DE69611407T2

DE69611407T2 - Alternative Kristallform von Tazofelon ((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methyl)-4-thiazolidinon)

Info

Publication number: DE69611407T2
Application number: DE69611407T
Authority: DE
Inventors: Marvin Martin Hansen; Allen Robert Harkness; Susan Marie Reutzel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-09-02
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2016-09-03
Also published as: NO980913D0; DK0761656T3; NO980913L; CN1200730A; PE23298A1; AU716684B2; JPH11514978A; KR19990044453A; AR003484A1; WO1997009320A1; CA2231132A1; MX9801705A; TW460471B; SI0761656T1; GR3035656T3; AR003483A1; ZA967422B; BR9610201A; AU6912796A; PT761656E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue physikalische Form von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon mit Eignung zur Behandlung von Entzündungen, entzündlicher Darmerkrankung (im folgenden als IBD bezeichnet), Allergien, Arthritis, Hypoglykämie und Muskeldystrophie und bei der Verhinderung einer durch Ischamie induzierten Zellschädigung.
Es ist bekannt, daß benzylsubstituierte Rhodaninderivate bei der Behandlung von Entzündungen, entzündlicher Darmerkrankung (im folgenden als IBD bezeichnet), Allergien, Arthritis, Hypoglykamie und Muskeldystrophie sowie bei der Verhinderung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung wirksam sind. Beispielsweise offenbart die US-5 216 002 A, daß bestimmte benzylsubstituierte Rhodaninderivate bei der Behandlung von IBD geeignet sind. Die EP-0 391 644 A offenbart andererseits die Wirksamkeit derartiger Verbindungen bei der Behandlung von Entzündungen, Arthritis und Muskeldystrophie und bei der Verhinderung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung. Die EP- 0 343 643 A beschreibt die Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung von Allergien und Entzündungen, während die EP-0 587 377 A offenbart, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von Hypoglykämie wirksam sind.
Tazofelon ist der zur Identifizierung der chemischen Verbindung (±)-5-{[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon der folgenden Strukturformel verwendete allgemeine Ausdruck:
Tazofelon eignet sich insbesondere bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Tazofelon besitzt ein chirales Zentrum und kann als solches entweder in Form individueller Stereoisomere oder in racemischer Form vorliegen. Sowohl das Racemat als auch die Stereoisomere können gemäß auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden (vgl. US-5 356 917 A und US-5 216 002 A, die hier durch Inbezugnahme aufgenommen werden).
Es ist wünschenswert, therapeutische Formen konstanter und definierter Zusammensetzung herzustellen.
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue, im wesentlichen reine kristalline Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon mit einem typischen Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Abständen bei 5,64 Å.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser im wesentlichen reinen Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4- thiazolidinon.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die die im wesentlichen reine Form II von Tazofelon als Wirkstoff umfaßt.
Schließlich liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verwendung der neuen, im wesentlichen reinen Form zu Verhinderung und/oder Behandlung von Entzündungen, entzündlicher Darmerkrankung, Allergien, Arthritis, Hypoglykämie und Muskeldystrophie sowie zur Verhinderung von durch Ischämie induzierter Zellschädigung.
Die Anmelder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, daß das (5-{[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinonracemat in zwei unterschiedlichen physikalischen Formen vorliegt, die durch Röntgenpulverdiffraktometrie, Festkörper-NMR oder Differentialabtastkalorimetrie unterscheidbar sind. Die beiden polymorphen Formen des Racemats werden im folgenden als Form I und Form II bezeichnet.
Beide Formen von Tazofelon sind nicht solvatisiert und unbegrenzt bei Raumtemperatur stabil.
Die Form I ist die vorherrschende Kristallform bei Temperaturen von etwa 60ºC bis etwa 155ºC. Eine im wesentlichen reine Form I kann in einer Laboreinheit durch Refluxieren von 3,5-Di-tert.- butyl-4-hydroxybenzaldehyd mit Rhodanin in Eisessig unter Verwendung von Natriumacetatschmelze als Katalysator unter Bildung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]}-methylen-2-thioxo-4- thiazolidinon erhalten werden. Das erhaltene 2-Thioxo-4-thiazolidinon kann anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle reduziert werden. Das Produkt wird durch Chromatographie isoliert, worauf das Lösungsmittel unter Erhalt von Form I von Tazofelon entfernt wird. Bei einer alternativen Herstellung kann 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]}-methylen-2-thioxo-4- thiazolidinon mit Diethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat und aktiviertem Silicagel unter Bildung von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methyl}-2-thioxo-4- thiazolidinon refluxiert werden. Das Methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon kann anschließend unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle reduziert werden.
Bei einem weiteren Verfahren kann ferner das Methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon durch Refluxieren mit Zinkstaub in Essigsäure reduziert werden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Form I kann das Methyl-2-thioxo-4- thiazolidinon mit Formaldehyd und Ammoniak in Methanol behandelt werden.
Die Form I besitzt ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Abständen bei 7,20 Å und einen Schmelzpunkt von 155,5ºC.
Obwohl eine im wesentliche reine Form I bereitwillig in einer Laboreinheit erhalten werden kann, ist es unglücklicherweise schwierig, die Form I bei Umgebungstemperaturen bei der Herstellung im großen Maßstab zu isolieren. Wenn die Form I aufgeschlämmt wird, hat es sich darüber hinaus gezeigt, daß die Form I bei Umgebungstemperatur in die Form II umgewandelt wird. Überraschenderweise und erfindungsgemäß wurde nun jedoch festgestellt, daß die im wesentlichen reine Form II in einem bereitwillig für eine kommerzielle Herstellung geeigneten Verfahren erhältlich ist.
Die Form II ist stabiler als die Form I bei Umgebungstemperaturen und kann durch Aufschlämmen der Form I bei 20-60ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem organischen Lösungsmittel erhalten werden. Es hat sich gezeigt, daß die Form II ein definiertes Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen d-Abständen bei 5,64 Å aufweist. Diese physikalische Form bildet einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Der hier und im folgenden verwendet Ausdruck "im wesentlichen rein" bezeichnet eine Form II, die vorzugsweise mindestens 90 Mol% an vorhandener gewünschter Form 11, verglichen mit anderen vorhandenen polymorphen Formen enthält. In am stärksten bevorzugter Weise enthält eine im wesentlichen reine Form II mindestens 95 Mol-% Form II.
Jede der Formen I und II wurde durch Röntgenbeugung, ¹³C-Festkörper-NMR-Spektroskopie und durch Differentialabtastkalorimetrie gekennzeichnet. Die verwendeten Techniken und die für Proben einer jeder Tazofelonform bestimmten physikalischen Eigenschaften sind im folgenden angegeben:

