CZ68098A3 - Krystalická forma tazofelonu - Google Patents

Krystalická forma tazofelonu Download PDF

Info

Publication number
CZ68098A3
CZ68098A3 CZ98680A CZ68098A CZ68098A3 CZ 68098 A3 CZ68098 A3 CZ 68098A3 CZ 98680 A CZ98680 A CZ 98680A CZ 68098 A CZ68098 A CZ 68098A CZ 68098 A3 CZ68098 A3 CZ 68098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiazolidinone
methyl
dimethylethyl
bis
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ98680A
Other languages
English (en)
Inventor
Marvin Martin Hansen
Allen Robert Harkness
Susan Marie Reutzel
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ68098A3 publication Critical patent/CZ68098A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové fyzikální formy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, který je vhodný při léčbě zánětů, zánětlivého onemocnění střev (dále též IBD), alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemievyvolané poškozením buněk.
Dosavadní stav techniky
Benzylem substituované rhodaninové deriváty jsou známy tím, že jsou aktivní při léčení zánětů, zánětlivého onemocnění střev (IBD), alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Například US patent č. 5 216 002 uvádí, že určité benzylem substituované rhodaninové deriváty lze použít při léčbě zánětlivých onemocnění střev. Publikace EPO č.
391 644 naproti tomu uvádí účinnost takových sloučeniny při léčbě zánětů, arthritidy, svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Publikace EPO č. 343 643 popisuje použití takových sloučenin při léčbě alergických onemocnění a zánětů, zatímco publikace EPO č. 587 377 uvádí tyto sloučeniny jako účinné při léčbě hypoglykemie.
Tazofelon je generický název používaný k označení chemické sloučeniny (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinon, kterou znázorňuje strukturní vzorec • · • ·
Tazofelon je obzvláště vhodný k léčbě zánětlivých onemocnění střev (IBD), ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.
Tazofelon má chirální střed a jako takový může existovat jak ve formě jednotlivých stereoizomerů, tak i v racemické formě. Racemáty, stejně jako stereoizomery mohou být připraveny podle postupů dobře známých v oboru, například popsaných v US patentu č. 5 356 917 a US patentu č. 5 216 002, které jsou na tomto místě včleněny jako literární odkazy.
Je žádoucí připravit terapeutické prostředky o rovnoměrném a definovaném složení.
Podstata vynálezu
Tento vynález přináší novou, v podstatě čistou krystalickou formu II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, která má typický práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdálenosti d 0,564 nm.
Metoda podle tohoto vynálezu rovněž poskytuje způsob přípravy této v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1• · · · • ·· · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · • · · ···· ···
- 3 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu.
Při jiném ztělesnění tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek, který obsahuje v podstatě čistou formu II tazofelonu jako aktivní složku.
Konečně přítomný vynález také poskytuje metodu pro použití této nové, v podstatě čisté formy II tazofelonu k prevenci a/nebo léčení zánětů, zánětlivé choroby střev, alergických onemocnění, arthiritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk.
Původci tohoto vynálezu objevili, že racemát 5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4— thiazolidinonu existuje ve dvou rozdílných fyzikálních formách, které lze rozlišit pomocí rentgenového difrakčního diagramu, v tuhém stavu pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) nebo pomocí diferenční skanovací kalorimetrie. Tyto dvě polymorfní formy racemátu jsou zde označeny jako forma
I a forma II.
Obě formy tazofelonu jsou nesolvatované a mají neurčitou stabilitu při teplotě místnosti.
