CZ68098A3 - Krystalická forma tazofelonu - Google Patents
Krystalická forma tazofelonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ68098A3 CZ68098A3 CZ98680A CZ68098A CZ68098A3 CZ 68098 A3 CZ68098 A3 CZ 68098A3 CZ 98680 A CZ98680 A CZ 98680A CZ 68098 A CZ68098 A CZ 68098A CZ 68098 A3 CZ68098 A3 CZ 68098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiazolidinone
- methyl
- dimethylethyl
- bis
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- ILMMRHUILQOQGP-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CC2C(NCS2)=O)=C1 ILMMRHUILQOQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1NC(=O)CS1 PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 10
- 229950009722 tazofelone Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 8
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- -1 (1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 5
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical class O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKLZCQWVERBDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CN1C(=O)CSC1=S JKLZCQWVERBDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WBDPSYDYYOULLK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=C2C(NC(=S)S2)=O)=C1 WBDPSYDYYOULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové fyzikální formy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, který je vhodný při léčbě zánětů, zánětlivého onemocnění střev (dále též IBD), alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemievyvolané poškozením buněk.
Dosavadní stav techniky
Benzylem substituované rhodaninové deriváty jsou známy tím, že jsou aktivní při léčení zánětů, zánětlivého onemocnění střev (IBD), alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Například US patent č. 5 216 002 uvádí, že určité benzylem substituované rhodaninové deriváty lze použít při léčbě zánětlivých onemocnění střev. Publikace EPO č.
391 644 naproti tomu uvádí účinnost takových sloučeniny při léčbě zánětů, arthritidy, svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Publikace EPO č. 343 643 popisuje použití takových sloučenin při léčbě alergických onemocnění a zánětů, zatímco publikace EPO č. 587 377 uvádí tyto sloučeniny jako účinné při léčbě hypoglykemie.
Tazofelon je generický název používaný k označení chemické sloučeniny (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinon, kterou znázorňuje strukturní vzorec • · • ·
Tazofelon je obzvláště vhodný k léčbě zánětlivých onemocnění střev (IBD), ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.
Tazofelon má chirální střed a jako takový může existovat jak ve formě jednotlivých stereoizomerů, tak i v racemické formě. Racemáty, stejně jako stereoizomery mohou být připraveny podle postupů dobře známých v oboru, například popsaných v US patentu č. 5 356 917 a US patentu č. 5 216 002, které jsou na tomto místě včleněny jako literární odkazy.
Je žádoucí připravit terapeutické prostředky o rovnoměrném a definovaném složení.
Podstata vynálezu
Tento vynález přináší novou, v podstatě čistou krystalickou formu II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, která má typický práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdálenosti d 0,564 nm.
Metoda podle tohoto vynálezu rovněž poskytuje způsob přípravy této v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1• · · · • ·· · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · • · · ···· ···
- 3 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu.
Při jiném ztělesnění tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek, který obsahuje v podstatě čistou formu II tazofelonu jako aktivní složku.
Konečně přítomný vynález také poskytuje metodu pro použití této nové, v podstatě čisté formy II tazofelonu k prevenci a/nebo léčení zánětů, zánětlivé choroby střev, alergických onemocnění, arthiritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk.
Původci tohoto vynálezu objevili, že racemát 5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4— thiazolidinonu existuje ve dvou rozdílných fyzikálních formách, které lze rozlišit pomocí rentgenového difrakčního diagramu, v tuhém stavu pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) nebo pomocí diferenční skanovací kalorimetrie. Tyto dvě polymorfní formy racemátu jsou zde označeny jako forma
I a forma II.
Obě formy tazofelonu jsou nesolvatované a mají neurčitou stabilitu při teplotě místnosti.