Charakterisierung der Formen I und II von Tazofelon mittels NMR

¹³C-Cross polarization/magic angle spinning (CP/MAS)-NMR-Spektren (SSNMR) wurden mittels eines Varian 400 MHz-Spektrometers, das bei einer Kohlenstofffrequenz von 100,577 MHz betrieben wurde und mit einem vollständigen Feststoffzusatz und einer 5 mm oder 7 mm VT-CP/MAS- Sonde von Varian ausgestattet war, erhalten, Typische Meßbedingungen waren die folgenden: 90º Protonen HF-Puls 4 us, Kontaktzeit 1 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS-Frequenz 7 KHz, Spektralbreite 50 KHz und Erfassungszeit 50 ms. Die chemischen Verschiebungen wurden durch Probenersatz auf die CH&sub3;-Gruppe von Hexamethylbenzol (delta = 17,3 ppm) bezogen.
Die Form I besitzt charakteristische NMR-Resonanzen bei 132,7, 136,8 und 30,4 ppm.
Die Form II besitzt charakteristische NMR-Resonanzen bei 133,5 und 135,8 ppm.

Tabelle I: Festkörper ¹³C-NMR (SSNMR): Daten der chemischen Verschiebung

Form I Form II

43,3 43,8
181,0 180,9, 181,4
47,7 47,2
39,4 39,4
126,8 127,0
126,3, 128,0 127,0, 128,1
132,7, 136,8 133,5, 135,8
153,3 153,2
33,8, 35,5 34,2, 35,3
30,4, 31,6, 32,4 31,7, 32,2

Charakterisierung der Formen I und II von Tazofelon durch Differentialabtastkalorimetrie

Differentialabtastkalorimetrie (DSC)-Messungen wurden mit einem Perkin-Elmer-DSC7- Differentialabtastkalorimeter durchgeführt. Die Proben (1-3 mg) wurden in Aluminiumschalen (pans) verschlossen und mit einer Rate von 2,5ºC/min von 25 auf 175ºC erwärmt.
DSC-Form I: Endotherm bei 155,5ºC ± 0,2.
DSC-Form II: Endotherm bei 154,2ºC ± 0,2.

Charakterisierung der Formen I und II von Tazofelon durch Röntgenbeugung

Röntgenbeugungsmuster wurden auf einem Nicolet-12-Röntgenpulverdiffraktometer, das mit einer CuKα-Quelle (λ = 1,54056 Å) und einem Kevex-Festkörperdetektor ausgestattet war und bei 50 kV und 40 mA betrieben wurde, erhalten. Jede Probe wurde zwischen 4 und 35º in 2θ mit einer Stufengröße von 0,05º und einer Abtastrate von 3 s/Stufe überstrichen.
Die Form I von Tazofelon besitzt das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster, wobei d für den Gitterebenenabstand und I/I&sub0; für die relative Intensität stehen:

Abstand d(Å) Relative Intensität I/I&sub0;

7,20 5
4,84 33
4,76 24
Die neue gereinigte Form II von Tazofelon besitzt das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster, worin d für den Gitterebenenabstand und I/I&sub0; für die relative Intensität stehen:

Abstand d(Å) Relative Intensität I/I&sub0;

5,64 10
5,16 38
4,90 37
4,66 57
4,49 41

Verfahren zur Herstellung der Form II von Tazofelon

Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Form II durch Herstellen eines Form-I-Ausgangsmaterials durch Refluxieren eines geeignet substituierten Aldehyds mit einem geeignet substituierten Rhodanin in Eisessig unter Verwendung einer Natriumacetatschmelze als Katalysator und anschließendes Reduzieren des erhaltenen Thiazolidinons mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle. Das Form-I- Ausgangsmaterial wird anschließend in einer organischen Flüssigkeit, in der die Form I eine Löslichkeit von mindestens 5 Gew.-% bei STP aufweist, durch Zugabe einer Menge der Form I, die die Löslichkeitsgrenze des Lösungsmittels übersteigt, unter Bildung einer Aufschlämmung aufgeschlämmt.
Zur Beschleunigung der Umwandlung der Form I in die Form 11 kann die Aufschlämmung mit einer Rührvorrichtung, beispielsweise einem mechanischen oder einem Magnetrührer oder mittels Ultraschall usw. gerührt werden, bis die Umwandlung nach etwa 2-48 h im wesentlichen vollständig ist. Vorzugsweise wird die Aufschlämmung 2 h gerührt. Ein länger als 48-stündiges Rühren kann erforderlich sein bei einem Material mit geringer Reinheit (Reinheit < 99%). In diesen Fällen erhöht auch ein Erwärmen von etwa 20 auf etwa 60ºC die Umwandlungsrate. Analytische Standardtechniken, beispielsweise eine Röntgenbeugung, können verwendet werden, um das Verfahren zu überwachen, um zu bestimmen, wann die Umwandlung vollständig ist.
In einigen Fällen kann die Umwandlung in die Form 11 durch Isolieren der Kristalle und anschließendes abermaliges Aufschlämmen in frischem Lösungsmittel erhöht werden. Die Umwandlung ist im allgemeinen in Lösungsmitteln langsamer, in denen Tazofelon weniger löslich ist, beispielsweise in Toluol. Darüber hinaus kann die Umwandlung durch Impfen der Aufschlämmung mit einer geringen Menge der Form II verstärkt werden. Vorzugsweise wird die Aufschlämmung mit einer kleinen Menge der Form II zur Erleichterung der Umwandlung geimpft.
Das Verfahren wird bequemerweise bei Temperaturen von etwa 20ºC bis etwa 60ºC durchgeführt. Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck sind bevorzugt.
Geeignete organischen Lösungsmittel für Tazofelon umfassen polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Acetonitril, Ethylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat oder Tetrahydrofuran. Weitere geeignete Lösungsmittel umfassen nicht-polare Lösungsmittel, wie Toluol, Gemische aus Ethylacetat und Alkanlösungsmitteln, wie Heptan, Hexan, Pentan oder Cyclohexan, etherische Lösungsmittel, wie Diethylether oder tert.-Butymethylethyl oder Dichlormethan. Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, Ethylacetat oder Heptan/Ethylacetat, wobei das am stärksten bevorzugte Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon aus Ausgangsmaterialien.

A. Herstellung des Form-I-Ausgangsmaterials

23,0 g (0,35 mol, 5 Äq.) Zinkstaub wurden bei Rückflußtemperatur in Eisessig mit drei Portionen aus jeweils 5 g (0,014 mol, 0,2 Äq.) (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}- 2-thioxo-4-thiazolidinon in 30-min-Intervallen und anschließend mit zwei Portionen aus jeweils 5 g (0,014 mol, 0,2 Äq.) in 60-min-Intervallen (Gesamtmenge 25 g, 0,071 mol, 1 Äq.) versetzt. Das erhaltene graue Gemisch wurde 16 h refluxiert und anschließend auf 23ºC abgekühlt. Im Verlauf von 30 min wurde unter einem Stickstoffstrom Salzsäure (6 M, 178 ml) eingetropft. Das erhaltene Gemisch wurde unter dem Stickstoffstrom 4 h verrührt, bevor eine Vakuumfiltration durch eine Glasfritte erfolgte. Der gesammelte graue Feststoff wurde in 300 ml warmem Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 150 ml 1 M Salzsäure, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Kochsalzlösung und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Man erhielt 21,5 g (95%) eines weißen Feststoffs. 18,46 g dieses Materials wurden mit 46 ml Ethylacetat versetzt, worauf das Gemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde.
Die erhaltene Lösung wurde anschließend abgekühlt und mit 20 mg Form II bei 76ºC, 73ºC und 70ºC angeimpft. Nach einem Erreichen einer Temperatur von 23ºC wurde eine Probe von 0,57 g entnommen. Durch Festkörper-NMR zeigte sich, daß es sich hauptsächlich um die Form I mit etwas Form II, die vorhanden war, handelte.

B. Umwandlung in die Form II

Das erhaltene Gemisch wurde anschließend bei 40ºC etwa 24 h verrührt, worauf eine zweite Probe (1,21 g) entfernt wurde. Durch Festkörper-NMR zeigte sich, daß es sich hierbei um etwa 70% Form 11 und 30% Form I handelte. Das Gemisch wurde weitere 24 h bei 40ºC verrührt, bevor es auf 23ºC abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. Man erhielt 13,71 g eines weißen Feststoffs. Eine Analyse durch Röntgenbeugung (XRD) und SSNMR zeigte, daß sich 100% polymorphes Material der Form 11 gebildet hatten. Die Gesamtausbeute einschließlich der Proben betrug 14,9 g (81%).

Beispiel 2

(±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon

Tazofelon Form I (40,24 g) wurde in 160 ml Toluol aufgeschlämmt und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt, um alle Feststoffe aufzulösen. Die Lösung wurde langsam unter Rühren abgekühlt, wobei bei einer Temperatur unter 50ºC weißer Feststoff ausfiel. Nach 1 h war die Temperatur auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde eine Probe entnommen. Durch SSNMR zeigte sich, daß es sich bei den Feststoffen hauptsächlich um die Form I mit einer kleinen Menge Form II handelte. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde ein weiteres Aliquot filtriert und getrocknet. Es zeigte sich, daß es sich bei dieser Probe um ein Gemisch aus den Formen I und II handelte. Weitere Proben wurden nach 6 h, 22 h und aus der letztendlichen Materialmasse nach 94 h entnommen. Es zeigte sich mittels SSNMR und XRD, daß es sich in allen Fällen ausschließlich um Form II handelte. Das Gesamtkombinationsgewicht aller gezogenen Proben betrug 38,5 g (95,8% wiedergewonnen).

Beispiel 3

(±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon

Ein Gemisch aus 75% Form I und 25% Form II (14,00 g) wurde in 28 ml Ethylacetat aufgeschlämmt. Nach fünfstündigem Verrühren wurde ein 2-ml-Aliquot filtriert und getrocknet. Eine weitere Probe wurde nach 24 h entnommen. Nach 48 h wurde die Aufschlämmung in einem Eiswasserbad gekühlt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde durch ein grobes Glasfilter filtriert und die Feststoffe mit 14 ml eines kalten Gemisches aus Ethylacetat und Heptan (1 : 1) gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen wurden aus den vereinigten Proben 13,1 g weiße Kristalle gesammelt (94,0% wiedergewonnen). Ein Festkörper-NMR und XRD zeigten, daß sowohl die Probe nach 5 h als auch die Probe nach 24 h bereits ausschließlich polymorphe Form II waren.

Pharmazeutisch akzeptable Salze

Pharmazeutisch akzeptable Salze sollen unter die Verbindungen und das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung fallen. Das Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Salze einer im wesentlichen reinen Form II, die im wesentlichen nichttoxisch für lebende Organismen sind (beispielsweise Na, K, Ca, Mg).
Typische pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen die Salze, die durch Reaktionen der Form II mit einem pharmazeutisch akzeptablen Alkalimetall oder einer organischen Base in Abhängigkeit von den vorhandenen Substituententypen hergestellt wurden.
Es sei darauf hingewiesen, daß jedes beliebige spezielle Kation, das ein Teil eines beliebigen erfindungsgemäßen Salze bildet, nicht kritisch ist, solange das Salz als Ganzes pharmakologisch akzeptabel ist und solange die Kationeneinheit keine unerwünschten qualitativen Eigenschaften beisteuert.
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue, im wesentlichen reine Kristallform von Tazofelon. Folglich ist die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die die Form II von Tazofelon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln, Streckmitteln oder Trägern umfassen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen wird die Form II üblicherweise mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann, eingeschlossen. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich bei ihm um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Streckmittel oder Medium für den Wirkstoff dient. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen. Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit beispielsweise bis zu 10 Gew.-% Wirkverbindung, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen abgepackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Streckmittel und Verdünnungsmittel umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummiarabikum, Calciumphosphat, Alginate, Traganthgummi, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können darüber hinaus Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel oder Geschmackstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren so formuliert sein, daß sie für eine rasche, langanhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an einen Patienten sorgen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform so formuliert, daß jede Dosis etwa 5 bis etwa 500 mg, in stärker üblicher Weise etwa 25 bis etwa 300 mg Wirkstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosisform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten mit einer Eignung als Einheitsdosen für Menschen und andere Säugetiere, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge aktives Material, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung liefert, in Verbindung mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Streckmitteln oder Trägern enthält.
Die folgenden Formulierungsbeispiele verwenden als Wirkstoff die Form 11. Die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in keinster Weise einschränken.

Beispiel 4

Hartgelatinekapseln wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Tazofelon Form II 250
Getrocknete Stärke 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 460 mg eingefüllt.

Beispiel 5

Eine Tablettenformulierung wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Tazofelon Form II 250
Mikrokristalline Cellulose 400
Quarzstaub 10
Stearinsäure 5
Die Komponenten wurden vermischt und unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg verpreßt.

Beispiel 6

eine Aerosollösung wurde hergestellt, die die folgenden Komponenten enthielt:
Gew.-%
Tazofelon Form II 0,25
Ethanol 29,75
Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 70,00
Der Wirkstoff wurde mit Ethanol vermischt und das Gemisch zu einem Teil des Treibmittels 22 zugegeben, das Ganze auf -30ºC abgekühlt und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen nichtrostenden Stahlbehälter eingefüllt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend auf den Behälter montiert.

Beispiel 7

Tabletten, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
Tazofelon Form II 60,0 mg
Stärke 45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (in Form einer 10%igen Lösung in Wasser) 4,0 mg
Natriumcarboxvmethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1,0 mg
Insgesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose wurden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 45 mesh (Nr. 45 mesh US sieve) geführt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wurde mit den erhaltenen Pulvern vermischt, worauf das Ganze durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 14 mesh (Nr. 14 mesh US sieve) geführt wurde. Das so hergestellte Granulat wurde bei 50-60ºC getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 18 mesh (Nr. 18 mesh US sieve) geführt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talkum wurden nach Führen durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 60 mesh (Nr. 60 mesh US sieve) zu dem Granulat zugegeben, worauf das Ganze nach Mischen mit Hilfe einer Tablettiermaschine verpreßt wurde, wobei Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg erhalten wurden.

Beispiel 8

Kapseln mit jeweils 80 mg Medikament wurden wie folgt hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Tazofelon Form II 80 mg
Stärke 59 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Insgesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 45 mesh (Nr. 45 mesh US sieve) geführt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 200 mg eingefüllt.

Beispiel 9

Suppositorien mit jeweils 225 mg Wirkstoff wurden wie folgt hergestellt:

Menge

(mg/Suppositorium)

Tazofelon Form II 225 mg
Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 60 mesh (Nr. 60 mesh US sieve) geführt und in den zuvor mit Hilfe der minimalen notwendigen Wärmemenge aufgeschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Das Gemisch wurde anschließend in eine Suppositorienform mit einer Nominalkapazität von 2 g eingegossen und danach abkühlen gelassen.

Beispiel 10

Suspensionen mit jeweils 50 mg Medikament pro 5 ml Dosis wurden wie folgt hergestellt:

Menge

Tazofelon Form II 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 mg
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmackstoff ausreichend
Farbe ausreichend
Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
Das Medikament wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 45 mesh (Nr. 45 mesh US sieve) geführt und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup unter Bildung einer geschmeidigen Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmackstoff und die Farbe wurden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erreichen.

Beispiel II

Kapseln mit jeweils 150 mg Medikament wurden wie folgt hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Tazofelon Form II 150 mg
Stärke 164 mg
Mikrokristalline Cellulose 164 mg
Magnesiumstearat 22 rug
Insgesamt 500 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 45 mesh (Nr. 45 mesh US sieve) geführt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 500 mg eingefüllt.

Verfahren zur Behandlung von Entzündungen

Es ist bekannt, daß sich Tazofelon zur Behandlung und/oder Verhinderung von Entzündungen, IBD, Allergien, Arthritis, Hypoglykämie und Muskeldystrophie und bei der Verhinderung durch Ischämie induzierter Zellschädigung eignet. Der für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "IBD" bezeichnet jegliche Störung des Verdauungssystems, die durch Entzündungen gekennzeichnet ist. Beispiele für derartige Störungen können Colitis ulcerosa und Morbus Crohn umfassen. Gegenstand eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung ist folglich ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Entzündungen, IBD, Allergien, Arthritis, Hypoglykämie und Muskeldystrophie bei einem Säugetier, das daran leidet oder für eine derartige Erkrankung empfänglich ist, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der im wesentlichen reinen Form II.
Tazofelon ist über einen breiten Dosierbereich hinweg bei der Behandlung von IBD wirksam. So bezeichnet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" hier und im folgenden eine Menge mit der Fähigkeit zur Verminderung der widrigen Symptome einer speziellen Erkrankung. Eine bevorzugte Dosis liegt in einem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht/Tag. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 50 mg/kg in einzelnen oder unterteilten Dosen besonders bevorzugt. Die spezielle Dosis der verabreichten Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann jedoch selbstverständlich aufgrund der speziellen, den Fall umgebenden Umstände, einschließlich des Alters, des Gewichts und der Reaktion des individuellen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten, des Verabreichungswegs und ähnlicher Überlegungen bestimmt werden. Folglich sollen die obigen Dosierbereiche den Umfang der vorliegenden Erfindung in keinster Weise einschränken.
Obwohl die im wesentlichen reine Form II vorzugsweise oral oder intrarektal verabreicht wird, kann sie ferner auf verschiedenen anderen Wegen, beispielsweise dem transdermalen, subkutanen, intranasalen, intramuskulären und intravenösen Weg, verabreicht werden.

Claims

1. Im wesentlichen reine Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit d-Abständen bei 5,64 Å, 5,16 Å, 4,90 Å, 4,66 Å und 4,49 Å.

2. Im wesentlichen reine Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon gemäß Anspruch 1 mit den folgenden Röntgenbeugungsdaten, die mit einer CuKα-Strahlung einer Wellenlänge λ = 1,53056 Å erhalten wurden:

Längsabstände d (Å) Relative Intensitäten I/I&sub0;

5,64 10

5,16 38

4,90 37

4,66 57

4,49 41

3. Verfahren zur Herstellung und Isolierung einer im wesentlichen reinen Form II von (±)-5- {[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 durch Aufschlämmen der Form I in einem organischen Lösungsmittel.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon in einem organischen Lösungsmittel aufgeschlämmt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat, Toluol oder ein 1 : 1-Gemisch aus Heptan und Ethylacetat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Aufschlämmung gerührt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, das ferner ein Aufschlämmen der Form II bei Umgebungstemperatur umfaßt.

8. Pharmazeutische Formulierung, die für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankung geeignet ist, wobei die pharmazeutische Formulierung als Wirkstoff eine im wesentliche reine Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon mit einem Röntgenbeugungsmuster mit d-Abständen bei 5,64 Å, 5,16 Å, 4,90 Å, 4,66 Å und 4,49 Å oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln, Streckmitteln oder Trägern für den Wirkstoff umfaßt.

9. Verwendung einer im wesentlichen reinen Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankung.

10. Im wesentlichen reine Form II von (±)-5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon zur Verwendung als Pharmazeutikum.