JPH11514978A - タゾフェロンの既存のものに変わる結晶型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｄ間隔が５．６４Å、５．１６Å、４．９０Å、４．６６Åおよび４．４９ÅのＸ線粉末回折パターンを有する（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−４−チアゾリジノンの新規結晶II型、ならびに該新規物理的形状および該新規物理的形状を含有する医薬組成物を利用する炎症、炎症性腸疾患、アレルギー、関節炎および低血糖症の治療に有用な該結晶II型を提供する。II型タゾフェロンの製造方法について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 タゾフェロンの既存のものに変わる結晶型 本発明は、炎症、炎症性腸疾患（以降、ＩＢＤという）、アレルギー、関節炎 、低血糖症、および筋ジストロフィーの治療、および虚血性細胞損傷の予防に有 用な新規物理的形状の（±）−５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル) −４−ヒドロキシフェニル]メチル｝−４−チアゾリジノンに関する。 ベンジル置換ローダニン誘導体は、炎症、炎症性腸疾患（以降、ＩＢＤという ）、アレルギー、関節炎、低血糖症、および筋ジストロフィーの治療、および虚 血性細胞損傷の予防に有効であることが知られている。例えば、米国特許第５， ２１６，００２号は、あるベンジル置換ローダニン誘導体はＩＢＤの治療に有用 であることを開示している。また、ＥＰＯ公開第３９１６４４号は、そのような 化合物の、炎症、関節炎および筋ジストロフィーの治療、および虚血性細胞損傷 の予防に対する有効性について開示している。ＥＰＯ公開第３４３６４３号は、 そのような化合物を、アレルギーおよび炎症の治療に使用することについて記載 しており、一方、ＥＰＯ公開第５８７３７７号は、該化合物が低血糖症の治療に 有効であることを開示している。 タゾフェロンは、構造式： によって示される化合物（±）−５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル )−４−ヒドロキシフェニル]メチル｝−４−チアゾリジノンを表すのに用いられ る一般名である。 タゾフェロンは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の 治療に特に有用である。 タゾフェロンはキラル中心を持つため、個々の立体異性体としてかまたはラセ ミ型のいずれかで存在することができる。ラセメートおよび立体異性体はいずれ も、米国特許第５３５６９１７号および米国特許第５２１６００２号に記載のよ うに（これらの内容は本明細書の一部を構成する）当該分野でよく知られた手順 に従って得ることができよう。 均質で、規定された組成物の治療剤を製造することが好ましい。 本発明は、５．６４Åの特有のｄ間隔を有する典型的Ｘ線粉末(powder)回折パ ターンを有する（±）−５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４− ヒドロキシフェニル]メチル｝−４−チアゾリジノンの、新規の、実質的に純粋 なＩＩ型結晶を提供するものである。 本発明の方法は、（±）−５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)− ４−ヒドロキシフェニル]メチル｝−４−チアゾリジノンのこの実質的に純粋な ＩＩ型を製造する方法も提供する。 本発明の別の態様において、活性成分として実質的に純粋なＩＩ型のタゾフェ ロンを含有する医薬製剤が提供される。 最後に、本発明は、新規の実質的に純粋な型を用いて炎症、炎症性腸疾患、ア レルギー、関節炎、低血糖症および筋ジストロフィーを予防および／または治療 し、そして虚血性細胞損傷を予防する方法を提供する。 出願人は、５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ フェニル]メチル｝−４−チアゾリジノンラセメートが、Ｘ線粉末回折法、固体 状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）または示差走査熱量測定法により区別可能な、異なる 物理的形状で存在することを発見した。ラセメートの２つの多形型を、以降、Ｉ 型およびＩＩ型と呼ぶ。 タゾフェロンのいずれの型も、室温でいつまでも安定であり、溶媒和しない。 約６０℃〜約１５５℃の温度ではＩ型が優性な結晶型である。実質的に純粋な Ｉ型を、実験室環境において、融解酢酸ナトリウムを触媒に用いて３，５−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを氷酢酸中のローダニンを 用いて還流することにより得、５−｛[３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル ）−４−ヒドロキシフェニル]｝−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノ ンを形成させることができる。次に、得られる２−チオキソ−４−チアゾリジノ ンを炭素上パラジウムの存在下で水素で還元することができる。生成物をクロマ トグラフィーにより単離し、溶媒を除去してＩ型タゾフェロンを得る。別の製造 法において、５−｛[３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフェニル]｝−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを、ジエチル１ ，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートと活 性化シリカゲルを用いて還流し、（±）−５−｛[３，５−ビス(１，１−ジメチ ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル｝−２−チオキソ−４−チアゾリジ ノンを形成させることができる。次に、メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジ ノンを、炭素上パラジウムの存在下で水素を用いて還元することができる。 さらに別の方法では、メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを酢酸中の 亜鉛粉末を用いて還流することにより還元することもできる。 Ｉ型の、さらに別の製造方法では、メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノ ンを、メタノール中のアンモニアおよびホルムアルデヒドで処理することができ る。 Ｉ型は７．２０Åの特有のｄ間隔を有するＸ線粉末回折パターンと１５５．５ ℃の融点を有する。 残念なことに、実質的に純粋なＩ型は実験室環境で容易に得ることができるが 、大規模生産では周囲温度で単離することが難しい。さらに、Ｉ型をスラリーに するとき、周囲温度でＩＩ型に変換することがわかっている。しかし、驚くべき ことに、本発明によれば、実質的に純粋なＩＩ型は商業的生産に容易に適合する 方法で得ることができることがみいだされた。 ＩＩ型は周囲温度においてＩ型より安定であり、有機溶媒中、２０〜６０℃、 好ましくは室温でＩ型をスラリーにすることにより得ることができる。ＩＩ型は 、５．６４Åの特有のｄ間隔を示す明確なＸ線回折パターンを有することがわか った。この物理的形状は本発明の１局面として得られる。 本明細書で用いている用語「実質的に純粋な」とは、好ましくは、存在する他 のポリモルフ(polymorph)に比べて存在する所望のＩＩ型を少なくとも９０モル ％含むＩＩ型を表す。最も好ましくは、実質的に純粋なＩＩ型は少なくとも９５ モル％のＩＩ型を含む。 Ｉ型およびＩＩ型はそれぞれ、Ｘ線回折、¹³Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ） 分光学、および示差走査熱量測定法により特徴づけることができる。各タゾフェ ロン型試料について測定された物理特性、および使用した技術を以下に示す。 ＮＭＲによるＩ型およびＩＩ型タゾフェロンの特徴付け ¹³Ｃ交差偏光／マジックアングルスピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲスペクト ル（ＳＳＮＭＲ）を、炭素周波数１００．５７７ＭＨｚで操作する、完全ソリッ ドアクセサリーおよびVarian 5 mmまたは７ mm VT CP/MASプローブを装着したVa rian Unity 400 MHz分光計を用いて得た。典型的測定条件は以下の通りである： ９０°プロトンｒ．ｆ．パルス４μｓ、接触時間１ｍｓ、パルス反復時間５ｓ、 ＭＡＳ周波数７ｋＨＺ、スペクトル幅５０ｋＨＺ、および捕捉時間５０ｍｓ。試 料を置き換えることによる化学シフトは、ヘキサメチルベンゼン（δ＝１７．３ ｐｐｍ）のＣＨ₃基を基準とした。 Ｉ型は１３２．７、１３６．８および３０．４ｐｐｍで特有のＮＭＲ共鳴を有 する。 II型は１３３．５および１３５．８ｐｐｍで特有のＮＭＲ共鳴を有する。 示差走査熱量測定法によるＩ型およびII型タゾフェロンの特徴付け 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による測定は、Perkin-Elmer DSC7示差走査熱 量計で行った。試料（１−３ｍｇ）をアルミニウムパンに封入し、２．５℃／分 の速度で２５℃から１７５℃まで加熱した。 ＤＳＣ Ｉ型：エンドサーム(endotherm)１５５．５℃±０．２。 ＤＳＣ II型：エンドサーム１５４．２℃±０．２。Ｘ線回折によるＩおよびII型タゾフェロンの特徴付け Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα供給源（λ＝１．５４０５６Å）およびKevex 固体状態検出器を装着したNicolet I2 Ｘ線粉末回折計を用い、５０ｋＶおよび ４０ｍＡで操作して得た。各試料は、ステップサイズ０．０５°および走査速度 ３秒／ステップで、２Θにおいて４〜３５°を走査した。 