CN1910161A - 1型11－β－羟基甾醇脱氢酶抑制剂的新晶型 - Google Patents

1型11－β－羟基甾醇脱氢酶抑制剂的新晶型 Download PDF

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Abstract

3－[1－(4－氯苯基)－反式－3－氟环丁基]－4，5－二环丙基－r－4H－1，2，4－三唑的新的晶状盐为1型11－β－羟基甾醇脱氢酶的有效抑制剂，用于治疗与代谢综合征以及认知缺损相关的病症。本发明还涉及含有这些新盐的药物组合物，制备这些盐的方法和它们的药物组合物，以及其用于治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损的用途。

Description

1型11-β-羟基甾醇脱氢酶抑制剂的新晶型
发明领域
本发明涉及1型11-β-羟基甾醇脱氢酶抑制剂的新晶型。更具体地，本发明涉及3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑新的晶状无水物和新的晶状单水合物，其是11β-羟基甾醇脱氢酶-1(11β-HSD-1)酶的有效抑制剂。11β-HSD-1抑制剂的这些新晶型用于制备药物组合物，所述药物组合物含有11β-HSD-1抑制剂，用于治疗和预防需要11β-HSD-1抑制剂治疗的疾病和病症，特别是2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损。本发明进一步涉及含有本发明新多晶形的药物组合物；制备特定无水物和单水合物以及它们的药物组合物的方法；以及治疗需要11β-HSD-1抑制剂治疗的病症的方法，包括给药本发明组合物。
发明背景
1型11-β-羟基甾醇脱氢酶(11β-HSD-1)抑制剂，在靶标组织内催化从无活性的11-酮代谢物再生活性的11-羟基糖肾上腺皮质激素，代表了治疗与代谢综合征相关病症的新方法，包括高血压、肥胖症、血脂障碍症和2型糖尿病，2型糖尿病还被称作非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)。该酶的抑制剂还可用于治疗和预防年龄相关的认知缺损。11β-HSD-1抑制剂的治疗潜力已经被评综：B.R.Walker和J.R.Seckl，″11β-Hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 as a noveltherapeutic target in metabolic and neurodegenerative disease，″ Expert Opin.Ther.Targets，7：771-783(2003)。
授予Merck & Co的WO 03/104207(2003年12月18日公开)描述了一类取代的1，2，4-三唑，其是有效的11β-HSD-1酶的抑制剂，因此用于治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压、和认知缺损。具体公开在WO 03/104207中的是3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑。
但是，在WO 03/104207中没有公开下述结构式I(下文指化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新发现的晶状单水合物和无水物。
本发明还公开了化合物I的新的晶状甲苯溶剂合物。
发明概述
本发明涉及11-β-羟基甾醇脱氢酶抑制剂结构式I(化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新的晶状单水合物和晶状无水物。本发明的晶状单水合物和晶状无水物形式在制备药物组合物上具有超过以前公开的无定形3-[1-(4氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑的优点，例如容易处理、操作和给药。特别地，它们显示出改进的物理化学性质，例如重压稳定性，使它们特别适合于制备各种的药物剂型。本发明还涉及含有新的晶状多晶形的药物组合物；制备这些多晶形以及它们的药物组合物的方法；以及使用它们用于预防或治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损的方法。
附图简述
图1为本发明化合物I的晶状无水物形式的特征X-射线衍射图。
图2为本发明化合物I的晶状无水物形式的氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振(NMR)谱。
图3为本发明化合物I的晶状无水物形式的碳-13交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
图4为本发明化合物I的晶状无水物形式的典型的示差扫描量热法(DSC)曲线。
图5为本发明化合物I的晶状无水物形式的典型的热重分析(TGA)曲线。
图6为本发明化合物I的晶状单水合物形式的特征X-射线衍射图。