Forma I je převládající krystalická forma při teplotách v rozmezí od přibližně 60 do přibližně 155 °C. V podstatě čistá forma I může být připravena při laboratorním uspořádání refluxováním 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydu s rhodaninem v ledové octové kyselině za použití roztaveného octanu sodného jako katalyzátoru, aby došlo ke vzniku 5- [/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/]methylen-2-thioxo-4-thiazolidinonu. Výsledný 2-thioxo-4-thiazolidinon může být posléze redukován vodíkem za • ♦
- 4 přítomnosti palladia na uhlí. Produkt se izoluje chromatograf ií a rozpouštědlo se odpaří, aby se získala forma
I tazofelonu. Při alternativní přípravě se refluxuje 5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/]-4-methylen-2-thioxo-4-thiazolidinon s diethyl-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylátem] a aktivovaným silikagelem, za vzniku (±)-5 -[/3,5-bis(l,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/ methyl]-4-thiazolidinonu. Methyl-2-thioxo-4 -thiazolidinon může poté být redukován vodíkem za přítomnosti palladia na uhlí.
Při ještě jiném procesu se může methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon rovněž redukovat práškovým zinkem v octové kyselině za varu pod zpětným chladičem.
Při ještě dalším procesu přípravu formy I se může zpracovat methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon s formaldehydem a amoniakem v methánolu.
Forma I má práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdáleností d při 0,720 nm a teplotu tání při 155,5 °C.
I když v podstatě čistá forma I může být snadno připravena při laboratorním uspořádání, je bohužel obtížné dosáhnout její izolace za teploty místnosti při výrobě ve velkém rozsahu. Navíc bylo zjištěno, že pokud formu I je suspendována, přemění se při teplotě místnosti na formu II. S překvapením však bylo ve shodě s tímto vynálezem nalezeno, že v podstatě čistou formu II lze získat při způsobu, který je možno uzpůsobit pro průmyslovou výrobu.
Forma II je při teplotě místnosti stabilnější nežli forma I a může se dostat suspendováním formy I za teploty od 20 do 60 °C, výhodně při teplotě místnosti, v organickém rozpouštědle. Bylo zjištěno, že forma II má definující práškový difrakční rentgenový diagram s charakteristickou mezirovinnou vzdáleností d při 0,564 nm. Tato fyzikální forma je poskytnuta jako jeden znak předkládaného vynálezu.
Termín v podstatě čistý , který je zde používán, se týká formy II, která výhodně obsahuje alespoň 90 % molárních požadované formy II, která je přítomna ve srovnání s přítomností ostatních polymorfnich látek. V nej lepším případě v podstatě čistá forma II obsahuje alespoň 95 % molárních formy II.
Každou z forem I a II lze charakterizovat na základě difrakce rentgenového záření, nukleární magnetické rezonance 13C v tuhém stavu a pomocí diferenční skanovací kalorimetrie. Použité technické postupy a fyzikální charakteristické vlastnosti určené u vzorků obou forem tazofelonu jsou uvedeny v dále.
Charakterizace formy I a formy II tazofelonu nukleární magnetickou rezonancí 13C křížová polarizace/magnetická úhlová rotace (CP/MAS = cross polarization/magnetic angle spinning) NMR spektra byly dosaženy pomocí spektrometru Varian Unity 400 MHz, přičemž spektrometr pracoval při uhlíkové frekvenci 100,577 MHz a byl vybaven kompletním tuhým příslušenstvím a čidlem Varian 5 mm nebo 7 mm VT CP/MAS. Normalizované podmínky měřeni byly takovéto: 90° protonový r.f. puls 4 μιη, kontaktní doba 1 ms, doba opakováni pulsu 5 s, frekvence MAS 7 kHz, spektrální šířka 50 kHz, doba sejmuti spektra 50 ms.
- 6 Chemické posuny byly vztaženy na methylovou skupinu hexamethylbenzenu (δ = 17,3 ppm) při náhradě vzorku.
Forma I má charakteristické nukleární magnetické rezonance při 132,7, 136,8 a 30,4 ppm.
Forma II má charakteristické nukleární magnetické rezonance při 133,5 a 135,8 ppm.
Tabulka 1
Ί
Hodnoty chemického posunu při C NMR v tuhém stavu forma I forma II
43.3
181,0
47,7
39.4
126,8
126.3 ,
132,7,
153.3
33,8,
30,4,
128,0
136,8
35,5
31,6, 32,4
43,8
180,9,
47,2
39,4
127,0
127,0,
133,5,
153,2
34,2,
31,7,
128,1
135,8
35,3
32,2
Charakteristika formy I a formy II tazofelonu diferenční skanovací kalorimetrií
Měření diferenční skanovací kalorimetrií bylo provedeno na diferenčním skanovacím kalorimetru Perkin-Elmer
• · · ·· 99 ·· ·· ·· ·· •· · •· ·· • · · · • ·
99··
DSC 7. Vzorky (hmotnost 1 až 3 mg) byly utěsněny v hliníkových miskách a zahřátý z teploty 25 °C a teplotu 175 °C rychlostí 2,5 °C za minutu.
DSC forma I : endoterma při 155,5 ± 0,2 °C
DSC forma II : endoterma při 154,2 ± 0,2 °C
Charakteristika formy I a formy II tazofelonu práškovým difrakčním rentgenovým diagramem
Práškový difrakční rentgenový diagram byl získán na rentgenovém práškovém difraktometru Nicolet 12 , který byl vybaven zdrojem CuKa (lambda = 154,056 pm) a detektorem tuhého stavu Kevex, při 50 kV a 40 mA. Každý vzorek byl snímán od 4 do 35 ° ve 2 Θ, s velikostí jednoho kroku 0,05 ° a rychlostí snímání 3 sekundy na jeden krok.
Forma I tazofelonu má dále uvedený práškový difrakční rentgenový diagram, kde d představuje mezirovinnou vzdálenost a I/Io znamená relativní hustotu:
Mezirovinná vzdálenost
Relativní intenzita d (nm)
I/Io
0,720
0,484
0,476
Nová vyčištěná forma II tazofelonu má dále popsaný práškový difrakční rentgenový diagram, kde d představuje mezirovinnou vzdálenost a I/Io znamená relativní hustotu:
• · • *
Mezirovinná vzdálenost Relativní intenzita d (nm) I/Io
0,564 10
0,516 38
0,490 37
0,466 57
0,449 41
Způsob přípravy formy II tazofelonu
Podle jiného znaku tento vynález skýtá způsob přípravy formy II tazofelonu, který spočívá v tom, že se jako výchozí látka připraví forma I tím, že se vaří pod zpětným chladičem vhodně substituovaný aldehyd s příslušné substituovaným rhodaninem v ledové octové kyselině za použití roztaveného octanu sodného jako katalyzátoru a výsledný thiazolidinon se potom redukuje vhodným redukčním činidlem, jako například vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí. Výchozí látka, forma I se poté suspenduje v organické kapalině, ve které forma má rozpustnost alespoň 5 % hmotnostních při standardní teplotě a tlaku, přidáním takového množství formy I, které převyšuje limit rozpustnosti pro vznik suspenze.
K urychlení konverze formy I na formu II se suspenze může míchat pomocí míchacího zařízení, jako je například mechanické nebo magnetické míchadlo nebo pomocí ultrazvuku a podobné, až konverze je v podstatě ukončena, zhruba během až 48 hodin. Výhodně se suspenze míchá po dobu 2 hodin. Delší míchání než 48 hodin může být vyžadováno pro materiál o nízké čistotě (čistota nižší než 99 %). V tomto případě zahřátí z přibližné 20 °C na zhruba 60 °C také zvýší rychlost ·· ·* • ··· • toto· • to·«· ·« · • r · · • * toto toto ·♦ e · to · · · · • toto··» ··· • · · · · · ···· · • · · · to ·· • to ·· ····
- 9 konverze. Standardní analytický postup, jako rentgenová difrakce, se může použít ke sledování způsobu, za účelem stanovení, kdy je konverze úplná.
V některých případech se konverze na formu II může zvýšit izolací krystalů a následným opětovným suspendováním v čerstvém rozpouštědle. Všeobecně platí, že konverze bude probíhat pomaleji v rozpouštědlech, ve kterých je tazofelon méně rozpustný, jako například v toluenu. Kromě toho konverze se může zvýšit naočkováním suspenze malým množstvím formy II. S výhodou se suspenze očkuje malým množstvím formy II, aby se usnadnila konverze.
Způsob se obvykle provádí při teplotách v rozmezí od přibližně 20 až do zhruba 60 °C. Teplota místnosti a atmosférický tlak jsou výhodné.
Mezi organická rozpouštědla vhodná pro tazofelonu patří polární rozpouštědla, jako například methanol, ethanol, isopropanol, aceton, methylethylketon, acetonitril, ethylacetát, methylacetát, isopropylacetát nebo tetrahydrofuran. Mezi jiná vhodná rozpouštědla se zahrnují nepolární rozpouštědla, jako toluen, směsi ethylacetátu a alkanových rozpouštědel, jako je heptan, hexan, pentan nebo cyklohexan; etherická rozpouštědla, jako je diethylether nebo terč.-butylmethylether, nebo dichlormethan. Mezi výhodná rozpouštědla se řadí toluen, ethylacetát nebo směs heptanu a ethylacetátu, přičemž nejvhodnějším rozpouštědlem je ethylacetát.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují předkládaný vynález.
Příklad 1
Tento příklad ilustruje způsob přípravy formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu z výchozích látek.
A. Způsob přípravy výchozí látky formy I
K 23,0 g ( 0,35 mol, 5 ekviv.) práškového zinku při refluxování v ledové octové kyselině bylo přidáno ve třech dávkách vždy 5 g ( 0,014 mol, 0,2 ekviv.) (±)-5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-2-thioxo-4-thiazolidinonu ve 30-minutových intervalech a následně dvě dávky vždy po 5 g (0,014 mol, 0,2 ekviv.) v 60 minutových intervalech, aby se dosáhlo celkem 25 g (0,071 molu, 1 ekviv). Výsledná šedá směs byla refluxována po dobu 16 hodin a poté ochlazena na teplotu 23 °C. Poté byla přidávána po kapkách kyselina chlorovodíková (6 M, 178 ml) po dobu 30 minut pod protékajícím dusíkem. Výsledná směs byla potom míchána při průtoku dusíku 4 hodiny a poté byla podrobena vakuové filtraci skleněnou fritou. Zachycená šedá tuhá látka byla rozpuštěna ve 300 ml teplého ethylacetátu a postupně promyta 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml směsi roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného v poměru 1:1. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena za vzniku 21,5 g (95 %) bílé tuhé látky. K 18,46 g této látky bylo přidáno 46 ml ethylacetátu a směs se vařila pod zpětným chladičem.
Výsledný roztok byl pak ponechán vychladnout a naočkován 20 mg formy II při teplotě 76, 73 a 70 °C. Poté, co bylo
dosaženo teploty 23 °C, byl odebrán vzorek o hmotnosti 0,57 g a podle NMR v tuhém stavu bylo shledáno, že jde především o formu I s malým množstím formy II.
B. Způsob konverze na formu II
Výsledná směs byla pak míchána za teploty 40 °C po dobu zhruba 24 hodin a poté byl odebrán druhý vzorek o hmotnosti 1,21 g, přičemž za pomoci NMR v tuhém stavu se zjistilo, že přibližně 70 % tohoto vzorku tvoří forma II a 30 % forma I. Směs byla ponechána míchat při 40 °C po dobu dalších 24 hodin a poté ochlazena na 23 °C. Pevná látka byla izolována filtrací a vysušena, aby se získalo 13,71 g bílé pevné látky. Analýza XRD (difrakce rentgenového záření) a SSNMR (nukleární magnetická rezonanci v tuhém stavu) ukazuje, že se vytvořilo 100 % polymorfní formy II. Celkový výtěžek včetně vzorků čítal 14,9 g (81 %).