Ｉ型タゾフェロンは以下のＸ線粉末回折パターンを有する（ここで、ｄは平面 間間隔を表し、Ｉ／Ｉ_oは相対強度を表す）。 間隙ｄ（Å） 相対強度 Ｉ／Ｉ_o 7.20 ５ 4.84 33 4.76 24 新規精製II型タゾフェロンは以下のＸ線粉末回折パターンを有する（ここで、 ｄは平面間間隔を表し、Ｉ／Ｉ_oは相対強度を表す）。 間隙ｄ（Å） 相対強度 Ｉ／Ｉ_o 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 4.49 41II 型タゾフェロンの製造方法 別の局面では、本発明は、融解酢酸ナトリウムを触媒に用い、適切に置換され たアルデヒドを、氷酢酸中の適切に置換されたローダニンを用いて還流し、次い で得られたチアゾリジノンを水素および炭素上パラジウムのような適切な還元剤 で還元することによりI型出発物質を製造することを含むII型の製造方法を提供 する。次に、Ｉ型出発物質を、Ｉ型がＳＴＰにおいて少なくとも５重量％の溶解 性を有する液状有機物中で、Ｉ型が溶媒の溶解性の限度を越えてスラリーを生じ る量のI型を加えることによりスラリーとする。 Ｉ型からII型への変換の速度を増すため、約２〜４８時間後に変換が実質的に 完結するまで、機械式または磁気式撹拌器または超音波などのような撹拌用具を 用いてスラリーを撹拌してよい。好ましくは、スラリーを２時間撹拌する。低純 度の物質（純度＜９９％）については４８時間以上を要するかも知れない。この 場合、約２０℃から約６０℃への加熱も変換速度を増加させるであろう。Ｘ線回 折のような標準的分析技術を用いて工程をモニターすることにより、変換が完結 するときを決定することができる。 場合により、結晶を単離し、次いで新鮮溶媒中で再度スラリーとすることによ りII型の変換を向上させることができる。一般的に、トルエンのようなタゾフェ ロンの溶解性が低い溶媒中では変換は遅くなるであろう。さらに、少量のII型を 用いてスラリーを種として入れることにより変換を向上させることができる。好 ましくは、スラリーに少量のII型を種として入れることにより変換を促進する。 該工程は約２０℃〜約６０℃の温度で好都合に行われる。周囲温度および大気 圧が好ましい。 適切なタゾフェロン有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル 、酢酸イソプロピルまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒が含まれる。他 の適切な溶媒には、トルエンのような非極性溶媒、ヘプタン、ヘキサン、ペンタ ンまたはシクロヘキサンのようなアルカン溶媒と酢酸エチルの混合物、ジエチル エーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル性溶媒、また は ジクロロメタンが含まれる。好ましい溶媒はトルエン、酢酸エチルまたはヘプタ ン／酢酸エチルであり、最も好ましい溶媒は酢酸エチルである。 以下の実施例において本発明を例示する。 実施例１ 本実施例は出発物質からの（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチル エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−４−チアゾリジノンＩＩ型の製 造について例示する。 Ａ．Ｉ型出発物質の製造 氷酢酸中の還流温度の亜鉛粉末２３．０ｇ（０．３５mol、５当量）に、（± ）−５−｛[３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル]メチル｝−２−チオキソ−４−チアゾリジノン５ｇ（０．０１４mol、０．２ 当量）の３部分を３０分間隔で、次いで５ｇ（０．０１４mol、０．２当量）の ２部分を６０分間隔で、合計２５ｇ、０．０７１mol、１当量を加えた。次に、 得られた灰色混合物を１６時間還流し、２３℃に冷却した。次に、窒素流下で、 塩酸（６Ｍ、１７８ｍＬ）を３０分間かけて滴加した。得られた混合物を窒素流 下で４時間撹拌し、次いでガラスフリットを通して減圧濾過した。回収された灰 色固形物を温酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、引き続き１Ｍ塩酸１５０ｍＬ、飽 和水性重炭酸ナトリウム１００ｍＬ、および塩水と飽和水性重炭酸ナトリウムの １：１混合物１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ せて白色固形物２１．５ｇ（９５％）を形成させた。この物質１８．４６ｇに、 酢酸エチル４６ｍＬを加え、混合物を還流温度に加熱した。 次に、得られた溶液を冷却し、７６℃、７３℃および７０℃でＩＩ型２０ｍｇ を種として入れた。２３℃に達した後、試料０．５７ｇを取り出し、固体状態Ｎ ＭＲによりＩ型がほとんどで、ＩＩ型がいくらか存在することがわかった。 Ｂ．II型への変換 次に、得られた混合物を約２４時間４０℃で撹拌し、次いで第二試料１．２１ ｇを取り出し、固体状態ＮＭＲによりII型が約７０％で、Ｉ型が約３０％である ことがわかった。