물 형태 V 및 형태 I을 특징 지웠다.
X-선 회절 분석
지멘스 (Siemens) D5000 분말 회절계 또는 이넬 (Inel) 다목적 회절계를 사용하여 분말 X-선 회절을 수행하였다. 지멘스 D5000 분말 회절계에 대해서는,0.020의 단계 및 2 초의 단계 기간으로 2 내지 50의 2θ (2 세타) 값에 대하여 기초 자료를 측정하였다. 이넬 다목적 회절계에 대해서는, 샘플을 알루미늄 샘플 홀더 내에 위치시키고, 동시에 모든 2θ 값에서 1000 초 동안 기초 자료를 수집하였다.
X-선 분말 회절에서 피크의 위치가 결정의 격자 파라미터에 의해 정의되는 결정질 형태 내의 3-치수의 긴 질서를 반영하고, 이는 소정의 고체 형태와 동일하여야 하는 반면에, 상대적인 피크 강도는 단독으로 내부 질서 또는 구조를 반영하지 않음을 언급할 필요가 있다. 상대적인 강도는 동일한 형태의 결정의 외부 형상에서의 차이와 같은 특성에 의해 영향 받을 수 있으며, 이로써 소정의 형태의 결정화와 관련된 공정 조건에 의해 변할 수 있다. 게다가, X-선 회절 분석 이전의 샘플 준비 또한 동일한 고체 형태에 대한 상대적인 강도에서의 차이에 이르게 할 수 있다.
실시예 2에 따라 제조되고 이넬 다목적 회절계로부터 얻은 카베르골린 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (도 2)은 하기 표 1에 나타낸 특정 피크를 갖는 결정질 구조를 나타낸다. 도 2에 도시된 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴의 기준선에서의 봉우리 (형태 I과 혼합된 일부 비결정질 카베르골린을 반영함)에 대해 보정한 후 표 1에서의 퍼센트 피크 강도를 계산하였다.
X-선 회절 데이타 (형태 I)
각도 (2θ) 강도 (Cps x1000) 강도 (%)
9.870 2394 87.86
10.497 577 21.17
12.193 537 19.70
14.707 849 31.17
16.658 756 27.74
16.721 788 28.91
18.707 2725 100.00
20.822 1137 41.72
22.688 543 19.92
24.652 1407 51.63
실시예 1에 따라 제조되고 WO 01/70740에 또한 기재된 카베르골린의 공지된 톨루엔 용매화물 형태 V에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (도 1)은 하기 표 2에 나타낸 특정 피크를 갖는 결정질 구조를 가진다. 도 1의 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴의 기준선에서의 봉우리 (형태 V와 혼합된 일부 비결정질 카베르골린을 반영함)에 대해 보정한 후 표 2에서의 퍼센트 피크 강도를 계산하였다.
X-선 회절 데이타 (형태 V)
각도 (2θ) 강도 (Cps x1000) 강도 (%)
8.866 2222 100.00
12.287 120 5.40
16.375 1242 55.90
18.171 887 39.89
18.991 700 31.50
21.043 1255 56.50
24.938 243 10.93
형태 V의 1.50 g 샘플을 43 ℃ 및 94.8 kPa 진공에서 조작된 진공 오븐 내에서 48 시간 동안 결정화 접시에 위치시켜 실시예 1에 따라 제조된 형태 V의 형태 I로의 탈용매화 및 상 변형 거동을 연구하였다. 이 건조 단계 후에 57 ℃ 및 94.8 kPa 진공에서 24 시간이 이어졌다. X-선 분말 회절 분석을 위해 매 24 시간 마다 샘플을 취출하였다. 도 4는 이러한 임의로 선택된 조건 하에서의 시간에 따른 거동을 도시한다. 이 데이타는 실시예 1에 따라 제조된 형태 V가 24 시간 이내에 형태 I (9.870 및 18.707의 2θ도 피크로 특징 지워짐)로 변환하기 시작하고, 변형이 72 시간 이내에 완료되었음을 나타낸다.
또한, X-선 분말 회절 분석을 사용하여 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 통해 얻을 수 있는 형태 I의 비결정질 함량을 감소시키기 위한 실시예 3에 기재된 절차의 효율을 평가하였다.
도 5는 실시예 3에 기재된 절차로 형태 I을 처리하기 전 및 처리한 후에 수행한 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
시차 주사 열량계 분석 (DSC)
메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) 822e시차 주사 열량계로부터 시차 주사 열량계 프로파일을 얻었다. 10 ℃/분의 가열 램프 (heating ramp)에서 25 내지 150 ℃에서 데이타를 수집하였다. 뚜껑 내에 바늘 구멍이 있는 40 ㎕의 밀폐상태로 밀봉된 알루미늄 팬을 사용하였다.
형태 V에 대한 시차 주사 열량계 프로파일 (도 3)은 62 ℃ 부근에 중심이 있는 단일 흡열성 열적 현상을 도시한다. 이러한 열적 현상은 톨루엔에서의 형태 V의 공융과 관련된다. 본 발명의 목적을 위해, 고체와 관련된 용매의 어떠한 현저한 손실 없이 고체를 함유하는 용매의 균질의 용액으로의 변형으로 공융을 정의한다.
파르 (Parr) 1455 용액 열량계를 사용하여 용액 열량 측정을 수행하여 용액의 엔탈피 데이타를 얻고 여기에 기록된 역첨가 공정을 통해 제조된 형태 V와 WO01/70740에 기재된 형태 V의 제조 절차를 통해 제조된 형태 V 간의 차이를 이해하였다. 각각의 공정으로부터 얻어진 약 0.3 g의 형태 V의 샘플을 약 100 mL의 순수한 톨루엔에 용해시켜 약 21 ℃에서 2 회 측정을 수행하였다.
여기에 기록된 역첨가 절차로부터 제조된 형태 V는 용액의 엔탈피에 대해 23.93 kJ/몰의 평균값이 나타난 반면에, WO 01/70740에 기록된 절차에 의해 제조된 형태 V는 25.56 kJ/몰의 평균값이 나타났다. 역첨가 절차를 통해 제조된 형태 V에 대한 더 낮은 값은 이것이 WO 01/70740에 기재된 절차를 통해 얻은 형태 V의 결정으로 발열적으로 변환될 수 있음을 나타낸다. "역첨가" 공정을 통해 제조된 형태 V에 대한 용액의 엔탈피가 더 낮은 이유로는 형태 V와 혼합된 소량의 비결정질 카베르골린으로부터 초래될 수 있는 "감소된 분자 질서"를 포함할 수 있다. 이는 "역첨가" 공정이 비결정질 카베르골린의 상 변형을 통해 형태 V를 결정화한다는 사실이 심지어 형태 V의 상 변형이 슬러리 내에서 표면상으로 완료한 후에도 소량의 비결정질 카베르골린이 지속하도록 할 수 있음을 시사한다. 상이한 방법을 통해 제조된 형태 V에 대한 용액의 엔탈피에서의 차이는 형태 I로의 탈용매화 공정을 위한 적합한 결과일 수도 있다.
하기의 실시예는 본 명세서에 기재된 카베르골린의 결정형의 제조 방법의 상세한 설명을 포함한다. 이러한 상세한 설명은 본 발명의 범위 내에 있으며 어떠한 방식으로도 본 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 모든 퍼센트는 달리 언급되어 있지 않다면 중량을 기준으로 한다.
실시예 1.카베르골린의 결정형 V의 제조
마그네틱 비드 (magnetic bead)로 교반하여 25 mL의 신틸레이션 바이알 (scintillation vial) 내의 7.01 g의 톨루엔에 2.0 g의 카베르골린을 용해시켰다. 상부 교반 시스템이 장치된 커버를 씌운 125 mL의 반응기에서, 30 g의 헵탄을 -18 ℃의 설정점으로 냉각시켜 반응기 내의 온도를 -15 ℃로 하였다. 그 다음에 톨루엔 중의 카베르골린 농축액을 분 당 203 회전으로 설정된 반응기에서 교반하면서, 2 시간에 걸쳐 저온의 헵탄에 단속적으로 첨가하였다. 농축물 충전이 완료하면, 교반을 분 당 175 회전으로 낮추었다. 농축물의 매 단일 액적의 첨가마다 고체가 형성되었다. 이러한 초기 고체들을 편광 현미경으로 비결정질임을 확인하였다. 카베르골린 농축물 충전이 완료된 후 -15 ℃에서 48 시간 동안 슬러리를 교반하여 비결정질 카베르골린을 카베르골린의 결정형 V로 상 변형시켰다. 48 시간 후 감압 하에 작동하는 여과 플라스크 상으로 슬러리를 배출시켰다. 케이크를 10 mL의 헵탄으로 세척하여 모액을 제거하고 고체에서 과량의 톨루엔을 세척 제거하였다. 가압 하에 25 분 동안 필터 상에 고체를 방치하였다.
이들은 도 1 및 표 2에 나타난 자료로, XRD에 의해 형태 V임을 확인하였다. 수율은 순수한 "톨루엔이 없는" 카베르골린의 함량을 기초로 하여 약 100 % (w/w)이었다.
실시예 2.카베르골린의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 얻은 톨루엔 용매화물 형태 V를 43 ℃ 및 94.8 kPa 진공에서 진공 오븐에 48 시간 동안 위치시킨 후, 55 ℃에 6 시간 두었다. 건조시킨 후, 전체 수율은 순수한 카베르골린 초기 함량을 기초로 하여 약 93 %이었고, 생성된 고체 형태는 XRD로 형태 I임을 확인하였다. 패턴은 표 1에 나열된 특징적인 피크를 모두 가졌지만, 형태 I에 혼합된 일부 비결정질 물질을 나타내는 X-선 분말 회절 패턴의 기준선에서의 작은 "봉우리" 역시 가졌다 (도 2, 및 도 5 중 "출발 물질"로 표식된 패턴).
실시예 3.카베르골린의 결정형 I의 비결정질 함량의 감소
교반을 위한 마그네틱 비드가 장치된 12 mL의 바이알에 실시예 2에서 얻은 100 mg의 비결정질 함유 형태 I을 첨가하였다. 이어서 2.0 g의 헵탄을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45 ℃에서 마그네틱 플레이트 상에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 슬러리를 가압 하에 작동하는 여과 플라스크 상으로 배출시켰다. 케이크를 1.0 mL의 헵탄으로 세척하고, 30 분 동안 통풍 건조시켰다. 고체를 X-선 분말 회절로 분석하였다. 이들이, X-선 분말 회절 기술에 대한 탐지 한계 미만의 비결정질 카베르골린이 있는, 형태 I의 고체임을 확인하였다 (도 5 중 "정제된 물질" 패턴 참조).

Claims (11)

  1. "역첨가"에 의한 도 1의 XRD 분말 패턴을 가지는 카베르골린의 톨루엔 용매화물 형태 V의 제조 및 형태 V의 카베르골린의 결정형 I로의 변환을 포함하는, 카베르골린의 결정형 I의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 역첨가가 톨루엔-카베르골린 농축물의 저온의 헵탄으로의 첨가인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 톨루엔 용매화물 형태 V의 제조가 가공되지 않은 카베르골린, 또는 형태 I의 결정을 포함하는 카베르골린의 결정형을 함유하는 임의의 혼합물을 실온에서 적절한 양의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 농축물을 -10 ℃ 미만의 온도에서 저온의 헵탄에 첨가하고, 헵탄을 함유하는 용기를 교반 하에 -10 ℃ 미만의 온도에서 유지시키고 카베르골린 농축물의 저온의 헵탄으로의 단속적인 첨가 속도를 모든 농축물이 2 시간 미만 내에 첨가되지 않도록 조절하고, 고체 카베르골린을 함유하는 생성된 용액을 교반하고, 생성된 용매화물 형태 V를 탈용매화 및 건조 공정에 의해 카베르골린 형태 I로 변환시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 적절한 양의 톨루엔이 카베르골린의 g 당 2.5 내지 4.0 g의 톨루엔인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 적절한 양의 톨루엔이 카베르골린의 g 당 약 3.5 g의 톨루엔인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 고체 카베르골린을 함유하는 용액이 3일 이하 동안 -10 ℃ 미만의 온도에서 교반되는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 생성된 겔이 저온의 헵탄으로 켄칭되는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 최종 건조가 용매화물 형태 V의 고체를 가열하거나, 고체 주위의 대기압을 감소시키거나 또는 이들의 병용으로 수행되는 방법.
  9. 가공되지 않은 카베르골린, 또는 형태 I의 결정을 포함하는 카베르골린의 결정형을 함유하는 임의의 혼합물을 실온에서 적절한 양의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 농축물을 -10 ℃ 미만의 온도에서 저온의 헵탄에 첨가하고, 헵탄을 함유하는 용기를 교반 하에 -10 ℃ 미만의 온도에서 유지시키고 카베르골린 농축물의 저온의 헵탄으로의 단속적인 첨가 속도를 모든 농축물이 2 시간 미만 내에 첨가되지 않도록 조절하고, 고체 카베르골린을 함유하는 생성된 용액을 교반하고, 생성된 카베르골린 용매화물 형태 V를 수집하는 것을 포함하는, 도 1의 XRD 분말 패턴을 가지는 카베르골린의 용매화물 형태 V의 제조 방법.
  10. 카베르골린 형태 V 또는 형태 I의 결정을 45 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 순수한 헵탄에 약 4 내지 20 시간 동안 적절한 교반 하에 현탁시키는 것을 포함하는, 어떠한 탐지할 수 있는 양의 비결정질 카베르골린이 존재하지 않는, 카베르골린의 결정형 I 또는 결정형 V의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 극소량의 톨루엔이 형태 V 또는 형태 I의 결정의 헵탄 중의 현탁액에 추가로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
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