EA000258B1

EA000258B1 - Альтернативная кристаллическая форма тазофелона

Info

Publication number: EA000258B1
Application number: EA199800275A
Authority: EA
Inventors: Марвин М. Хансен; Аллен Р. Харкнесс; Сюзн М. Рейтцель
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-09-03
Publication date: 1999-02-25
Also published as: CN1082958C; NZ316810A; CN1200730A; CA2231132A1; JPH11514978A; MX9801705A; PT761656E; TW460471B; ES2153081T3; NO980913D0; WO1997009320A1; PE23298A1; ATE198476T1; EP0761656B1; CO4750653A1; NO309719B1; DE69611407D1; AR003484A1; DK0761656T3; AU6912796A

Description

Настоящее изобретение относится к новой физической форме (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил) -4 -гидроксифенил] метил } -4 -тиазо лидинона, используемой при лечении воспаления, воспалительного заболевания кишечника (далее по тексту ВЗК), аллергий, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии, а также для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток.

Известно, что бензилзамещенные производные роданина обладают активностью в лечении воспалений, воспалительного заболевания кишечника (далее по тексту ВЗК), аллергии, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии и в профилактике индуцированного ишемией поражения клеток. Так, например, в патенте США № 5 216 002 раскрывается, что некоторые бензилзамещенные производные роданина могут применяться для лечения ВЗК. С другой стороны, в публикации ЕРО № 391644 раскрывается эффективность таких соединений для лечения воспаления, артрита, мышечной дистрофии и для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток. Публикация ЕРО № 343643 описывает использование таких соединений для лечения аллергий и воспаления, а в публикации ЕРО № 587377 эти соединения раскрываются как эффективные в лечении гипогликемии.

Тазофелон является общим термином, используемым для идентификации химического соединения (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифени л] метил } -4 -тиазо лид инона, соответствующего следующей структурной формуле:

Тазофелон особенно полезен при лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), язвенного колита и болезни Крона.

Тазофелон обладает хиральным центром и, как таковой, может существовать либо в форме индивидуальных стереоизомеров, либо в рацемической форме. И рацемат, и стереоизомеры могут быть получены в соответствии с хорошо известной в технике процедурой, которая описана в патенте США № 5 356 917 и патенте США № 5 216 002, включенных в настоящую работу в качестве ссылок.

Желательно получать лекарственные препараты, обладающие унифицированной и определенной композицией.

Настоящее изобретение обеспечивает новую, по существу чистую кристаллическую форму II (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил } -4-тиазолидинона, имеющую характерную картину порошковой дифракции рентгеновских лучей со специфическим межполюсным расстоянием d 5,64 А.

Метод настоящего изобретения также обеспечивает способ получения такой по существу чистой формы II (±)-5-{[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил}-4-тиазолидинона.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по существу чистую форму II тазофелона в качестве активного ингредиента.

И, наконец, настоящее изобретение обеспечивает способ использования новой по существу чистой формы для профилактики и/или лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, аллергий, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии и для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток.

Заявители обнаружили, что рацемат 5{[3,5 -бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил}-4-тиазолидинона существует в двух разных физических формах, которые различаются посредством порошковой дифрактометрии рентгеновских лучей, ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) в твердой фазе (ТФ ЯМР) или дифференциальной сканирующей калориметрии. Обе полиморфные формы рацемата будут далее по тексту обозначаться как форма I и форма II.

Обе формы тазофелона являются нерастворимыми и стабильными в течение неопределенного времени при комнатной температуре.

Форма I представляет собой преобладающую кристаллическую форму при температурах от около 60°C до около 155°С. По существу чистая форма I может быть получена в лабораторных условиях при кипячении с обратным холодильником 3,5 -ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида с роданином в ледяной уксусной кислоте с использованием плавленного ацетата натрия в качестве катализатора для образования 5 - {[3,5 -бис(1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил] }метилен-2-тиоксо-4-тиазолидинона. Полученный 2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть затем восстановлен водородом в присутствии палладия на угле. Продукт выдсляют хроматографией, а растворитель удаляют с получением формы тазофелона. По альтернативному способу получения 5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]}-метилен-2-тиоксо-4-тиазолидинон кипятят с обратным холодильником с диэтил 1,4 - дигидро -2,6 - диметил- 3,5 -пиридинкарбоксилатом и активированным силикагелем с образованием (±)-5 -{[3,5 -бис(1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифе нил] метил } -2 -тиоксо-4 -тиазолидинона. Метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть затем восстановлен с использованием водорода в присутствии палладия на угле.