混合物を４０℃でさらに２４時間撹拌し、次いで２３℃に冷却 した。固形物を濾過して単離し、乾燥して白色固形物１３．７１ｇを得た。Ｘ線 回折（ＸＲＤ）およびＳＳＮＭＲによる分析により、ポリモルフII型が１００％ 形成されたことが示された。試料を含む総収量は１４．９ｇ（８１％）であった 。 実施例２ （±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ ェニル］メチル｝−４−チアゾリジノン タゾフェロンＩ型（４０．２４ｇ）をトルエン１６０ｍＬ中でスラリーとし、 加熱環流してすべての固形物を溶解させた。撹拌しながら徐々に冷却し、溶液を ５０℃以下の温度で白色固形物が沈殿した。１時間後、温度を室温に冷却し、試 料を得た。固形物は、ＳＳＮＭＲにより主としてI型であり、II型が少量である ことがわかった。室温で１時間撹拌した後、別の部分標本を濾過して乾燥させた 。この試料もＩ型とII型の混合物であることがわかった。さらに試料を６時間お よび２２時間後に得、該物質の最終バルクの試料を９４時間後に得た。ＳＳＮＭ ＲおよびＸＲＤによりすべてがまったくＩＩ型のみであることがわかった。得ら れた試料すべての総混合重量は３８．５ｇ（回収率９５．８％）であった。 実施例３ （±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ ェニル］メチル｝−４−チアゾリジノン Ｉ型７５％およびII型２５％の混合物（１４．００ｇ）の混合物を酢酸エチル ２８ｍＬ中でスラリーとした。５時間撹拌した後、部分標本２ｍＬを濾過して乾 燥させた。２４時間後に別の試料を得た。４８時間後、スラリーを氷浴中で冷却 した。得られたスラリーを粗いガラスを通して濾過し、固形物を冷１：１酢酸エ チル：ヘプタン１４ｍＬで洗浄した。減圧オーブン中で乾燥後に、混合試料から 白色結晶１３．１ｇ（回収率９４．０％）を回収した。固体状態ＮＭＲおよびＸ ＲＤにより５時間試料および２４時間試料はいずれもすでに全くポリモルフII型 だけであることが示された。医薬的に許容される塩 医薬的に許容される塩は、本発明の化合物および方法内に含まれると考えられ る。用語「医薬的に許容される塩」は、生存生物に実質的に無毒性の実質的に純 粋なII型の塩（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ）を表す。 典型的な医薬的に許容される塩には、存在する置換基の種類に応じてII型と医 薬的に許容されるアルカリ金属または有機塩基を反応させることにより製造され た該塩が含まれる。 本発明のあらゆる塩の一部を形成するいかなる特定のカチオンも、該塩が全体 として医薬的に許容され、カチオン部分が望ましくない特性をもたらさない限り 重要ではない。 本発明はタゾフェロンの新規の実質的に純粋な結晶を提供する。したがって、 本発明は、タゾフェロンII型を１またはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、 賦形剤または担体と共に含む医薬組成物も指向するものである。 本発明の医薬組成物を製造するには、通常、II型は担体と混合されるか、担体 で希釈されるか、カプセル、サシェー、紙または他の容器の形であってよい担体 内に含まれるであろう。担体を希釈剤として用いる場合、担体は活性成分のビー クル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液体の物質であって よい。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、サシェ ー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ 剤、エアロゾル剤（固形としてかまたは液体媒質中）、例えば１０重量％までの 活性成分を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤 および無菌包装粉末剤の形であり得る。 適切な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、シ ョ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロ ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、 メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ ウム、および鉱物油が含まれる。該製剤は、さらに潤滑剤、湿潤剤、乳化剤およ び懸濁化剤、保存剤、甘味料または香味料を含むことができる。本発明の組成物 は、当該分野でよく知られた手順を用いて患者に投与した後に、活性成分を速や かにか、 または持続して、あるいは遅れて放出するよう製剤化することができよう。 該組成物は、各用量が活性成分約５〜約５００ｍｇ、より通常は約２５〜約３ ００ｍｇを含むような単位用量剤形に製剤化することが好ましい。用語「単位用 量剤形」は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された予め決定され た量の活性物質を、１またはそれ以上の適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体 とともに含む、ヒト対象および他の哺乳動物のための単一用量として適した物理 的に分離した単位を表す。 以下の製剤例では活性成分としてII型を用いる。実施例は単に例示のためのも のであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 実施例４ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 量（mg／剤） タゾフェロンII型 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 上記成分を混合し、４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。 実施例５ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 量（mg／錠） タゾフェロンII型 ２５０ セルロース、微晶質 ４００ 二酸化ケイ素、発煙 １０ ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して重量各６６５ｍｇの錠剤を形成する。 実施例６ 下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。 量％ タゾフェロンII型 ０．２５ エタノール ２９．７５ プロペラント２２ ７０．００ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の部分に加 え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次に、所要量をステンレススチール製 容器に入れ、プロペラントの残量で希釈する。次に、バルブユニットを容器に装 着する。 実施例７ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤を以下のごとく製造する。 タゾフェロンII型 ６０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微晶質セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに 通し、完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、 次いでこれをＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このように製造した顆 粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次に、 顆粒に、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカル ボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて混合し 、打錠器で圧縮して重量各１５０ｍｇの錠剤を得る。 実施例８ 活性成分各８０ｍｇを含むカプセルを以下のごとく製造する。 量（mg／カプセル） タゾフェロンII型 ８０ｍｇ デンプン ５９ｍｇ 微晶質セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合して Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル に充填する。 実施例９ 活性成分各２２５ｍｇを含む坐剤を以下のごとく製造する。 量（mg／坐剤） タゾフェロンII型 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ（終量） 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ必要最少限 の熱で融かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次に、この混合物を名目容 量２ｇの坐剤鋳型に注ぎ入れ、冷却する。 実施例１０ 用量５ｍＬあたり活性成分各５０ｍｇを含む懸濁剤を以下のごとく製造する。 量 タゾフェロンII型 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 適量 着色料 適量 精製水 ５．０ｍＬ（終量） 活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシ メチルセルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成させる。安 息香酸溶液、香味料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える 。次に、十分な水を加え、所要量とする。 実施例１１ 活性成分各１５０ｍｇを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。 量（mg／カプセル） タゾフェロンII型 １５０ｍｇ デンプン １６４ｍｇ 微晶質セルロース １６４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２２ｍｇ 合計 ５００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合して Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、５００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル に充填する。炎症の治療方法 タゾフェロンは、炎症、ＩＢＤ、アレルギー、関節炎、低血糖症および筋ジス トロフィーの治療および／または予防、ならびに虚血性細胞損傷の予防に有用で あることが知られている。本発明の目的において用いている用語ＩＢＤは、炎症 を特徴とする消化系のあらゆる障害を意味する。そのような障害の例には、潰瘍 性大腸炎およびクローン病が含まれよう。したがって、本発明のさらに別の局面 は、実質的に純粋なII型の治療的有効量を投与することを含む、炎症、ＩＢＤ、 アレルギー、関節炎、低血糖症および筋ジストロフィーに罹患しているかまたは 感受性の哺乳動物におけるそのような疾病を予防または治療する方法を提供する ことである。 タゾフェロンは広い用量範囲にわたりＩＢＤを治療するのに有効である。した がって、本明細書で用いている用語「治療的に有効な量」は、特定の疾病の有害 な症状を低減させることができる量を表す。好ましい用量は、約０．００１〜約 ２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。成人の治療において、単回または分割 用量で約５０ｍｇ／ｋｇの範囲が特に好ましい。しかし、本発明に従って投与さ れる化合物の特定の用量は、もちろん、個々の患者の年齢、体重および反応、患 者の症状の重症度、投与経路ならびに同様な要因を含む症例を取り囲む特定の環 境により決定されよう。したがって、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定す るものではない。 実質的に純粋なII型は好ましくは経口的または直腸内に投与されるが、経皮、 皮下、鼻内、筋肉内および静脈内経路といった他の種々の経路で投与することも できよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ルーツェル，スーザン・エム アメリカ合衆国46254インディアナ州 イ ンディアナポリス、イーグルズ・ウォッ チ・レイン4824番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．λ＝１．５３０５６ÅのＣｕＫα照射を用いて得られた以下のＸ線回折デ ータを有する実質的に純粋なII型（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−４−チアゾリジノン： 間隙ｄ： Å 相対強度Ｉ／Ｉ_o ５．６４ １０ ５．１６ ３８ ４．９０ ３７ ４．６６ ５７ ４．４９ ４１ ２．有機溶媒中でI型をスラリーにすることを含む実施例１に記載の実質的に 純粋なII型（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］メチル｝−４−チアゾリジノンを製造および単離する方法。 ３．II型（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］メチル｝−４−チアゾリジノンを有機溶媒中でスラリーにす るものである請求項２に記載の方法。 ４．有機溶媒が酢酸エチル、トルエンまたは１：１ヘプタン／酢酸エチルであ る請求項２または３に記載の方法。 ５．該スラリーが撹拌されている請求項４に記載の方法。 ６．周囲温度でII型をスラリーにすることを含む請求項５に記載の方法。 ７．ｄ間隔が５．６４Å、５．１６Å、４．９０Å、４．６６Åおよび４．４ ９ÅのＸ線粉末回折パターンを有する実質的に純粋なII型（±）−５−｛［３， ５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−４ −チアゾリジノンまたはその医薬的に許容される塩を活性成分とし、１またはそ れ以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を一緒に包含することを 含む炎症性腸疾患を治療するのに適合した医薬製剤。 ８．炎症性腸疾患を治療するための薬剤を製造することへの実質的に純粋なII 型（±）−５−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニル］メチル｝−４−チアゾリジノンの使用。 ９．医薬として使用するための実質的に純粋なII型(±)−５−｛［３，５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−４−チア ゾリジノン。