图7为本发明化合物I的晶状单水合物形式的氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振(NMR)谱。
图8为本发明化合物I的晶状单水合物形式的碳-13交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
图9为本发明化合物I的晶状单水合物形式的典型的DSC曲线。
图10为本发明化合物I的晶状单水合物形式的典型的TGA曲线。
图11为本发明化合物I的晶状甲苯溶剂合物的特征X-射线衍射图。
图12为本发明化合物I的晶状甲苯溶剂合物的碳-13交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
图13为本发明化合物I的晶状甲苯溶剂合物的典型的示差扫描量热法(DSC)曲线。
图14为本发明化合物I的晶状甲苯溶剂合物的典型的热重分析(TGA)曲线。
发明详述
本发明提供结构式I(化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新的晶状单水合物和无水物的多晶形形式：
Figure A20058000312400071
本发明进一步的实施方案提供化合物I的药物物质，包含可检测量的晶状无水物或晶状单水合物形式。“药物物质”意指活性药物成分(API)。在药物物质中的晶状无水物形式或晶状单水合物形式的量可以通过使用物理方法例如X-射线粉末衍射(XRPD)、固态氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振谱、固态碳-13交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振谱、固态傅立叶变换红外谱法和拉曼谱定量。在这个实施方案的一类中，在药物物质中存在以重量计约5％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第二类中，在药物物质中存在以重量计约10％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第三类中，在药物物质中存在以重量计约25％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第四类中，在药物物质中存在以重量计约50％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第五类中，在药物物质中存在以重量计约75％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第六类中，基本上所有的化合物I药物物质为晶状无水物或晶状单水合物形式，即化合物I药物物质基本上为相纯的晶状无水物或晶状单水合物形式。
本发明的另一方面提供化合物I的新的晶状甲苯溶剂合物，其用作制备本发明晶状无水物和晶状单水合物形式的中间体。
本发明的另一方面提供预防或治疗临床病症的方法，所述临床病症需要11β-HSD-1抑制剂的治疗，该方法包括给需要这样预防或治疗的患者施用预防或治疗有效量的化合物I的晶状无水物或晶状单水合物，或者施用含有预防或治疗有效量的化合物I晶状无水物或晶状单水合物形式的药物组合物。这样的临床病症包括2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损。
本发明还提供本发明的晶状无水物或晶状单水合物形式在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗患有临床病症的哺乳动物，所述临床病症需要11β-HSD-1抑制剂的治疗。在一个实施方案中临床病症为2型糖尿病。
本发明的另一方面提供用于预防或治疗哺乳动物临床病症的晶状无水物或晶状单水合物形式，所述临床病症需要11β-HSD-1抑制剂的治疗。在这方面的一个实施方案中临床病症为2型糖尿病。
本发明还提供包含晶状无水物或晶状单水合物形式以及一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含与可药用赋形剂混合的预防或治疗有效量的活性药物成分(API)，其中API包含本发明的可检测量的晶状无水物形式或晶状单水合物形式。在第二个实施方案中，药物组合物包含与可药用赋形剂混合的预防或治疗有效量的API，其中API包含以重量计约5％至约100％的本发明的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个第二个实施方案的一类中，在这样的组合物中的API包含以重量计约10％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第二类中，在这样的组合物中的API包含以重量计约25％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第三类中，在这样的组合物中的API包含以重量计约50％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第四类中，在这样的组合物中的API包含以重量计约75％至约100％的晶状无水物或晶状单水合物形式。在这个实施方案的第五类中，基本上所有的API为化合物I的晶状无水物或晶状单水合物形式，即API基本上为相纯的化合物I晶状无水物形式或化合物I晶状单水合物形式。
本发明的组合物适合于单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、灭菌溶液或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动喷射装置或栓剂。组合物设计用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用，或通过吸入或吹入施用。本发明组合物的剂型通过本领域已知的方法可以方便地实现，例如在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，1995.中描述的。
根据多种的因素选择剂量方案，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗状况；被治疗病症的严重程度；施用途径；和患者肝肾功能。普通技能的内科医生、兽医或临床人员可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症发展所需要的药物的有效量。
当用于产生指定的效果时，本发明的口服剂量范围为每天每公斤体重约0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选0.01至10mg/kg/天，最优选0.1至5.0mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200和500毫克API的片剂形式，用于使被治疗的患者症状改善。药物典型地含有约0.5mg至约500mg的API，优选含有约1mg至约200mg的API。静脉内施用，在常速输注期间最优选的剂量范围为约0.1至约10mg/kg/分钟。有利地，本发明的晶状无水物和单水合物形式可以以单日剂量施用，或总日剂量可以分成每日二、三或四次剂量施用。而且，本发明的晶状无水物和单水合物形式可以通过合适的鼻内介质局部使用以鼻内形式施用，或者使用本领域技术人员众所周知的经皮贴剂通过经皮途径施用。在整个剂量方案中，以经皮传输系统形式施用的剂量，当然是连续的，而不是间断的。
在本发明的方法中，在此详细描述的化合物I晶状无水物形式和晶状单水合物形式可以形成API，典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(此处均称作“载体”物质)混合施用，其相应于目的施用形式适当选择，所述施用形式为口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，与常规的药物技术一致。
例如对于口服施用形式的片剂或胶囊，可以将活性药物成分与口服的、无毒的、可药用的、惰性的载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等混合；对于以液体形式口服施用的，可以将口服API与任何口服的、无毒的、可药用的载体例如乙醇、甘油、水等混合。而且，当需要或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶质例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
下列非限制性实施例目的在于举例说明本发明，不应当解释为对本发明范围或精神的限制。
本文描述的化合物I可以存在互变异构体，例如酮-烯醇式互变异构体。单个的互变异构体以及其混合物包括在结构式I的化合物之内。
优先结晶单水合物形式的通用条件：
单水合物形式可以从水中或水与有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的混合物中结晶出来。可以通过冷却、溶剂蒸发或加入水诱导结晶。通过将无水物悬浮于水或水与有机溶剂混合物中，或者将无水物暴露在高湿度气氛中，可以将无水物形式转化为单水合物形式。
优先结晶无水物形式的通用条件：
无水物形式可以从许多有机溶剂和溶剂混合物中结晶出来。这些有机溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲苯、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，以及与戊烷、己烷、庚烷、辛烷、和异辛烷的混合物。可以通过冷却、蒸发或加入非极性溶剂例如己烷或庚烷诱导结晶。使用在低湿度气氛下的干燥处理可以将单水合物形式转化为无水物形式。
制备晶状甲苯溶剂合物的通用条件：
通过将无水物在甲苯中的混合物搅拌3天可以制备晶状甲苯溶剂合物。通过下面描述的物理方法表征甲苯溶剂合物。通过在40℃真空下干燥甲苯溶剂合物3天，甲苯溶剂合物可以被再转化为晶状无水物。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-卡巴肼硫酸氢盐(2-11)的制备
                          流程图1
Figure A20058000312400111
步骤A：
将(4-氯苯基)乙腈( 1-1)(14.04g)溶解在新蒸馏的四氢呋喃(250mL)中，在氩气氛下在-78℃搅拌。滴加甲基锂(LiBr复合物，1.5M在乙醚中，62mL，1eq)，使反应温度处于-66℃以下。将溶液在-78℃搅拌1小时，溶液从黄色变为深红。滴加3-溴-1，2-环氧丙烷，将溶液再搅拌90分钟。加入甲基碘化镁(3.0M在乙醚中，31mL)，当缓慢升温至室温时溶液变为浅棕色，搅拌过夜。用水(75mL)淬灭反应，用5N盐酸水溶液(大约30mL)酸化至pH2。加入盐水直至分层。收集有机层，水层用乙醚(2×50mL)再萃取。将有机层合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品1-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷-1-腈( 1-2)。
步骤B：
将粗品1-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷-1-腈( 1-2)(顺反异构体比率大约4.2∶1)溶解在二氯甲烷(150mL)中，在0℃搅拌。加入吡啶(11.3mL)，然后加入苯甲酰氯(10.8mL)，将溶液升温至室温并搅拌2.5小时。加入另外的吡啶(2mL)和苯甲酰氯(2mL)，将反应在30℃搅拌过夜。将反应加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化铵洗涤，氯化镁干燥，过滤并浓缩得到红色油状物。通过硅胶色谱法(25％二氯甲烷/己烷→33％二氯甲烷/己烷→50％二氯甲烷/己烷→100％二氯甲烷)分离两个异构体得到所需的3-(4-氯苯基)-顺-3-氰基环丁基苯甲酸酯( 1-3)。
步骤C：
将3-(4-氯苯基)-顺-3-氰基环丁基苯甲酸酯( 1-3)(6.42g)溶解在甲醇/四氢呋喃(10mL/20mL)中，在室温下搅拌。将氢氧化锂单水合物(1.1g)溶解在水(10mL)中，加入到所述苯甲酸酯溶液中。10分钟后，加入氯化铵(大约2g)固体，通过蒸发除去挥发性溶剂。用乙醚萃取残余的水溶液混合物，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到所需的环丁醇 1- 4。
步骤D：
将部分1-(4-氯苯基)-顺-3-羟基环丁烷-r-腈( 1-4)(1.13g)溶解在无水二氯甲烷中，在0℃搅拌。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，1.43g)，将溶液升温至40℃10小时。加入另外的DAST(0.5mL)，将反应在40℃搅拌过夜。将溶液冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物经细心的硅胶色谱法(10％乙基乙酸酯盐/己烷→20％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-腈( 1-5)。
步骤E：
将1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-腈( 1-5)(1.65g)溶解在无水甲苯(30mL)中，冷却至-78℃。经10分钟加入氢化二异丁基铝(DIBAL，1M在己烷中，9.4mL)，将溶液搅拌30分钟。通过加入5％硫酸(2.5mL)淬灭反应，升温至室温。1小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤该硅藻土垫，将全部滤液倾入到水(20mL)中。分离后，用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到醛1-6。
步骤F：
将粗品醛 1-6溶解在叔丁醇/四氢呋喃/2-甲基丁-2烯(15mL/5mL/5mL)中，在室温下搅拌。将亚氯酸钠(1.56g)和磷酸二氢钠(2.39g)溶解在水(7mL)中，加入到剧烈搅拌着的溶液中。80分钟后，在真空下除去挥发性溶剂，将混合物用1N盐酸水溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。合并萃取液，硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到所需的羧酸 1-7。
步骤G：
将1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-甲酸( 1-7)(5.68g)溶解在二氯甲烷/甲醇(40mL/10mL)中。加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(15mL，2.0M在己烷中)，直至黄色保留。在室温下搅拌1小时后，加入乙酸(2mL)淬灭(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，将溶液浓缩得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-羧酸甲酯。将粗品甲酯(5.8g)溶解在甲苯(15mL)中。加入无水肼(3.1mL，98.8mmol)，将反应回流2天。在冷却至室温后，在真空下除去甲苯，通过硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)纯化产物得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-甲酰肼( 1-8)，为白色固体。
                    流程图2
Figure A20058000312400141
向N-环丙基环丙烷甲酰胺(2-9)[按照在H.Hart和O.E.Curtis，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，78：112-116(1956)中的描述制备](2.7kg，21.6mol)在甲苯(18L)中的浆液中加入POCl3(6.63kg，43.2mol)。将混合物加热至35℃，陈化3小时。然后冷却至0-5℃，分批加入肼1-8(4.37kg，18.0mol)，保持在10℃以下。然后将混合物缓慢升温至21℃过夜。然后将反应混合物冷却至0-5℃，在低于5℃缓慢淬灭到剧烈搅拌下的NaOH水溶液(6.0N，39.0L)中，用甲苯(2L)漂洗。将混合物搅拌1小时，然后加入NaOH(6N，0.6L)和乙腈(10L)。加入三乙胺(546g，0.75L)，将混合物加热至55℃过夜。然后将其冷却至35℃，加入乙酸(4.3L，72mol)。将混合物在35℃搅拌3小时实现环合，然后冷却至21℃。弃去水层，有机层用水(36L)洗涤两次。将有机层浓缩至约20L，然后加入乙腈(21L)。缓慢加入浓硫酸(1.76kg，0.96L)以形成硫酸氢盐 2-11。过滤产物，用1∶1乙腈/甲苯(18L)洗涤，然后在40℃真空下干燥得到硫酸氢盐。
                          实施例1
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶状无水物
将硫酸氢盐 2-11(39.0g，90.9mmol)在IPAc(150mL)中的浆液与10％Na2CO3(100mL)混合直至所有的固体溶解。除去水层，有机层用50mL水洗涤两次。然后将有机层在真空下浓缩至70g(约45mL残余IPAc)。在浓缩期间一些产物结晶出来。缓慢加入庚烷(180mL)，将混合物陈化2小时。过滤产物，用庚烷洗涤滤饼。空气干燥，随后在40℃烘箱干燥得到晶状无水物游离碱，为白色固体。
                    实施例2
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶状无水物
向硫酸氢盐 2-11(9.75g，22.7mmol)在甲苯(60mL)中的浆液中加入水(60mL)和50％NaOH(4.54g，56.8mmol)。搅拌混合物直至所有的固体溶解。弃去水层。有机层用5％NaCl水溶液(60mL)洗涤。通过真空蒸馏浓缩有机层至约38mL。然后经3小时将溶液通过在线过滤器转移到搅拌着的游离碱晶种(483mg)在庚烷(135mL)中的悬浮液中。将得到的混合物冷却至0℃，搅拌30分钟，然后过滤，用4∶1庚烷-甲苯(30mL)洗涤，随后用庚烷(30mL)洗涤。在真空下在40℃干燥晶状物质得到晶状无水物形式。
                       实施例3
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶状单水合物
向6.58g硫酸氢盐 2-11在IPA(15mL)中的浆液中加入水(7.5mL)和10N NaOH(3.2mL)。将混合物升温至40℃直至所有的固体溶解。分离水层，然后向有机层中加入更多水(7.5mL)。向混合物中接入无水游离碱晶种，陈化0.5小时。经3小时通过注射器泵缓慢加入更多的水(30mL)。将混合物陈化过夜并过滤。滤饼用3∶1水/IPA(20mL)洗涤，然后用水(40mL)洗涤。空气干燥过夜得到晶状单水合物形式。
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶状无水物
然后通过在真空干燥箱中在40℃伴随缓慢的氮气流干燥单水合物得到晶状无水物形式。
X-射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构、结晶度和多晶形。本发明的晶状多晶形的X-射线粉末衍射图在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X′Pert PRO X-射线衍射系统上完成。PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射线管K-α放射线用作光源。
图1显示晶状无水物形式的X-射线衍射图。无水物形式显示出相应于d-间隔7.19、6.09、4.57、4.19、4.06和3.20埃的特征反射。
图6显示出晶状单水合物形式的X-射线衍射图。单水合物形式显示出相应于d-间隔8.08、6.49、5.43、5.39、4.38、4.10、3.18和2.74埃的特征反射。
图11显示出晶状甲苯溶剂合物的X-射线衍射图。甲苯溶剂合物显示出相应于d-间隔7.13、6.74、5.95、4.38、3.83、3.61、3.42、3.14和2.30埃的特征反射。
除了上述X-射线粉末衍射图，本发明化合物I的晶状多晶形形式进一步通过它们的固态碳-13和氟-19核磁共振(NMR)谱表征。在Bruker DSX400WB NMR系统上使用Bruker 4mm双共振CPMAS探针获得固态碳-13NMR谱。碳-13NMR谱利用带有变量放大交叉极化的质子/碳-13交叉极化魔角自旋。将样品在15.0kHz旋转，使用5秒钟再循环延迟收集1024次扫描。在FT完成之前对核磁谱应用40Hz线加宽。化学位移以TMS标尺报告，使用甘氨酸的羰基碳(176.03p.p.m.)作为第二参考。
在Bruker DSX400WB NMR系统上使用Bruker 4mm CRAMPS探针获得固态氟-19NMR谱。NMR谱利用简单脉冲-获得脉冲程序。将样品在15.0kHz旋转，使用5秒钟再循环延迟收集128次扫描。利用Vespel端盖使氟背景最小。在FT完成之前对核磁谱应用100Hz线加宽。化学位移使用聚(四氟亚乙基)(聚四氟乙烯)作为外部第二参考，对其指定化学位移为-122ppm。
图2显示出化合物I的晶状无水物形式的固态氟-19MAS NMR谱。晶状无水物显示出同位素峰在-167p.p.m.。
图3显示出化合物I的晶状无水物形式的固态碳-13CPMAS NMR谱。晶状无水物形式显示出化学位移值158.9、158.2、143.0、129.3、127.2、43.5、36.6、26.4和7.6p.p.m.的特征信号。
图7显示出化合物I的晶状单水合物形式的固态氟-19MAS NMR谱。晶状单水合物显示出同位素峰在-165p.p.m.。
图8显示出化合物I的晶状单水合物形式的固态碳-13CPMASNMR谱。晶状单水合物形式显示出化学位移值161.5、157.8、143.4、132.3、130.0、128.5、126.9、125.9、45.5、37.2、26.4和7.7p.p.m.的特征信号。
图12显示出化合物I的晶状甲苯溶剂合物的固态碳-13CPMASNMR谱。晶状甲苯溶剂合物显示出化学位移值165.2、158.8、143.5、136.0、128.8、128.0、127.4、120.0、119.0、117.6、36.6、26.8、21.0和7.8p.p.m.的特征信号。
使用TA仪器DSC 2910或相当的仪器获得DSC数据。将2至6mg样品称重放入开口盘。然后将该盘折边，放在量热小室的样品位置。空盘放在对照位置。关闭量热小室，氮气流通过小室。设定加热程序以加热速率10℃/分钟加热至250℃左右是温度。启动加热程序。当运行完成后，使用包含在系统软件中的DSC分析程序分析数据。在基线温度点之间对熔化吸热进行积分，基线温度点是观察吸热的上和下的温度范围。数据报告为起始温度、峰温度和热函。
图4显示出化合物I的晶状无水物形式的示差量热扫描图。晶状无水物形式显示出熔化吸热的起始温度99.3℃、峰温度101.4℃和热函91.0J/g。
图9显示出化合物I的晶状单水合物形式的示差量热扫描图。晶状单水合物形式显示出第一吸热的起始温度73.1℃、峰温度76.2℃和热函94.0J/g。
图13显示出化合物I的晶状甲苯溶剂合物的示差量热扫描图。晶状甲苯溶剂合物显示出熔化吸热的起始温度48.0℃、峰温度52.4℃和热函26.9J/g。第一热变化之后为第二热变化，起始温度90.1℃和峰温度92.1℃。
Perkin Elmer模型TGA 7或相当的仪器用于获得TGA曲线。在氮气流下完成实验，使用加热速率10℃/分钟，加热至最高温度250℃作用。在对天平自动配衡后，在铂盘中加入5至20mg样品，将熔炉升温，启动加热程序。通过仪器自动收集重量/温度数据。在仪器的软件中选择Delta Y函数完成结果的分析，选择计算到重量损失的温度范围。报告重量损失最高到分解/蒸发的开始点。
图5显示出化合物I的晶状无水物形式的典型热重分析(TGA)曲线。TGA显示从约50℃至约150℃重量减轻约0.1％。
图10显示出化合物I的晶状单水合物形式的典型热重分析(TGA)曲线。TGA显示从约22℃至约122℃重量减轻约5.1％。这个重量损失与在单水合物形式中存在的水量一致。
图14显示出化合物I的晶状甲苯溶剂合物的典型热重分析(TGA)曲线。TGA显示从约22℃至约121℃重量减轻约10％。这个重量损失与在甲苯半-溶剂合物形式一致。
用上述的X射线粉末衍射、氟-19MAS NMR、碳-13CPMAS NMR和DSC物理特征表明，本发明的晶状化合物I无水物或单水合物形式的相纯度至少为约5％的无水物或单水合物。在一个实施方案中，具有上述固态物理特征的无水物或单水合物的相纯度至少为约10％。在第二实施方案中，具有上述固态物理特征的无水物或单水合物的相纯度至少为约25％。在第三实施方案中，具有上述固态物理特征的无水物或单水合物的相纯度至少为约50％。在第四实施方案中，具有上述固态物理特征的无水物或单水合物的相纯度至少为约75％。在第五实施方案中，具有上述固态物理特征的无水物或单水合物的相纯度至少为约90％。在第六实施方案中，具有上述固态物理特征的晶状化合物I为基本上相纯的无水物或单水合物。术语“相纯度”意指化合物I的无水物或单水合物形式的固态纯度相对于另一个特定的化合物I的晶状多晶形或无定形形式的纯度，是通过本申请描述的固态物理方法测定的。
药物组合物实施例：
将晶状无水物形式按照下述方法配制成胶囊剂型。在#0白色不透明明胶胶囊中的100mg的有效胶囊含有100mg的API、190mg的微晶纤维素和约95mg明胶。首先将API和微晶纤维素混合，然后将混合物封装到明胶胶囊中。

Claims (26)

1.结构式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑：
Figure A2005800031240002C1
其特征为晶状无水物。
2.权利要求1的晶状无水物，特征在于X-射线粉末衍射图中在谱图d-间隔7.19、6.09、4.57、4.19、4.06和3.20埃的特征反射。
3.权利要求2的晶状无水物，进一步被图1.的X-射线粉末衍射图所表征。
4.权利要求1的晶状无水物，被图2.的固态氟-19MAS核磁共振谱所表征。
5.权利要求1的晶状无水物，被固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征，显示出化学位移值158.9、158.2、143.0、129.3、127.2、43.5、36.6、26.4和7.6p.p.m.的信号。
6.权利要求5的晶状无水物，被图3.的固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征。
7.权利要求1的晶状无水物，被图4.的示差量热扫描(DSC)曲线所表征。
8.权利要求1的晶状无水物，被图5.的热重分析(TGA)曲线所表征。
9.结构式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑：
其特征为晶状单水合物。
10.权利要求9的晶状单水合物，特征在于X-射线粉末衍射图中在谱图d-间隔8.08、6.49、5.43、5.39、4.38、4.10、3.18和2.74埃的特征反射。
11.权利要求10的晶状单水合物，进一步被图6.的X-射线粉末衍射图所表征。
12.权利要求9的晶状单水合物，被图7.的固态氟-19MAS核磁共振谱所表征。
13.权利要求9的晶状单水合物，被固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征，显示出化学位移值161.5、157.8、143.4、132.3、130.0、128.5、126.9、125.9、45.5、37.2、26.4和7.7p.p.m.的信号。
14.权利要求13的晶状单水合物，被图8.的固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征。
15.权利要求9的晶状单水合物，被图9.的示差量热扫描(DSC)曲线所表征。
16.权利要求9的晶状单水合物，被图10.的热重分析(TGA)曲线所表征。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的晶状无水物或权利要求9的晶状单水合物以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
18.治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损的方法，包含对需要这样治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的晶状无水物或权利要求9的晶状单水合物。
19.权利要求1的晶状无水物或权利要求9的晶状单水合物在药物制备中用作活性成分的用途，所述药物用于对哺乳动物治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍症、高血压和认知缺损。
20.结构式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑：
其特征为晶状甲苯溶剂合物。
21.权利要求20的晶状甲苯溶剂合物，特征在于X-射线粉末衍射图中在谱图d-间隔7.13、6.74、5.95、4.38、3.83、3.61、3.42、3.14和2.30埃的特征反射。
22.权利要求21的晶状甲苯溶剂合物，进一步被FIG.11.的X-射线粉末衍射图所表征。
23.权利要求20的晶状甲苯溶剂合物，被固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征，显示出化学位移值165.2、158.8、143.5、136.0、128.8、128.0、127.4、120.0、119.0、117.6、36.6、26.8、21.0和7.8p.p.m.的信号。
24.权利要求23的晶状甲苯溶剂合物，被图12.的固态碳-13CPMAS核磁共振谱所表征。
25.权利要求20的晶状甲苯溶剂合物，被图13.的示差量热扫描(DSC)曲线所表征。
26.权利要求20的晶状甲苯溶剂合物，被图14.的热重分析(TGA)曲线所表征。
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