По еще одному способу метил-2-тиоксо-4тиазолидинон может быть также восстановлен при кипячении с обратным холодильником с цинковой пылью в уксусной кислоте.

По еще одному способу для получения формы I метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть обработан формальдегидом и аммиаком в метаноле.

Форма I обладает картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей с характерным межплоскостным расстояниями d 7,20 А и точкой плавления 155,5°С.

К сожалению, по существу чистую форму I, которую можно легко получить в лабораторных условиях, очень трудно выделить при температурах окружающей среды в условиях масштабного производства. Более того, было показано, что, когда форму I суспендируют, она при температурах окружающей среды превращается в форму II. Однако неожиданно и в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что по существу чистая форма II может быть получена по способу, легко адаптируемому к условиям коммерческого производства.

Форма II является более стабильной, чем форма I при температурах окружающей среды и может быть получена из суспендированной формы I при температуре 20-60°С, предпочтительно при комнатной температуре, в органическом растворителе. Было обнаружено, что форма II обладает определенной картиной дифракции рентгеновских лучей со специфичным межплоскостным расстоянием d 5,64 А. Эта физическая форма обеспечивается как еще один аспект настоящего изобретения.

Термин «по существу чистая» используется здесь применительно к форме II, которая предпочтительно содержит, по меньшей мере, 90 молярных процентов присутствующей искомой формы II по сравнению с другими присутствующими полиморфами. Более предпочтительно, по существу чистая форма II содержит, по меньшей мере, 95 молярных процентов формы II.

Каждая из форм I и II характеризуется специфической картиной дифракции рентгеновских лучей, спектроскопии ¹³С твердофазного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) и дифференциальной сканирующей калориметрии. Использованная техника и физические характеристики, определяемые для образцов каждой из форм тазофелона, приведены ниже.

Характеристика форм I и II тазофелона с помощью ЯМР

Спектры ЯМР (SSNMR) при ¹³С кроссполяризации/вращении магического угла (CP/MAS) получали с использованием спектрометра Вариан Юнити 400 МГц (Varian Unity 400 MHz), работающего при частоте углерода 100,577 МГц и снабженного полным набором для анализа твердых материалов и зондом Вариант (Varian) 5 мм или 7 мм VT CP/MAS. Типичные условия измерения были следующими: 90° протон r.f. импульс 4 мкс, время контакта 1 мс, время повторения импульса 5 с, частота MAS 7 кГц, ширина спектра 50 кГц и время замера 50 мс. Химические сдвиги при замещении образца относятся к СН₃-группе гексаметилбензола (дельта=17,3 ppm; ррш=частиц на миллион).

Форма I имеет характерные значения ЯМР при 132,7, 136,8 и 30,4 ppm.

Форма II имеет характерные значения ЯМР при 133,5 и 135,8 ppm.

Таблица 1. Данные по химическому сдвигу, полученные методом твердофазного ¹³С ЯМР (ТФЯМР)

43,3	43,8
181,0	180,9; 181,4
47,7	47,2
39,4	39,4
126,8	127,0
126,3; 128,0	127,0; 128,1
132,7; 136,8	133;5, 135;8
153,3	153,2
33,8; 35,5	34,2; 35,3
30,4; 31,6; 32,4	31,7; 32,2

Характеристика форм I и II тазофелона методом дифференциальной сканирующей калориметрии

Измерения методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили на дифференциальном сканирующем калориметре Перкин-Элмер DSC7 (Perkin-Elmer DSC7). Образцы (1-3 мг) герметически закрывали в алюминиевых чашках и нагревали от 25 до 175°С со скоростью 2,5°С/мин.

ДСК для формы I: эндотермия при 155,5°С ±0,2.

ДСК для формы II: эндотермия при 154,2°С±0,2.

Характеристика форм I и II тазофелона методом дифракции рентгеновских лучей

Картину дифракции рентгеновских лучей получали с помощью порошкового дифрактометра рентгеновских лучей Николет 12 (Nicolet 12), снабженного CuKa-источником (1 =1,54056 А) и твердофазным детектором Кевекс (Kevex) и работающего при напряжении 50 кВ и токе 40 мА. Каждый образец сканировали между 4 и 35° в 2Θ, с размером шага на 0,05° и скоростью сканирования, равной 3 с/шаг.

Форма I тазофелона имеет следующую картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, где d обозначает межплоскостные расстояния, a Мо - относительную интенсивность:

Промежуток d (А) Относительная интенсивность I/Io 7,20 5

4,84 33

4,76 24

Новая очищенная форма II тезофелона имеет следующую картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, где d обозначает межплоскостные расстояния, а Мо - относительную интенсивность:

Промежуток d (Ά) Относительная интенсивность I/Io

5,64 10

5,16 38

4,90 37

4,66 57

4,49 41

Способ получения формы II тазофелона

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения формы II, который включает получение исходного материала в виде формы I посредством кипячения с обратным холодильником соответствующего замещенного альдегида с соответствующим замещенным роданином в ледяной уксусной кислоте с использованием плавленного ацетата натрия в качестве катализатора и с последующим восстановлением полученного тиазолидинона с соответствующим восстановительным агентом, таким как водород и палладий на угле. Форму I в качестве исходного материала суспендируют в органическом растворителе, в котором форма I имеет растворимость, равную, по меньшей мере, 5 вес. % при нормальной температуре и нормальном давлении, посредством добавления такого количества формы [.которое превышает предел растворимости указанного растворителя и приводит к образованию суспензии.

Для ускорения превращения формы I в форму II суспензия может быть перемешана с помощью соответствующего перемешивающего устройства, такого как механическая или магнитная мешалка, или ультразвук и т.д., до тех пор, пока превращение в основном не закончится, что произойдет примерно после 2-48 ч. Предпочтительно перемешивать суспензию в течение 2 ч. В случае материала с невысокой степенью чистоты может потребоваться более 48 ч (чистота < 9%). В этих случаях нагревание от температуры около 20°С до около 60°С также может увеличить скорость превращения. Для контроля процесса с целью определения момента завершения превращения применяют стандартные аналитические методы, такие как дифракция рентгеновских лучей.

В некоторых случаях превращение в форму II может быть усилено отделением кристаллов и повторным суспендированием в свежем растворителе. В целом, превращение будет происходить медленнее в растворителях, в которых тазофелон менее растворим, таких как толуол. Кроме того, преобразование может быть усилено затравкой суспензии небольшим количеством формы II. Предпочтительно, чтобы в суспензию в качестве затравки было добавлено небольшое количество формы II для облегчения процесса превращения.

Обычно процесс осуществляют при температуре от около 20°С до около 60°С. Предпочтительны температура окружающей среды и атмосферное давление.

Подходящие органические растворители для тазофелона включают полярные растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или тетрагидрофуран. Другие подходящие растворители включают неполярные растворители, такие как толуол, смеси этилацетата и алкановых растворителей, таких как гептан, гексан, пентан или циклогексан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, или дихлорметан. Предпочтительными растворителями являются толуол, этилацетат или гептан/этилацетат, при этом наиболее предпочтительным растворителем является этилацетат.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Этот пример иллюстрирует получение (±)-5-{ [3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]метил}-4-тиазолидинона в форме II из исходных материалов.

А. Получение формы I в качестве исходного материала.

К 23,0 г (0,35 моль, 5 эквив.) цинковой пыли при кипячении с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте добавляли с 30минутными интервалами три порции по 5 г (0,014 моль, 0,2 эквив.) (±)-5-{[3,5-бис(1,1диметилэтил) -4-гидроксифенил] метил } -2тиоксо-4-тиазолидинона и затем с интервалами в 60 мин еще две порции по 5 г (0,014 моль, 0,2 эквив.), что составляло в итоге 25 г, 0,071 моль, 1 эквивалент. Полученную серую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждали до 23 °C. Затем добавляли по каплям в течение 30 мин под потоком азота соляную кислоту (6 М, 178 мл). Полученную смесь перемешивали под потоком азота в течение 4 ч перед фильтрованием под вакуумом через фильтр из спеченного стекла. Собранное твердое серое вещество растворяли в 300 мл теплого этилацетата и промывали последовательно 150 мл 1 М соляной кислоты. 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл смеси в соотношении 1:1 солевого раствора и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением 21,5 г (95%) белого твердого вещества. К 18,46 г этого материала добавляли 46 мл этилацетата и нагревали смесь до температуры кипения с обратным холодильником.

Затем полученный раствор охлаждали и добавляли затравку в виде 20 мг формы II при 76°С. 73°С и 70°С. После достижения температуры 23°С отбирали образец (0,57 г) и проводили его анализ методом твердофазного ЯМР, подтверждающий, что образец представлял собой преимущественно форму I с некоторым количеством формы II.

Б. Превращение в форму II.

Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение примерно 24 ч и отбирали второй образец (1,21 г), который, как показал анализ методов твердофазного ЯМР, состоял примерно на 70% из формы II и на 30% из формы I. Эту смесь далее перемешивали при 40°С еще в течение 24 ч, после чего охлаждали до 23 °C. Фильтрованием выделяли твердое вещество и высушивали его с получением 13,71 г белого твердого вещества. Анализы методом дифракции рентгеновских лучей (XRD) и ТФЯМР показали, что образовался полиморф, который на 100% состоял из формы II. Общий выход, включая образцы, составлял 14,9 г (81%).

Пример 2. (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил) -4 -гидроксифенил] метил } -4 -тиазо лидинон.

Тазофелон формы I (40,24 г) суспендировали в 160 мл толуола и нагревали до кипения с обратным холодильником для растворения всех твердых веществ. Затем раствор медленно охлаждали при перемешивании и при температуре ниже 50°С осаждалось белое твердое вещество. Через 1 ч температуру снижали до комнатной и отбирали образец. Методом ТФЯМР было обнаружено, что твердое вещество представлено в основном формой I с небольшим количеством формы II. После перемешивания в течение еще одного часа при комнатной температуре фильтровали и высушивали другую аликвоту. Этот образец, как было показано, также представлял собой смесь форм In II. Через 6 ч. 22 ч и из готовой формы материала через 94 ч отбирали еще дополнительные образцы. Все они, как было показано методами ТФЯМР и дифракции рентгеновских лучей, представляли собой исключительно форму II. Общий объединенный вес всех отобранных образцов составлял 38,5 г (выход - 95,8%).

Пример 3. (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил) -4 -гидроксифенил] метил } -4 -тиазо лидинон.

Смесь 75% формы I и 25% формы II (14,00 г) суспендировали в 28 мл этилацетата. После перемешивания в течение 5 ч аликвоту объемом 2 мл отфильтровывали и высушивали. Другой образец отбирали через 24 ч. Через 48 ч суспензию охлаждали в бане с ледяной водой. Полученную суспензию фильтровали через крупнозернистое стекло и полученное твердое вещество промывали 14 мл холодной смеси этилацетат:гептан (1:1). После высушивания в вакуумной печи 13,1 г белого кристаллического вещества собирали из объединенных образцов (регенерация - 94,0%). Анализ методом твердофазного ЯМР и дифракции рентгеновских лучей показал, что оба образца, взятые через 5 ч и через 24 ч, состояли исключительно из полиморфа формы II.

Фармацевтически приемлемые соли

Фармацевтически приемлемые соли охватываются рамками настоящего изобретения, как в части соединений, так и в части способа. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям по существу чистой формы II, которые являются практически не токсичными для живых организмов (то есть, соли натрия, калия, кальция, магния).

Типичные фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, получаемые при реакции формы II с фармацевтически приемлемыми щелочными металлами или органическими основаниями в зависимости от типов присутствующих заместителей.