Příklad 2
Způsob přípravy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu
Tazofelon formy I (40,24 g) byl suspendován ve 160 ml toluenu a ponechán za varu pod zpětným chladičem, aby se rozpustily všechny pevné látky. Roztok se ponechal pomalu ochladit za míchání a při teplotě nižší než 50 °C se srážela bílá tuhá látka. Za další hodinu byla teplota snížena na teplotu místnosti a byl odebrán vzorek. Pomocí SSNMR bylo zjištěno, že je tvořen z převážné části formou I, s malým množstím formy II. Po dalším hodinovém míchání při teplotě místnosti, byl odfiltrován a vysušen další alikvotní podíl. Bylo nalezeno, že tento vzorek je také tvořen směsí formy ···· ··· ···· • ·· · · ···· · ··· • · · · · · · ·· · · ···· · ·· · ···· ···
I a formy II. Další vzorky byly odebrány po 6 hodinách, po hodinách a z konečného objemu materiálu po 94 hodinách.
Pomocí SSNMR a XRD bylo nalezeno, že jde vždy výhradně o formu II. Celková spojená hmotnost všech odebraných vzorků byla 38,5 g (95,8% výtěžek).
Příklad 3
Způsob přípravy (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu
Směs 75 % formy I a 25 % formy II ( 14,00 g ) byla suspendována ve 28 ml ethylacetátu. Po pětihodinovém míchání byl přefiltrován a vysušen 2ml alikvotní podíl. Další vzorek byl odebrán po 24 hodinách. Po dalších 48 hodinách byla suspenze ochlazena na ledové lázni. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes hrubý skleněný filtr a pevné látky byly promyty 14 ml studené směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1. Po vysušení ve vakuové sušárně bylo ze spojených vzorků (94% výtěžek) nashromážděno 13,1 g bílých krystalů. Pomocí SSNMR a XRD bylo zjištěno, že jak vzorek odebraný po 5 hodinách, tak i vzorek po 24 hodinách sestává již výhradně z polymorfní formy II.
Farmaceuticky přijatelné soli
Farmaceuticky přijatelné soli se pokládají za zahrnuté mezi sloučeniny a do způsobu podle tohoto vynálezu. Termín farmaceuticky přijatelné soli se týká solí, které jsou v podstatě čistou formou II, jež je v podstatě netoxická pro živé organismy (například: Na, K, Ca, Mg).
Mezi typické farmaceuticky přijatelné soli se zahrnují • · • · ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · · ···
- 13 takové soli, které se připravují reakcemi formy II s farmaceuticky přijatelným alkalickým kovem nebo organickou bází v závislosti na typech přítomných substituentů.
Mělo by být uznáno, že jakýkoli jednotlivý kation tvořící část libovolné soli podle tomto vynálezu není rozhodující, pokud je sůl jako celek farmaceuticky přijatelná a pokud část kationu nepřispívá k nežádoucí jakosti.
Tento vynález poskytuje novou, v podstatě čistou krystalickou formu tazofelonu. Proto předkládaný vynález je také zaměřen na farmaceutické prostředky, které obsahují formu II tazofelonu ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, excipienty a nosiči.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu bude forma II obvykle smíchána s nosičem, zředěna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může mít formu kapsle, sašetu, papíru nebo jiného zásobníku. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být z tuhého, polotuhého či kapalného materiálu, který působí jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro aktivní látku. Prostředek tudíž může mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sasetů, kašetů, elixírů, suspenzi, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (v pevném nebo kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních roztoků vhodných pro injekci a sterilně balených prášků.
Mezi příklady některých vhodných nosičů, excipientů a rozpouštědel se zahrnuje laktóza, glukóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan
vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát horečnatý a minerální olej. Prostředky mohou navíc obsahovat mazací prostředky, zvlhčovači prostředky, emulgační a suspendační prostředky, konzervační prostředky a sladící nebo aromatizační prostředky. Prostředky podle tohoto vynálezu může být formulovány tak, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo opožděné uvolnění aktivní složky po podání pacientovi při použití postupů dobře známých v oboru.
Prostředky se připravují, výhodně ve formě jednotkové dávky tak, že každá dávka obsahuje od zhruba 5 do zhruba 500 mg, ještě obvykleji od zhruba 25 do zhruba 300 mg aktivní složky. Termín forma jednotkové dávky se týká fyzicky oddělených jednotek, které jsou vhodné jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a další savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem dané množství aktivní látky, vypočítané k dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s jedním či více vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči.
V následujících příkladech prostředků je použita jako aktivní látka forma II. Tyto příklady slouží pouze pro ilustraci a nemají za úkol jakýmkoli způsobem omezit pole působnosti předkládaného vynálezu.
Příklad 4
Tvrdé želatinové kapsle se připraví při použití dále uvedených složek:
• · · • · • · · ·
Množství (mg/tableta) • ·· • · · • ·· • ·· tazofelon ve formě II škrob, sušený stearát hořečnatý
250
200
Výše uvedené složky se smíchají želatinových kapslí v množství 460 mg.
a plní do tvrdých
Příklad 5
Tablety se připraví při použití dále popsaných složek:
Množství (mg/tableta) tazofelon ve formě II celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, odkouřený kyselina stearová
250
400
Uvedené komponenty se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.
Příklad 6
Připraví se aerosolový roztok, který obsahuje dále uvedené složky:
% hmotnostní tazofelon ve formě II
0,25 ···· · · · ···· • ·· · · · ··· · ··· • · · · · · ··· ethanol 29,75 vyháněcí látka 70,00 (propelent 22 chlordifluormethan)
Aktivní sloučenina se smíchá s ethanolem a výsledná směs se přidá k části vyháněcí látky 22, ochladí se na teplotu -30 °C a přenese se do plnícího zařízení. Požadované množství se poté dávkuje do zásobníku z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem vyháněcí látky. Zásobník se potom opatří ventilovou jednotkou.
Příklad 7
Tablety, z nichž každá obsahuje 60 mg aktivní složky, se připraví tímto způsobem:
tazofelon ve formě II 60,0 mg
škrob 45,0 mg
mikrokrystalická celulóza 35,0 mg
polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
mastek 1χ0 mq
celkem 150 mg
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklý prášek se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou
sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 150 mg.
Příklad 8
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg léčiva, se připraví za použití takte:
Množství (mg/kapsle)
tazofelon ve formě II 80 mg
škrob 59 mg
mikrokrystalická celulóza 59 mg
stearát hořečnatý 2 mg
celkem 200 mg
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou se sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 200 mg.
Příklad 9
Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg aktivní složky, se mohou připravit za použití tímto způsobem:
Množství (mg/čípek) tazofelon ve formě II 225 mg glyceridy nasycených do 2 000 mg mastných kyselin
Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 U.S. sieve) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního potřebného tepla. Výsledná směs se poté vylije do formy čípku o nominální kapacitě 2 g a následně nechá ochladit.
Příklad 10
Suspenze, která obsahuje vždy 50 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví následujícím způsobem:
Množství
tazofelon ve formě II 50 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
ochucovadlo dle potřeby
barvivo dle potřeby
vyčištěná voda do 5,0 ml
Léčivo se protluče sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 U.S. sieve ) a smíchá se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem, čímž vznikne hladká pasta. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím
vody a poté přidá k pastě za míchání. Ke vzniklé směsi se potom přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Příklad 11
Kapsle, z nichž každá obsahuje 150 mg léčiva, se připraví takto:
Množství (mg/kapsle)
tazofelon ve formě II 150 mg
škrob 164 mg
celulóza, mikrokrystalická 164 mg
stearát hořečnatý 22 mq
celkem 500 mg
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promíchají a protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve). Následně se plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 500 mg.
Způsob léčení zánětů
Tazofelon je znám tím, že je vhodný při léčení a/nebo prevenci zánětů, zánětlivého onemocnění střev, alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a při prevenci ischemie vyvolané poškozením buněk. Termín zánětlivé onemocnění střeva (IBD), jak je použit pro účely předkládaného vynálezu, zahrnuje jakékoli onemocnění trávicího systému, které je charakterizováno zánětem. Mezi příklady takovýchto onemocnění se může zahrnout ulcerózní
- 20 kolitida a Crohnova nemoc. Podle ještě jiného hlediska poskytuje tento vynález způsob prevence nebo léčení zánětů, zánětlivého onemocnění střev, alergických onemocnění, arthritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie u savců, kteří takovou nemocí trpí nebo jsou náchylní k takové nemoci, který zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky v podstatě čisté formy II.
Tazofelon je účinný při léčbě zánětlivého onemocnění střev v širokém dávkovém rozmezí. Termínem terapeuticky účinné množství, jak sé zde používá, se vztahuje k množství umožňujícímu zmenšit nepříznivé symptomy určité nemoci. Výhodná dávka je v rozmezí od zhruba 0,001 do zhruba 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při léčení dospělých lidských jedinců je zvláště výhodné rozmezí okolo 50 mg/kg v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Avšak zvláštní dávka podané sloučeniny podle tohoto vynálezu bude samozřejmě určena specifickými okolnostmi doprovázejícími případ, včetně věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta, vážnosti pacientových symptomů, způsobu podání léku a podobných okolností. Proto výše uvedené rozmezí dávkování není žádným způsobem zamýšleno jako omezeni rozsahu.
Ačkoli se v podstatě čistá forma II výhodně podává orálně nebo intrarektálně, může být také podána různými jinými cestami, jako například transdermální, subkutánní, intranasálni, intramuskulární a intravenózní cestu.
68ο ~ • · · · · · · ···· • ·· · · ···· · ··· • · ····· ·· · · ···· · ·· · ···· · · ·

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. V podstatě čistá forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, rentgenového záření získané se 154,056 pm:
    Relativní intenzita
    I/Io která ma hodnoty difrakce zdrojem CuKa při lambda =
    Mezirovinná vzdálenost d (nm)
    0,56410
    0,51638
    0,49037
    0,46657
    0,44941
  2. 2. Způsob přípravy a izolace v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje suspendování formy I v organickém rozpouštědle.
  3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu se suspenduje v organickém rozpouštědle.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se t í m, že organickým rozpouštědlem je ethylacetát, toluen nebo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící • · · · • · · · • · · tím, že se suspenze míchá.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že se suspenze formy II míchá za teploty místnosti.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocněni střev, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje v podstatě čistou formu II (±)-5 —[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu, která má difrakční rentgenový diagram s mezirovinnými vzdálenostmi d při 0,564, 0,516, 0,490, 0,466 a 0,449 nm, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, excipienty nebo nosiči.
  8. 8. Použití v podstatě čisté formy II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu k přípravě léčivého prostředku pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
  9. 9. V podstatě čistá forma II (±)-5-[/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/methyl]-4-thiazolidinonu pro použití jako farmaceutický prostředek.
CZ98680A 1995-09-07 1996-09-03 Krystalická forma tazofelonu CZ68098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US335695P 1995-09-07 1995-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ68098A3 true CZ68098A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=21705475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98680A CZ68098A3 (cs) 1995-09-07 1996-09-03 Krystalická forma tazofelonu

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0761656B1 (cs)
JP (1) JPH11514978A (cs)
KR (1) KR19990044453A (cs)
CN (1) CN1082958C (cs)
AR (2) AR003483A1 (cs)
AT (1) ATE198476T1 (cs)
AU (1) AU716684B2 (cs)
BR (1) BR9610201A (cs)
CA (1) CA2231132A1 (cs)
CO (1) CO4750653A1 (cs)
CZ (1) CZ68098A3 (cs)
DE (1) DE69611407T2 (cs)
DK (1) DK0761656T3 (cs)
EA (1) EA000258B1 (cs)
ES (1) ES2153081T3 (cs)
GR (1) GR3035656T3 (cs)
HU (1) HUP9901458A3 (cs)
IN (1) IN182320B (cs)
MY (1) MY132351A (cs)
NO (1) NO309719B1 (cs)
NZ (1) NZ316810A (cs)
PE (1) PE23298A1 (cs)
PL (1) PL325602A1 (cs)
PT (1) PT761656E (cs)
SI (1) SI0761656T1 (cs)
TR (1) TR199800398T1 (cs)
TW (1) TW460471B (cs)
WO (1) WO1997009320A1 (cs)
ZA (1) ZA967422B (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538690A (en) * 1895-05-07 Automatic watering-trough for animals
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
IL108962A (en) * 1989-12-21 1996-12-05 Lilly Co Eli Use of hydroxybenzyl substituted sulfur containing heterocyclic derivatives a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU6912796A (en) 1997-03-27
ATE198476T1 (de) 2001-01-15
TR199800398T1 (xx) 1998-05-21
SI0761656T1 (en) 2001-06-30
DE69611407D1 (de) 2001-02-08
CO4750653A1 (es) 1999-03-31
NO980913L (no) 1998-03-03
EA000258B1 (ru) 1999-02-25
GR3035656T3 (en) 2001-06-29
CN1200730A (zh) 1998-12-02
WO1997009320A1 (en) 1997-03-13
PT761656E (pt) 2001-04-30
PL325602A1 (en) 1998-08-03
DE69611407T2 (de) 2001-06-13
MX9801705A (es) 1998-05-31
EA199800275A1 (ru) 1998-08-27
AR003483A1 (es) 1998-08-05
EP0761656A1 (en) 1997-03-12
NO309719B1 (no) 2001-03-19
EP0761656B1 (en) 2001-01-03
TW460471B (en) 2001-10-21
ES2153081T3 (es) 2001-02-16
CA2231132A1 (en) 1997-03-13
HUP9901458A3 (en) 2000-05-29
AR003484A1 (es) 1998-08-05
DK0761656T3 (da) 2001-02-05
MY132351A (en) 2007-10-31
BR9610201A (pt) 1998-08-11
NZ316810A (en) 1999-07-29
JPH11514978A (ja) 1999-12-21
ZA967422B (en) 1998-03-02
PE23298A1 (es) 1998-05-05
KR19990044453A (ko) 1999-06-25
AU716684B2 (en) 2000-03-02
CN1082958C (zh) 2002-04-17
HUP9901458A2 (hu) 1999-09-28
NO980913D0 (no) 1998-03-03
IN182320B (cs) 1999-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
SK8872002A3 (en) Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
AU2005207925B2 (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1
US4134896A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
BE1014454A6 (nl) Amlodipinehemimaleaat.
CZ68098A3 (cs) Krystalická forma tazofelonu
EP1838716B1 (en) Olanzapine pamoate dihydrate
US6063799A (en) Alternate crystal form of Tazofelone
JP2815150B2 (ja) 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン
HK1013822A (en) Alternate crystal form of tazofelone ((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methyl)-4-thiazolidinone)
JPH0114235B2 (cs)
MXPA98001705A (en) Form of alternate glass of the tazofel
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
EP1674468A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
US20040132765A1 (en) Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids
US3931409A (en) Composition and method for treatment of hyperuricemia
NO312364B1 (no) Fremgangsmåte for krystallisering av et tetrahydro- pyridinderivat og resulterende krystallinske former
JPH02178289A (ja) イミダゾ[2,1―b]チアゾール類
AU2009324810B2 (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CS255875B1 (en) Process for preparing new derivatives of 2-halogennicergoline
KR20060073939A (ko) 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3h)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태
MXPA01000482A (en) Polycyclic thiazolidin-2-ylidene amines, method for the production and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic