CN1082958C - 他唑非隆的另一结晶形态 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的(+/-)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮晶型II，它具有d间距为5.64，5.16，4.90，4.66和4.49的X-射线粉末衍射图案，应用其新的物理晶型治疗炎症，炎性肠疾病，过敏反应，关节炎和低血糖，本发明还提供了含有该化合物新的物理晶型的药物组合物。本发明还描述了制备他唑非隆II型的方法。
Description
本发明涉及用于治疗炎症、炎性肠疾病(下文称作IBD)、过敏反应、关节炎、低血糖和肌肉营养障碍以及用于预防局部缺血诱导的细胞损伤的(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一种新的物理形态。
已知苄基取代的绕丹宁类衍生物在治疗炎症、炎性肠疾病(下文称作IBD)、过敏反应、关节炎、低血糖和肌肉营养障碍中，以及在预防局部缺血诱导的细胞损伤中是有活性的。例如U.S.专利No.5216002公开了一些苄基取代的绕丹宁类衍生物对于治疗IBD是有用的。另一方面，EPO公布No.391644公开了这些化合物治疗炎症、关节炎、和肌肉营养障碍以及预防局部缺血诱导的细胞损伤的效果。EPO公开No.343643说明了应用这些化合物治疗过敏反应和炎症，而EPO公布No.587377公开了这些化合物在治疗低血糖中是有效的。
他唑非隆(tazofelone)是具有下面结构式所表示的化合物(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的通用名称：
他唑非隆在治疗炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎和Chrohn氏病中是特别有用的。
他唑非隆具有一个手性中心，可以作为单独的立体异构体或外消旋形式存在。根据本领域公知的方法可以获得外消旋物和立体异构体，所述方法描述于美国专利No.5356917和美国专利No.5216002，收编在本申请中作为参考。
希望制备均匀且确定组成的治疗药物。
本发明提供具有特征d间距为5.64的典型的X-射线粉末衍射图案的(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一种新的基本上纯的结晶形式II。
本发明方法也提供制备所述(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮基本上纯的晶型II的一种方法。
在本发明另一个实施方案中，提供了一种含有作为活性成份的他唑非隆基本上纯的晶型II的药物制剂。
最后，本发明提供一种使用所述新的基本上纯的形式预防和/或治疗炎症、炎性肠疾病、过敏反应、关节炎、低血糖和肌肉营养障碍以及预防局部缺血诱导的细胞损伤的方法。
申请人发现，5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮外消旋物以两种不同的物理形态存在，它们可以通过X-射线粉末衍射，固态核磁共振(NMR)或示差扫描量热法来区分。该外消旋物的两种多晶型物下面称为I型和II型。
他唑非隆的这两种晶型是非溶剂化的，并且室温下无限期地稳定。
在大约60℃至大约155℃时，I型是占优势的结晶形式。用熔融的乙酸钠作催化剂，使3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与绕丹宁在冰醋酸中回流，生成5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，在试验室设施条件下得到基本上纯的I型。然后可以在钯碳存在下用氢还原得到的产物2-硫代-4-噻唑烷酮。层析分离产物，去除溶剂，得到I型他唑非隆。在另一种制备方法中，将5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮与1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯和活化的硅胶一起回流，生成(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮。然后可以在钯碳存在下用氢还原得到甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
在另一种方法中，也可以通过用锌粉在乙酸中回流使甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮还原。
在另一种制备I型的方法中，可以用甲醛和氨在甲醇中处理甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
I型具有特征d间距为7.20的X-射线粉末衍射图案，熔点为155.5℃。
令人遗憾的是，尽管在实验室设施下可以容易地获得基本上纯的I型，但是在大规模生产中很难在 常温下进行分离。而且在I型形成淤浆时，发现其在室温下转化成II型。但是，出人意料的是，根据本发明，发现可以在适于商业化生产的方法中容易获得基本上纯的II型。
II型在常温下比I型更稳定，并且可以通过使I型在20℃-60℃，优选在室温下，在一种有机溶剂中形成淤浆而获得。发现II型具有确定的X-射线衍射图案，特征d间距为5.64。提供该物理形态作为本发明的一个方面。
这里所使用的术语“基本上纯的”是指与其它多晶型物相比，优选含有至少90摩尔％所期望的II型。更优选的是，基本上纯的II型含有至少95摩尔％的II型。
通过X-射线衍射，通过13C固态核磁共振(NMR)谱，和通过示差扫描量热法，分别表征I型和II型。下面给出了各个他唑非隆晶型样品使用的技术和测定的物理特征。用NMR表征I型和II型他唑非隆
使用100.577MHz碳频率并装有完全固体附件和Varian 5mm或7mmVT CP/MAS探针的Varian Unity 400MHz波谱仪，获得13C交叉极化/幻角自旋(CP/MAS)NMR谱(SSNMR)。典型的测定条件如下：90°质子r.f 脉冲4μs，接触时间1ms，脉冲重复时间5s，MAS频率7kHZ，光谱宽度50kHZ，探测时间50ms。通过样品替换化学位移，参照六甲基苯的CH3基团(δ＝17.3ppm)。
I型在132.7，136.8和30.4ppm处有特征NMR谱。
II型在133.5和135.8ppm有特征NMR谱。
表1.固态13C NMR(SSNMR)化学位移数据
I型 II型
43.3 43.8
181.0 180.9，181.4
47.7 47.2
39.4 39.4
126.8 127.0
126.3，128.0 127.0，128.1
132.7，136.8 133.5，135.8
153.3 153.2
33.8，35.5 34.2，35.3
30.4，31.6，32.4 31.7，32.2差示扫描量热法表征I型和II型他唑非隆
在Perkin-Elmer DSC7差示扫描量热仪上进行差示扫描量热法(DSC)测定。将样品(1-3mg)密封在铝锅中，并以2.5℃/分钟的速度从25℃加热到175℃。DSC I型：在155.5℃±0.2吸热。DSC II型：在154.2℃±0.2吸热。X-射线衍射表征I型和II型他唑非隆
在装有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固态检测器，并且在50kV和40mA下操作的Nicolet I2 X-射线粉末衍射仪上获得X-射线衍射图案。以2θ在4和35°之间扫描各样品，步长0.05°，扫描速度是3秒/步。
I型他唑非隆具有下面的X-射线粉末衍射图案，其中d代表晶面间距，I/IO代表相对强度：
d间距() 相对强度I/IO
7.20 5
4.84 33
4.76 24新的纯化的II型他唑非隆具有下面的X-射线粉末衍射图案，其中d代表晶面间距，I/IO代表相对强度：
d间距() 相对强度I/IO
5.64 10
5.16 38
4.90 37
4.66 57
4.49 41制备II型他唑非隆的方法
另一方面，本发明提供一种制备II型的方法，该方法包括通过用熔融的乙酸钠作催化剂将适当被取代的醛与适当被取代的绕丹宁在冰醋酸中回流制备I型起始物，然后用合适的还原剂，例如氢气和钯碳，还原得到的噻唑烷酮。然后通过加入超过该溶剂溶解度限制量的I型来产生淤浆状物，使I型起始物在有机液体中淤浆化，其中I型在STP情况下具有至少5％重量的溶解度。
为了加速I型转化为II型，可以用搅拌装置，例如机械或磁子搅拌或超声等来搅拌浆液，直到在大约2至48小时后转化基本上完全。优选将浆液搅拌2小时。对于低纯度物质(纯度＜99％)可能需要48小时以上。在所述情况下，自大约20℃加热到大约60℃还将会提高转化速度。为了测定什麽时候转化完全，可以使用标准分析技术(例如X-射线衍射)监测反应过程。
在某些情况下，通过分离出晶体，然后在新溶剂中重新浆化，可促进向II型转化。一般情况下，在他唑非隆极少溶解的溶剂(例如在甲苯)中，转化较慢。另外，用少量II型在浆液中作晶种会促进转化作用。优选用少量II型在浆液中作晶种以利于转化作用。
一般在大约20℃至大约60℃的温度下进行这一过程。优选在常温常压进行。
合适的他唑非隆的有机溶剂包括极性溶剂例如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯或四氢呋喃。其它合适的溶剂包括非极性溶剂，例如甲苯，乙酸乙酯和烷烃溶剂(例如庚烷、己烷、戊烷或环己烷)的混合物；醚类溶剂，例如乙醚或叔丁基甲基醚，或二氯甲烷。优选的溶剂是甲苯，乙酸乙酯或庚烷/乙酸乙酯，最优选的溶剂是乙酸乙酯。
下面的实施例详细说明了本发明。
实施例1
该实施例详细说明了自起始物制备(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮II型的方法A、制备I型起始物
23.0g(0.35mol，5当量)锌粉在冰醋酸中回流，以30分钟的间隔向其中加入3等份5g(0.014mol，0.2当量)(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮，接着以60分钟的间隔向其中加入2等份5g(0.014mol，0.2当量)上述化合物，使总量达25g，0.071mol，1当量。所得灰色混合物回流16小时后冷却到23℃。然后在氮气下在30分钟期间内滴加盐酸(6M，178ml)。所得混合物在氮气流下搅拌4小时之后通过多孔玻璃真空过滤。将收集的灰色固体溶解于300ml热的乙酸乙酯中，并且依次用150ml1M盐酸，100ml饱和的碳酸氢钠水溶液，和100ml 1∶1的盐水与饱和的碳酸氢钠水溶液的混合液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，生成21.5g(95％)白色固体。向18.46g该产物中加入46ml乙酸乙酯，并将混合物加热回流。
然后将所得溶液冷却，并用20mg II型在76℃，73℃和70℃接种。达到23℃后，取出0.57g样品，用固态NMR分析发现大多数是I型，并且存在一些II型。B、向II型的转化
将所得混合物在40℃搅拌大约24小时，之后取出第二份样品1.21g，经固态NMR分析发现有大约70％II型和30％I型。将混合物在40℃又搅拌24小时之后冷却到23℃。过滤收集固体，干燥，得到13.71g白色固体。X-射线衍射(XRD)和SSNMR分析表明生成100％II型多晶型物。包括样品的总产量是14.9g(81％)。
实施例2
(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮
他唑非隆I型(40.24g)在160ml甲苯中制成浆状物，加热至回流以溶解所有固体。搅拌下使溶液缓慢冷却，在低于50℃的温度时，析出白色固体。1小时后温度降至室温，取样品。经SSNMR分析发现该固体主要是I型，带有少量II型。室温搅拌1小时后，将另一等份过滤并干燥。也发现该样品是I型和II型的混合物。在6小时，22小时后取另外的样品，在94小时后取最终的大量产物。经SSNMR和XRD分析发现所有样品全部是II型。所取全部样品合并的总重量是38.5g(95.8％收率)。
实施例3
(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮
将75％I型和25％II型的混合物(14.00g)在28ml乙酸乙酯中制成浆状物。搅拌5小时后，过滤2ml等份并干燥。24小时后取另一份样品。48小时后将浆液在冰水浴中冷却。所得浆液通过粗玻璃过滤，固体用14ml冷的1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗涤。在真空箱中干燥后，由合并的样品收集到13.1g白色结晶(94.0％收率)。固态NMR和XRD分析表明，5小时样品和24小时样品都已经完全是II型多晶态物。药学上适用的盐
药学上适用的盐被认为包括在本发明化合物和方法中。术语“药学上适用的盐”是指实质上对生命体没有毒性的基本上纯的II型的盐(例如，Na，K，Ca，Mg等盐)。
典型的药学上适用的盐包括通过使II型与一种药学上适用的碱金属或有机碱反应(取决于存在的取代基的类型)而制备的那些盐。
应该认识到，形成本发明盐的一部分具体的阳离子是不严格的，只要所得盐从整体上来说是药学上适用的，而且只要该阳离子部分不会带来不希望的性质。
本发明提供一种新的基本上纯的他唑非隆的结晶形式。因此，本发明也涉及包含他唑非隆II型以及一种或几种药学上适用的稀释剂、赋形剂或载体的组合物。
为了制备本发明药物组合物，通常将II型与一种载体混合，或者用一种载体稀释，或者包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其它包封材料形式的一种载体中。当载体作为一种稀释剂时，它可以是作为活性成分的一种载体、赋形剂或基质的固体、半固体或液体材料。因此，所述组合物可以是片剂，丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂，酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为一种固体或在液体介质中)，含有例如最多10％重量比活性成分的软膏剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液和无菌包装的粉剂形式。
合适的载体，赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。所述制剂可以另外包含润滑剂，湿润剂，乳化剂和混悬剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。通过使用本领域公知的方法可以配制本发明组合物，以使在对患者给药之后提供活性成分的迅速释放、持续释放或缓释。
优选以单位剂量形式配制组合物，从而使每一剂量含有大约5至500mg，更通常大约25至300mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为人受试者和其它哺乳动物单次剂量的实际上独立的单位，每个单位含有计算产生所期治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或几种合适的药用稀释剂、赋形剂或载体。
下面的制剂是使用活性成分II型的实施例，这些实施例只是为了详细说明，无论如何不是限制本发明的范围。
实施例4
使用下述组成制备硬明胶胶囊：
量
(mg/片)
II型他唑非隆 250
干燥的淀粉 200
硬脂酸镁 10
将上述组成混合，并装制成460mg量的硬明胶胶囊。
实施例5
使用下述组成制备片剂：
量
(mg/片)
II型他唑非隆 250
微晶纤维素 400
雾状二氧化硅 10
硬脂酸 5
将各成分共混，并压制成每片重665mg的片剂。
实施例6
制备含有下列组成的气溶胶溶液：
重量％
II型他唑非隆 0.25
乙醇 29.75
抛射剂 22 70.00
(氯代二氟甲烷)
活性化合物与乙醇混合，将混合物加到一部分抛射剂22中，冷却至-30℃，并转移到一装填装置中。然后向不锈钢容器中加入需要量，并用剩余的抛射剂稀释。然后在容器上加上阀门。
实施例7
如下制备每片含有60mg活性成分的片剂：
II型他唑非隆 60.0mg
淀粉 45.0mg
微晶纤维素 35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg
(作为10％水溶液)
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1.0mg
总计 150mg
活性成分，淀粉和纤维素通过No.5目U.S.筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合后通过No.14目U.S.筛。如此得到的颗粒在50-60℃下干燥，并通过No.18目U.S.筛。随后将预先通过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后，用压片机压片，得到每片重150mg的片剂。
实施例8
如下制备每粒含有80mg药物的胶囊剂：
量
(mg/胶囊)
II型他唑非隆 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁共混，通过No.45目U.S.筛，装填成200mg量的硬明胶胶囊。
实施例9
如下制备每剂含有225mg活性成分的栓剂：
量
(mg/栓剂)
II型他唑非隆 225mg
饱和的脂肪酸甘油酯 加至2000mg
活性成分通过No.60目U.S.筛，并悬浮在饱和的脂肪酸甘油酯中，饱和的脂肪酸甘油酯预先用必须的稍微加热来融化。然后将混合物倒入标示量2g容积的栓剂模中，并使之冷却。
实施例10
如下制备每5ml剂量含有50mg药物的混悬剂：
量
II型他唑非隆 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
调味剂 适量
着色剂 适量
纯水 加至5.0ml
药物通过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均匀的糊状物。于搅拌下将苯甲酸溶液、用一点水稀释的调味剂和着色剂加入。然后加入足量水，得到所需体积。
实施例11
如下制备每粒含有150mg药物的胶囊剂：
量
(mg/胶囊)
II型他唑非隆 150mg
淀粉 164mg
微晶纤维素 164mg
硬脂酸镁 22mg
总量 500mg
将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁共混，通过No.45目U.S.筛，装填成500mg量的硬明胶胶囊。
治疗炎症的方法
已知他唑非隆可用于治疗和/或防止炎症，IBD，过敏反应，关节炎，低血糖和肌肉营养障碍，并且可用于预防局部缺血诱导的细胞损伤。用于本发明目的术语IBD是指特征在于炎症的所有消化系统疾病。这些疾病的例子可以包括溃疡性结肠炎和Chrohn氏病。因此，根据又一方面，本发明提供一种预防或治疗患有炎症、IBD、过敏反应、关节炎、低血糖和肌肉营养障碍的哺乳动物或易患所述疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施与治疗有效剂量的基本上纯的II型。
在治疗IBD中，他唑非隆在宽剂量范围有效。这里所使用的术语“治疗有效剂量”是指能减缓特定疾病不良症状的剂量。优选剂量在大约0.001至200mg/kg体重/天的范围内。在治疗成人时，特别优选的单次剂量或分次剂量为大约50mg/kg的范围。但是，给与本发明化合物的具体剂量当然要根据病例的特定情况来确定，所述情况包括各个患者的年龄，体重和反应，患者症状的严重程度，给药途径，和类似的考虑。因此，上述剂量范围无论如何不是要限制其范围。
尽管基本上纯的II型优选口服或直肠内给药，但是也可以通过各种其它途径给药，例如经皮给药，皮下，鼻内，肌肉和静脉途径给药。
Claims (9)
1.基本上纯的II型的(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮，用λ＝1.53056的CuKα放射线获得其如下的X-射线衍射数据：
d间距： 相对强度I/IO
5.64 10
5.16 38
4.90 37
4.66 57
4.49 41
2.一种制备和分离权利要求1所述基本上纯的II型(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的方法，该方法包括使I型在20-60℃在一种有机溶剂中进行泥浆化。
3.权利要求2所述的方法，其中使I型泥浆化是在室温时在一种有机溶剂中进行的。
4.权利要求2所述的方法，其中使II型(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在一种有机溶液中泥浆化。
5.权利要求2至4的任一项权利要求的方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯，甲苯或1∶1庚烷/乙酸乙酯。
6.权利要求5的方法，其中将泥浆状物搅拌。
7.权利要求6的方法，该方法包括在室温使II型泥浆。
8. 一种适于治疗炎性肠疾病的药物制剂，该制剂含有作为活性成分的权利要求1所述基本上纯的II型(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮或其药学上适用的盐，以及一种或几种其药学上适用的稀释剂、赋形剂或载体，所述II型(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮具有d间距在5.64，5.16，4.90，4.66和4.49的X-射线衍射图案。
9.权利要求1所述基本上纯的II型(±)-5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在制备用于治疗炎性肠疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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