При этом следует признать, что любой конкретный катион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является определяющей частью, поскольку соль, в целом, является фармацевтически приемлемой, как и катионная часть, не привносит нежелательных свойств.

Настоящее изобретение обеспечивает новую по существу чистую кристаллическую форму тазофелона. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают тазофелон в форме II в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.

При изготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению форму II обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают внутри носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель является разбавителем, композиция может быть твердой, полутвердой или жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердом виде так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес. % активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упаковок с порошками.

Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Кроме того, композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие и вкусовые вещества. Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или отложенное по времени высвобождение актив9 ного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, известных из предшествующего уровня техники.

Композиции готовятся предпочтительно в виде стандартных дозированных форм, таких, чтобы каждая дозировка содержала от около 5 до около 500 мг, чаще от около 25 до около 300 мг, активного ингредиента. Термин «стандартная дозированная форма» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичной дозировки для введения человеку и другим млекопитающим, при этом каждая такая единичная форма содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное так, чтобы оказывать нужное терапевтическое воздействие, в сочетании с одним или более подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями.

Приведенные ниже примеры композиций включают в качестве активного ингредиента форму II. Указанные примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают объема настоящего изобретения.

Пример 4.

Твердые желатиновые капсулы изготавливаются с использованием следующих ингредиентов:

Количество (мг/таблетка) Тазофелон, форма II 250

Сухой крахмал 200

Стеарат магния 10

Указанные ингредиенты смешивают и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Пример 5.

Таблетки готовят с использованием приведенных ниже ингредиентов:

Количество (мг/таблетка)

Тазофелон, форма II 350

Целлюлоза микрокристаллическая 400

Диоксид кремния, тонкодисперсный 10

Стеариновая кислота 5

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток весом по 665 мг каждая.

Пример 6.

Аэрозольный раствор готовят с использованием приведенных ниже компонентов:

Весовой %

Тазофелон, форма II 0,25

Этанол 29,75

Пропеллент 22 (хлордифторметан) 70,00

Активное соединение смешивают с эталоном и полученную смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлажденной до -30°С, и переносят в разливочное устройство. Нужное количество затем заправляют в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропеллента. После этого контейнер оснащают клапанным устройством.

Пример 7.

Таблетки, содержащие каждая по 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Тазофелон, форма II 60,0 мг

Крахмал 45,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 35,0 мг

Поливинилпирролидон (в виде 10% водного раствора) 4,0 мг

Натрий-карбоксиметил-крахмал 4,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг

Тальк 1,0 мг

Всего 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через молекулярные сита с размером пор 45 меш (США) и все тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона, затем всё пропускают через молекулярные сита с размером пор 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы высушивают при температуре 50-60°С и пропускают через молекулярные сита с размером пор 18 меш (США). Затем к гранулам добавляют натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через молекулярные сита с размером пор 60 меш (США) и затем после перемешивания массу прессуют на таблеточной машине с получением таблеток весом по 150 мг каждая.

Пример 8.

Капсулы, содержащие каждая по 80 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:

Количество (мг/капсулу)

Тазофелон, форма II 80 мг

Крахмал 59 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 59 мг

Стеарат магния 2 мг

Всего 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через молекулярные сита с размером пор 45 меш (США) и наполняются полученной массой твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит по 200 мг.

Пример 9.

Суппозитории, содержащие каждый по 225 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Количество (мг/суппозиторий)

Тазофелон, форма II 225 мг

Г лицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг

Активный ингредиент пропускают через молекулярные сита с размером пор 60 меш (США) и суспендируют в глицеридах насыщен11 ных жирных кислот, предварительного расплавленных при использовании минимально необходимого нагревания. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев с номинальной емкостью в 2 г и дают охладиться.

Пример 10.

Суспензии, содержащие на 5-мл дозу по 50 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:

Количество

Тазофелон, форма II 50 мг

Натрий-карбоксиметил-целлюлоза 50 мг

Сироп 1,25 мл

Раствор бензойной кислоты 0,10 мл

Вкусовая добавка g.v.

Краситель g.v.

Очищенная вода до 5,0 мл

Лекарственное средство пропускают через молекулярные сита с размером пор 45 меш (США) и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Разбавляют некоторым количеством воды раствор бензойной кислоты, вкусовой добавки и красителя и добавляют его при перемешивании. Затем добавляют воду до нужного объема.

Пример 11.

Капсулы, содержащие каждая по 150 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:

	Количество (мг/капсулу)
Тазофелон, форма II	150 мг
Крахмал	164 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 164 мг
Стеарат магния	22 мг
Всего	500 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через молекулярные сита с размером пор 45 меш (США) и наполняют полученной массой твердые желатиновые капсулы по 500 мг в каждую.

Способ лечения воспаления

Известно, что тазофелон применяется при лечении и/или профилактике воспаления, ВЗК, аллергий, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии, а также с целью предупреждения повреждения клеток, вызванных ишемией. Используемый в контексте настоящего изобретения термин ВЭК означает любое расстройство пищеварительной системы, характеризующееся воспалительным процессом. В качестве примеров таких заболеваний можно назвать язвенный колит и болезнь Крона. В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения воспаления, ВЗК, аллергий, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии у млекопитающих, страдающих от таких заболеваний или восприимчивых к нему, который включает введение терапевтически эффективного количества по существу чистой формы II.

Тазофелон в случае использования его для лечения ВЗК эффективен в широком диапазоне дозировок. Так, в контексте настоящего изобретения термин «терапевтически эффективное количество» означает то количество, которое вызывает снижение обратимых симптомов конкретного заболевания. Предпочтительная дозировка находится в диапазоне от около 0,001 до около 200 мг/кг веса тела/день. При лечении взрослых людей особенно предпочтительна дозировка, равная примерно 50 мг/кг веса тела, принимаемая в виде одной дозы или разделенная на несколько приемов. Однако конкретная доза для введения указанного соединения должна определяться в зависимости от конкретных обстоятельств конкретного случая, включая возраст пациента, вес тела и особенности его реакции на лечение, тяжесть заболевания, способ введения лекарственного средства и другие обстоятельства. Поэтому указанная выше дозировка никак не должна ограничивать объема притязаний настоящего изобретения.

Хотя указанная по существу чистая форма I предпочтительно вводится перорально или внутриректально, она может вводиться множеством других способов, таких как трансдермальный, подкожный, интраназальный, внутримышечный и внутривенный способы.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. По существу чистая форма II (±)-5-{[3,5бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил}4-тиазолидинона, имеющая следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей, получаемые при использовании CuKa облучения с λ=1,53056Α:

Межплоскостное Относительная расстояние d, А интенсивность I/Io

5,64 10 5,16 38 4,90 37 4,66 57 4,49 41
2. Способ получения и выделения по существу чистой формы II (±)-5-{|3.5-бис(1.1диметилэтил) -4 -гидроксифенил] метил } -4 тиазолидинона по п.1, который включает суспендирование формы I в органическом растворителе.
3. Способ по п.2, в соответствии с которым форму II (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил] метил } -4 -тиазолидинона суспендируют в органическом растворителе.
4. Способ по п.2 или 3, в котором указанный органический растворитель представляет собой этилацетат, толуол или смесь гептан/этилацетат в соотношении 1:1.
5. Способ по п.4, в котором суспензию перемешивают.
6. Способ по п.5, дополнительно включающий перемешивание суспендированной формы II при температуре окружающей среды.
7. Фармацевтическая композиция, адаптированная для лечения воспалительных заболеваний кишечника, включающая в качестве активного ингредиента по существу чистую форму II (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил } -4 -тиазо лидино на, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей с межплоскостным расстоянием d 5,64, 5,16, 4,90, 4,66 и 4,49А, или ее фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.
8. Применение по существу чистой формы II (±)-5-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил}-4-тиазолидинона в производстве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника.
9. По существу чистая форма II (±)-5-{[3,5бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил}4-тиазолидинона, применяемая в качестве фармацевтического средства.