Forma I je převládající krystalická forma při teplotách v rozmezí od přibližně 60 do přibližně 155 °C. V podstatě čistá forma I může být připravena při laboratorním uspořádání refluxováním 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydu s rhodaninem v ledové octové kyselině za použití roztaveného octanu sodného jako katalyzátoru, aby došlo ke vzniku 5- [/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/]methylen-2-thioxo-4-thiazolidinonu. Výsledný 2-thioxo-4-thiazolidinon může být posléze redukován vodíkem za • ♦
- 4 přítomnosti palladia na uhlí. Produkt se izoluje chromatograf ií a rozpouštědlo se odpaří, aby se získala forma
I tazofelonu. Při alternativní přípravě se refluxuje 5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/]-4-methylen-2-thioxo-4-thiazolidinon s diethyl-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylátem] a aktivovaným silikagelem, za vzniku (±)-5 -[/3,5-bis(l,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/ methyl]-4-thiazolidinonu. Methyl-2-thioxo-4 -thiazolidinon může poté být redukován vodíkem za přítomnosti palladia na uhlí.
Při ještě jiném procesu se může methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon rovněž redukovat práškovým zinkem v octové kyselině za varu pod zpětným chladičem.
Při ještě dalším procesu přípravu formy I se může zpracovat methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon s formaldehydem a amoniakem v methánolu.
Forma I má práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdáleností d při 0,720 nm a teplotu tání při 155,5 °C.
I když v podstatě čistá forma I může být snadno připravena při laboratorním uspořádání, je bohužel obtížné dosáhnout její izolace za teploty místnosti při výrobě ve velkém rozsahu. Navíc bylo zjištěno, že pokud formu I je suspendována, přemění se při teplotě místnosti na formu II. S překvapením však bylo ve shodě s tímto vynálezem nalezeno, že v podstatě čistou formu II lze získat při způsobu, který je možno uzpůsobit pro průmyslovou výrobu.
Forma II je při teplotě místnosti stabilnější nežli forma I a může se dostat suspendováním formy I za teploty od 20 do 60 °C, výhodně při teplotě místnosti, v organickém rozpouštědle. Bylo zjištěno, že forma II má definující práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdáleností d při 0,564 nm. Tato fyzikální forma je poskytnuta jako jeden znak předkládaného vynálezu.
Termín v podstatě čistý , který je zde používán, se týká formy II, která výhodně obsahuje alespoň 90 % molárních požadované formy II, která je přítomna ve srovnání s přítomností ostatních polymorfnich látek. V nej lepším případě v podstatě čistá forma II obsahuje alespoň 95 % molárních formy II.
Každou z forem I a II lze charakterizovat na základě difrakce rentgenového záření, nukleární magnetické rezonance 13C v tuhém stavu a pomocí diferenční skanovací kalorimetrie. Použité technické postupy a fyzikální charakteristické vlastnosti určené u vzorků obou forem tazofelonu jsou uvedeny v dále.
Charakterizace formy I a formy II tazofelonu nukleární magnetickou rezonancí 13C křížová polarizace/magnetická úhlová rotace (CP/MAS = cross polarization/magnetic angle spinning) NMR spektra byly dosaženy pomocí spektrometru Varian Unity 400 MHz, přičemž spektrometr pracoval při uhlíkové frekvenci 100,577 MHz a byl vybaven kompletním tuhým příslušenstvím a čidlem Varian 5 mm nebo 7 mm VT CP/MAS. Normalizované podmínky měřeni byly takovéto: 90° protonový r.f. puls 4 μιη, kontaktní doba 1 ms, doba opakováni pulsu 5 s, frekvence MAS 7 kHz, spektrální šířka 50 kHz, doba sejmuti spektra 50 ms.
- 6 Chemické posuny byly vztaženy na methylovou skupinu hexamethylbenzenu (δ = 17,3 ppm) při náhradě vzorku.
Forma I má charakteristické nukleární magnetické rezonance při 132,7, 136,8 a 30,4 ppm.
Forma II má charakteristické nukleární magnetické rezonance při 133,5 a 135,8 ppm.
Tabulka 1
Ί
Hodnoty chemického posunu při C NMR v tuhém stavu forma I forma II
43.3
181,0
47,7
39.4
126,8
126.3 ,
132,7,
153.3
33,8,
30,4,
128,0
136,8
35,5
31,6, 32,4
43,8
180,9,
47,2
39,4
127,0
127,0,
133,5,
153,2
34,2,
31,7,
128,1
135,8
35,3
32,2
Charakteristika formy I a formy II tazofelonu diferenční skanovací kalorimetrií
Měření diferenční skanovací kalorimetrií bylo provedeno na diferenčním skanovacím kalorimetru Perkin-Elmer
• · · ·· 99 ·· ·· ·· ·· •· · •· ·· • · · · • ·
99··
DSC 7. Vzorky (hmotnost 1 až 3 mg) byly utěsněny v hliníkových miskách a zahřátý z teploty 25 °C a teplotu 175 °C rychlostí 2,5 °C za minutu.
DSC forma I : endoterma při 155,5 ± 0,2 °C
DSC forma II : endoterma při 154,2 ± 0,2 °C
Charakteristika formy I a formy II tazofelonu práškovým difrakčním rentgenovým diagramem
Práškový difrakční rentgenový diagram byl získán na rentgenovém práškovém difraktometru Nicolet 12 , který byl vybaven zdrojem CuKa (lambda = 154,056 pm) a detektorem tuhého stavu Kevex, při 50 kV a 40 mA. Každý vzorek byl snímán od 4 do 35 ° ve 2 Θ, s velikostí jednoho kroku 0,05 ° a rychlostí snímání 3 sekundy na jeden krok.
Forma I tazofelonu má dále uvedený práškový difrakční rentgenový diagram, kde d představuje mezirovinnou vzdálenost a I/Io znamená relativní hustotu:
Mezirovinná vzdálenost
Relativní intenzita d (nm)
I/Io
0,720
0,484
0,476
Nová vyčištěná forma II tazofelonu má dále popsaný práškový difrakční rentgenový diagram, kde d představuje mezirovinnou vzdálenost a I/Io znamená relativní hustotu:
• · • *
Mezirovinná vzdálenost Relativní intenzita d (nm) I/Io
| 0,564 | 10 |
| 0,516 | 38 |
| 0,490 | 37 |
| 0,466 | 57 |
| 0,449 | 41 |
Způsob přípravy formy II tazofelonu
Podle jiného znaku tento vynález skýtá způsob přípravy formy II tazofelonu, který spočívá v tom, že se jako výchozí látka připraví forma I tím, že se vaří pod zpětným chladičem vhodně substituovaný aldehyd s příslušné substituovaným rhodaninem v ledové octové kyselině za použití roztaveného octanu sodného jako katalyzátoru a výsledný thiazolidinon se potom redukuje vhodným redukčním činidlem, jako například vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí. Výchozí látka, forma I se poté suspenduje v organické kapalině, ve které forma má rozpustnost alespoň 5 % hmotnostních při standardní teplotě a tlaku, přidáním takového množství formy I, které převyšuje limit rozpustnosti pro vznik suspenze.
K urychlení konverze formy I na formu II se suspenze může míchat pomocí míchacího zařízení, jako je například mechanické nebo magnetické míchadlo nebo pomocí ultrazvuku a podobné, až konverze je v podstatě ukončena, zhruba během až 48 hodin. Výhodně se suspenze míchá po dobu 2 hodin. Delší míchání než 48 hodin může být vyžadováno pro materiál o nízké čistotě (čistota nižší než 99 %). V tomto případě zahřátí z přibližné 20 °C na zhruba 60 °C také zvýší rychlost ·· ·* • ··· • toto· • to·«· ·« · • r · · • * toto toto ·♦ e · to · · · · • toto··» ··· • · · · · · ···· · • · · · to ·· • to ·· ····
- 9 konverze. Standardní analytický postup, jako rentgenová difrakce, se může použít ke sledování způsobu, za účelem stanovení, kdy je konverze úplná.
V některých případech se konverze na formu II může zvýšit izolací krystalů a následným opětovným suspendováním v čerstvém rozpouštědle. Všeobecně platí, že konverze bude probíhat pomaleji v rozpouštědlech, ve kterých je tazofelon méně rozpustný, jako například v toluenu. Kromě toho konverze se může zvýšit naočkováním suspenze malým množstvím formy II. S výhodou se suspenze očkuje malým množstvím formy II, aby se usnadnila konverze.
Způsob se obvykle provádí při teplotách v rozmezí od přibližně 20 až do zhruba 60 °C. Teplota místnosti a atmosférický tlak jsou výhodné.
Mezi organická rozpouštědla vhodná pro tazofelonu patří polární rozpouštědla, jako například methanol, ethanol, isopropanol, aceton, methylethylketon, acetonitril, ethylacetát, methylacetát, isopropylacetát nebo tetrahydrofuran. Mezi jiná vhodná rozpouštědla se zahrnují nepolární rozpouštědla, jako toluen, směsi ethylacetátu a alkanových rozpouštědel, jako je heptan, hexan, pentan nebo cyklohexan; etherická rozpouštědla, jako je diethylether nebo terč.-butylmethylether, nebo dichlormethan. Mezi výhodná rozpouštědla se řadí toluen, ethylacetát nebo směs heptanu a ethylacetátu, přičemž nejvhodnějším rozpouštědlem je ethylacetát.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují předkládaný vynález.
Příklad 1
Tento příklad ilustruje způsob přípravy formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu z výchozích látek.
A. Způsob přípravy výchozí látky formy I
K 23,0 g ( 0,35 mol, 5 ekviv.) práškového zinku při refluxování v ledové octové kyselině bylo přidáno ve třech dávkách vždy 5 g ( 0,014 mol, 0,2 ekviv.) (±)-5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-2-thioxo-4-thiazolidinonu ve 30-minutových intervalech a následně dvě dávky vždy po 5 g (0,014 mol, 0,2 ekviv.) v 60 minutových intervalech, aby se dosáhlo celkem 25 g (0,071 molu, 1 ekviv). Výsledná šedá směs byla refluxována po dobu 16 hodin a poté ochlazena na teplotu 23 °C. Poté byla přidávána po kapkách kyselina chlorovodíková (6 M, 178 ml) po dobu 30 minut pod protékajícím dusíkem. Výsledná směs byla potom míchána při průtoku dusíku 4 hodiny a poté byla podrobena vakuové filtraci skleněnou fritou. Zachycená šedá tuhá látka byla rozpuštěna ve 300 ml teplého ethylacetátu a postupně promyta 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml směsi roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného v poměru 1:1. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena za vzniku 21,5 g (95 %) bílé tuhé látky. K 18,46 g této látky bylo přidáno 46 ml ethylacetátu a směs se vařila pod zpětným chladičem.
Výsledný roztok byl pak ponechán vychladnout a naočkován 20 mg formy II při teplotě 76, 73 a 70 °C. Poté, co bylo
dosaženo teploty 23 °C, byl odebrán vzorek o hmotnosti 0,57 g a podle NMR v tuhém stavu bylo shledáno, že jde především o formu I s malým množstím formy II.
B. Způsob konverze na formu II
Výsledná směs byla pak míchána za teploty 40 °C po dobu zhruba 24 hodin a poté byl odebrán druhý vzorek o hmotnosti 1,21 g, přičemž za pomoci NMR v tuhém stavu se zjistilo, že přibližně 70 % tohoto vzorku tvoří forma II a 30 % forma I. Směs byla ponechána míchat při 40 °C po dobu dalších 24 hodin a poté ochlazena na 23 °C. Pevná látka byla izolována filtrací a vysušena, aby se získalo 13,71 g bílé pevné látky. Analýza XRD (difrakce rentgenového záření) a SSNMR (nukleární magnetická rezonanci v tuhém stavu) ukazuje, že se vytvořilo 100 % polymorfní formy II. Celkový výtěžek včetně vzorků čítal 14,9 g (81 %).
Příklad 2
Způsob přípravy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu
Tazofelon formy I (40,24 g) byl suspendován ve 160 ml toluenu a ponechán za varu pod zpětným chladičem, aby se rozpustily všechny pevné látky. Roztok se ponechal pomalu ochladit za míchání a při teplotě nižší než 50 °C se srážela bílá tuhá látka. Za další hodinu byla teplota snížena na teplotu místnosti a byl odebrán vzorek. Pomocí SSNMR bylo zjištěno, že je tvořen z převážné části formou I, s malým množstím formy II. Po dalším hodinovém míchání při teplotě místnosti, byl odfiltrován a vysušen další alikvotní podíl. Bylo nalezeno, že tento vzorek je také tvořen směsí formy ···· ··· ···· • ·· · · ···· · ··· • · · · · · · ·· · · ···· · ·· · ···· ···
I a formy II. Další vzorky byly odebrány po 6 hodinách, po hodinách a z konečného objemu materiálu po 94 hodinách.
Pomocí SSNMR a XRD bylo nalezeno, že jde vždy výhradně o formu II. Celková spojená hmotnost všech odebraných vzorků byla 38,5 g (95,8% výtěžek).
Příklad 3
Způsob přípravy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu
Směs 75 % formy I a 25 % formy II ( 14,00 g ) byla suspendována ve 28 ml ethylacetátu. Po pětihodinovém míchání byl přefiltrován a vysušen 2ml alikvotní podíl. Další vzorek byl odebrán po 24 hodinách. Po dalších 48 hodinách byla suspenze ochlazena na ledové lázni. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes hrubý skleněný filtr a pevné látky byly promyty 14 ml studené směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1. Po vysušení ve vakuové sušárně bylo ze spojených vzorků (94% výtěžek) nashromážděno 13,1 g bílých krystalů. Pomocí SSNMR a XRD bylo zjištěno, že jak vzorek odebraný po 5 hodinách, tak i vzorek po 24 hodinách sestává již výhradně z polymorfní formy II.
Farmaceuticky přijatelné soli
Farmaceuticky přijatelné soli se pokládají za zahrnuté mezi sloučeniny a do způsobu podle tohoto vynálezu. Termín farmaceuticky přijatelné soli se týká solí, které jsou v podstatě čistou formou II, jež je v podstatě netoxická pro živé organismy (například: Na, K, Ca, Mg).
Mezi typické farmaceuticky přijatelné soli se zahrnují • · • · ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · · ···
- 13 takové soli, které se připravují reakcemi formy II s farmaceuticky přijatelným alkalickým kovem nebo organickou bází v závislosti na typech přítomných substituentů.
Mělo by být uznáno, že jakýkoli jednotlivý kation tvořící část libovolné soli podle tomto vynálezu není rozhodující, pokud je sůl jako celek farmaceuticky přijatelná a pokud část kationu nepřispívá k nežádoucí jakosti.
Tento vynález poskytuje novou, v podstatě čistou krystalickou formu tazofelonu. Proto předkládaný vynález je také zaměřen na farmaceutické prostředky, které obsahují formu II tazofelonu ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, excipienty a nosiči.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu bude forma II obvykle smíchána s nosičem, zředěna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může mít formu kapsle, sašetu, papíru nebo jiného zásobníku. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být z tuhého, polotuhého či kapalného materiálu, který působí jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro aktivní látku. Prostředek tudíž může mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sasetů, kašetů, elixírů, suspenzi, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (v pevném nebo kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních roztoků vhodných pro injekci a sterilně balených prášků.
Mezi příklady některých vhodných nosičů, excipientů a rozpouštědel se zahrnuje laktóza, glukóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan
vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát horečnatý a minerální olej. Prostředky mohou navíc obsahovat mazací prostředky, zvlhčovači prostředky, emulgační a suspendační prostředky, konzervační prostředky a sladící nebo aromatizační prostředky. Prostředky podle tohoto vynálezu může být formulovány tak, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo opožděné uvolnění aktivní složky po podání pacientovi při použití postupů dobře známých v oboru.
Prostředky se připravují, výhodně ve formě jednotkové dávky tak, že každá dávka obsahuje od zhruba 5 do zhruba 500 mg, ještě obvykleji od zhruba 25 do zhruba 300 mg aktivní složky. Termín forma jednotkové dávky se týká fyzicky oddělených jednotek, které jsou vhodné jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a další savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem dané množství aktivní látky, vypočítané k dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s jedním či více vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči.
V následujících příkladech prostředků je použita jako aktivní látka forma II. Tyto příklady slouží pouze pro ilustraci a nemají za úkol jakýmkoli způsobem omezit pole působnosti předkládaného vynálezu.
Příklad 4
Tvrdé želatinové kapsle se připraví při použití dále uvedených složek:
• · · • · • · · ·
Množství (mg/tableta) • ·· • · · • ·· • ·· tazofelon ve formě II škrob, sušený stearát hořečnatý
250
200
Výše uvedené složky se smíchají želatinových kapslí v množství 460 mg.
a plní do tvrdých
Příklad 5
Tablety se připraví při použití dále popsaných složek:
Množství (mg/tableta) tazofelon ve formě II celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, odkouřený kyselina stearová
250
400
Uvedené komponenty se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.
Příklad 6
Připraví se aerosolový roztok, který obsahuje dále uvedené složky:
% hmotnostní tazofelon ve formě II
0,25 ···· · · · ···· • ·· · · · ··· · ··· • · · · · · ··· ethanol 29,75 vyháněcí látka 70,00 (propelent 22 chlordifluormethan)
Aktivní sloučenina se smíchá s ethanolem a výsledná směs se přidá k části vyháněcí látky 22, ochladí se na teplotu -30 °C a přenese se do plnícího zařízení. Požadované množství se poté dávkuje do zásobníku z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem vyháněcí látky. Zásobník se potom opatří ventilovou jednotkou.
Příklad 7
Tablety, z nichž každá obsahuje 60 mg aktivní složky, se připraví tímto způsobem:
| tazofelon ve formě II | 60,0 | mg |
| škrob | 45,0 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 35,0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 4,0 | mg |
| (jako 10% roztok ve vodě) | ||
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 | mg |
| stearát hořečnatý | 0,5 | mg |
| mastek | 1χ0 | mq |
| celkem | 150 | mg |
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklý prášek se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou
sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 150 mg.
Příklad 8
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg léčiva, se připraví za použití takte:
Množství (mg/kapsle)
| tazofelon ve formě II | 80 | mg |
| škrob | 59 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 59 | mg |
| stearát hořečnatý | 2 | mg |
| celkem | 200 | mg |
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou se sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 200 mg.
Příklad 9
Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg aktivní složky, se mohou připravit za použití tímto způsobem:
Množství (mg/čípek) tazofelon ve formě II 225 mg glyceridy nasycených do 2 000 mg mastných kyselin
Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 U.S. sieve) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního potřebného tepla. Výsledná směs se poté vylije do formy čípku o nominální kapacitě 2 g a následně nechá ochladit.
Příklad 10
Suspenze, která obsahuje vždy 50 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví následujícím způsobem:
Množství
| tazofelon ve formě II | 50 mg | |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50 mg | |
| sirup | 1,25 ml | |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml | |
| ochucovadlo | dle potřeby | |
| barvivo | dle potřeby | |
| vyčištěná voda | do | 5,0 ml |
Léčivo se protluče sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 U.S. sieve ) a smíchá se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem, čímž vznikne hladká pasta. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím
vody a poté přidá k pastě za míchání. Ke vzniklé směsi se potom přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Příklad 11
Kapsle, z nichž každá obsahuje 150 mg léčiva, se připraví takto:
Množství (mg/kapsle)
| tazofelon ve formě II | 150 | mg |
| škrob | 164 | mg |
| celulóza, mikrokrystalická | 164 | mg |
| stearát hořečnatý | 22 | mq |
| celkem | 500 | mg |
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promíchají a protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve). Následně se plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 500 mg.
Způsob léčení zánětů
Tazofelon je znám tím, že je vhodný při léčení a/nebo prevenci zánětů, zánětlivého onemocnění střev, alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Termín zánětlivé onemocnění střeva (IBD), jak je použit pro účely předkládaného vynálezu, zahrnuje jakékoli onemocnění trávicího systému, které je charakterizováno zánětem. Mezi příklady takovýchto onemocnění se může zahrnout ulcerózní
- 20 kolitida a Crohnova nemoc. Podle ještě jiného hlediska poskytuje tento vynález způsob prevence nebo léčení zánětů, zánětlivého onemocnění střev, alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie u savců, kteří takovou nemocí trpí nebo jsou náchylní k takové nemoci, který zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky v podstatě čisté formy II.
Tazofelon je účinný při léčbě zánětlivého onemocnění střev v širokém dávkovém rozmezí. Termínem terapeuticky účinné množství, jak sé zde používá, se vztahuje k množství umožňujícímu zmenšit nepříznivé symptomy určité nemoci. Výhodná dávka je v rozmezí od zhruba 0,001 do zhruba 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při léčení dospělých lidských jedinců je zvláště výhodné rozmezí okolo 50 mg/kg v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Avšak zvláštní dávka podané sloučeniny podle tohoto vynálezu bude samozřejmě určena specifickými okolnostmi doprovázejícími případ, včetně věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta, vážnosti pacientových symptomů, způsobu podání léku a podobných okolností. Proto výše uvedené rozmezí dávkování není žádným způsobem zamýšleno jako omezeni rozsahu.
Ačkoli se v podstatě čistá forma II výhodně podává orálně nebo intrarektálně, může být také podána různými jinými cestami, jako například transdermální, subkutánní, intranasálni, intramuskulární a intravenózní cestu.
68ο ~ • · · · · · · ···· • ·· · · ···· · ··· • · ····· ·· · · ···· · ·· · ···· · · ·
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. V podstatě čistá forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, rentgenového záření získané se 154,056 pm:Relativní intenzitaI/Io která ma hodnoty difrakce zdrojem CuKa při lambda =Mezirovinná vzdálenost d (nm)0,564100,516380,490370,466570,44941
- 2. Způsob přípravy a izolace v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje suspendování formy I v organickém rozpouštědle.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu se suspenduje v organickém rozpouštědle.
- 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se t í m, že organickým rozpouštědlem je ethylacetát, toluen nebo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící • · · · • · · · • · · tím, že se suspenze míchá.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že se suspenze formy II míchá za teploty místnosti.
- 7. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocněni střev, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje v podstatě čistou formu II (±)-5 —[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, která má difrakční rentgenový diagram s mezirovinnými vzdálenostmi d při 0,564, 0,516, 0,490, 0,466 a 0,449 nm, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, excipienty nebo nosiči.
- 8. Použití v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu k přípravě léčivého prostředku pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
- 9. V podstatě čistá forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu pro použití jako farmaceutický prostředek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US335695P | 1995-09-07 | 1995-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ68098A3 true CZ68098A3 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=21705475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98680A CZ68098A3 (cs) | 1995-09-07 | 1996-09-03 | Krystalická forma tazofelonu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0761656B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514978A (cs) |
| KR (1) | KR19990044453A (cs) |
| CN (1) | CN1082958C (cs) |
| AR (2) | AR003483A1 (cs) |
| AT (1) | ATE198476T1 (cs) |
| AU (1) | AU716684B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610201A (cs) |
| CA (1) | CA2231132A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750653A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ68098A3 (cs) |
| DE (1) | DE69611407T2 (cs) |
| DK (1) | DK0761656T3 (cs) |
| EA (1) | EA000258B1 (cs) |
| ES (1) | ES2153081T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035656T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901458A3 (cs) |
| IN (1) | IN182320B (cs) |
| MY (1) | MY132351A (cs) |
| NO (1) | NO309719B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ316810A (cs) |
| PE (1) | PE23298A1 (cs) |
| PL (1) | PL325602A1 (cs) |
| PT (1) | PT761656E (cs) |
| SI (1) | SI0761656T1 (cs) |
| TR (1) | TR199800398T1 (cs) |
| TW (1) | TW460471B (cs) |
| WO (1) | WO1997009320A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA967422B (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US538690A (en) * | 1895-05-07 | Automatic watering-trough for animals | ||
| US5216002A (en) * | 1989-12-21 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammatory bowel disease |
| IL108962A (en) * | 1989-12-21 | 1996-12-05 | Lilly Co Eli | Use of hydroxybenzyl substituted sulfur containing heterocyclic derivatives a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1996
- 1996-09-02 ES ES96306336T patent/ES2153081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-02 AT AT96306336T patent/ATE198476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-02 EP EP96306336A patent/EP0761656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-02 PE PE1996000641A patent/PE23298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-02 AR ARP960104198A patent/AR003483A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-02 ZA ZA9607422A patent/ZA967422B/xx unknown
- 1996-09-02 IN IN1563CA1996 patent/IN182320B/en unknown
- 1996-09-02 PT PT96306336T patent/PT761656E/pt unknown
- 1996-09-02 DE DE69611407T patent/DE69611407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-02 DK DK96306336T patent/DK0761656T3/da active
- 1996-09-02 AR ARP960104199A patent/AR003484A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-02 TW TW085110670A patent/TW460471B/zh active
- 1996-09-02 SI SI9630287T patent/SI0761656T1/xx unknown
- 1996-09-03 BR BR9610201A patent/BR9610201A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-03 JP JP9511339A patent/JPH11514978A/ja active Pending
- 1996-09-03 CA CA002231132A patent/CA2231132A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-03 CZ CZ98680A patent/CZ68098A3/cs unknown
- 1996-09-03 AU AU69127/96A patent/AU716684B2/en not_active Ceased
- 1996-09-03 EA EA199800275A patent/EA000258B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 NZ NZ316810A patent/NZ316810A/xx unknown
- 1996-09-03 TR TR1998/00398T patent/TR199800398T1/xx unknown
- 1996-09-03 KR KR1019980701701A patent/KR19990044453A/ko not_active Withdrawn
- 1996-09-03 WO PCT/US1996/014132 patent/WO1997009320A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-09-03 PL PL96325602A patent/PL325602A1/xx unknown
- 1996-09-03 CN CN96197822A patent/CN1082958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 HU HU9901458A patent/HUP9901458A3/hu unknown
- 1996-09-04 MY MYPI96003663A patent/MY132351A/en unknown
- 1996-09-05 CO CO96047346A patent/CO4750653A1/es unknown
-
1998
- 1998-03-03 NO NO980913A patent/NO309719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 GR GR20010400506T patent/GR3035656T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| SK8872002A3 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| AU2005207925B2 (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 | |
| US4134896A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| BE1014454A6 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| CZ68098A3 (cs) | Krystalická forma tazofelonu | |
| EP1838716B1 (en) | Olanzapine pamoate dihydrate | |
| US6063799A (en) | Alternate crystal form of Tazofelone | |
| JP2815150B2 (ja) | 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン | |
| HK1013822A (en) | Alternate crystal form of tazofelone ((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methyl)-4-thiazolidinone) | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| MXPA98001705A (en) | Form of alternate glass of the tazofel | |
| EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| US20040132765A1 (en) | Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids | |
| US3931409A (en) | Composition and method for treatment of hyperuricemia | |
| NO312364B1 (no) | Fremgangsmåte for krystallisering av et tetrahydro- pyridinderivat og resulterende krystallinske former | |
| JPH02178289A (ja) | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 | |
| AU2009324810B2 (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| CS255875B1 (en) | Process for preparing new derivatives of 2-halogennicergoline | |
| KR20060073939A (ko) | 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 | |
| MXPA01000482A (en) | Polycyclic thiazolidin-2-ylidene amines, method for the production and use thereof as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |