NO312364B1

NO312364B1 - Fremgangsmåte for krystallisering av et tetrahydro- pyridinderivat og resulterende krystallinske former

Info

Publication number: NO312364B1
Application number: NO19993076A
Authority: NO
Inventors: Antoine Caron; Bruno Franc; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2002-04-29
Also published as: HK1024002A1; PL190494B1; SI0950050T1; KR20000069504A; HUP0001387A2; MY118015A; NO993076D0; RS49882B; DE69734460T2; ES2251038T3; EP0950050A1; ATE307802T1; FR2757543B1; KR100586670B1; TR199901363T2; HRP970699B1; FR2757543A1; PL334256A1; UY24825A1; IS5076A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for krystallisering av et tetrahydropyridinderivat, de nye krystallinske former som derved oppnås og en farmasøytisk blanding som inneholder nevnte tetrahydropyridinderivat i en gitt krystallinsk form, som virkestoff.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nærmere bestemt en fremgangsmåte for krystallisering av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, tre krystallinske former av dette produkt, en definert blanding av to av disse tre formene og en farmasøytisk blanding som inneholder én av formene eller en blanding av to av formene.

1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, heretter omtalt ved dets kodenummer SR 57746, og dets farmasøytisk akseptable salter, ble først beskrevet i EP 0 101 381 som anoreksigene midler og senere som anti-anksiodepressiva (US-patent 5 026 716), anti-konstipasjonsmidler (US-patent 5 109 005), neurotrope midler (US-patent 5 270 320), frie radikal-inhibitorer (US-patent 5 292 745) og kardioprotektive midler (US-patent 5 378 709).

EP 0 101 381 beskriver SR 57746 i form av hydrokloridet, heretter betegnet SR 57746 A og dette salt ble benyttet i prekliniske og kliniske forsøk på friske forsøkspersoner. I henhold til dette dokument isoleres SR 57746 A ved krystallisasjon fra etanol, spesielt absolutt etanol.

I de prekliniske forsøk, spesielt i farmakologiske og toksikologiske tester på dyr, oppviste SR 57746 A en konstant aktivitet og oppførsel. Likeledes ga de farmakokinetiske studiene på dyr konstante og reproduserbare resultater.

I de kliniske forsøk foretatt på friske forsøkspersoner (Fase I), ble SR 57746 A derimot funnet å oppvise høy variabilitet i plasmakonsentrasjonene og med hensyn til de farmakodynamiske virkningene av virkestoffet.

I de første kliniske forsøk på pasienter som led av meget alvorlige sykdommer, spesielt amyotrofisk lateralsklerose, ble dosene av SR 57746 A holdt meget lav, nemlig 2 mg/dag, en dose hvor produktet viste seg lovende (W.G. Bradley, «New drugs for amyotrophic lateral sclerosis», American Academy of Neurology meeting, March, 23-30, 1996; sidene 240-23/240-28).

Det har videre vist seg at fremstillingen av større mengder SR 57746 A etter isolasjonsmetoden beskrevet i EP 0 101 381, ikke gir et produkt med konstante karakteristika som gjør det mulig å unngå ulempene registrert i Fase I av de kliniske forsøk.

Det viste seg således at det SR 57746 A som ble oppnådd ved isolasjonsmetoden beskrevet i EP 0 101 381 besto av krystaller av en størrelse som ikke er konstant og som er større enn 150 mikrometer; nærmere bestemt 150-

600 mikrometer for minst ca. 75% av krystallenes vedkommende.

Det er dessuten funnet at det SR 57746 A som oppnås etter metoden beskrevet i EP 0 101 381, ifølge differensiell skanning-kalorimetri, består av minst tre ulike former.

Endelig har det vist seg at de respektive forhold mellom de ulike formene ikke er konstant i forskjelllige produksjonssatser av SR 57746 A, hvilket gjør det vanskelig å kontrollere karakteristikaene for utgangsmaterialet for fremstilling av farmasøytiske blandinger.

Det har nå vist seg at det ved å foreta krystallisasjonen av SR 57746 A under egnede og konstante betingelser med hensyn til løsningsmiddel, omrøringshastighet og kjølehastighet, er mulig å isolere forbindelsen i tre ulike krystallinske former eller som en blanding av to av disse tre formene i faste og reproduserbare forhold.

Nærmere bestemt har det vist seg at:

form I av SR 57746 A oppnås ved avkjøling av en løsning av SR 57746 A i en etanol/konsentrert saltsyre-blanding uten omrøring;

form II av SR 57746 A oppnås ved avkjøling av en løsning av SR 57746 A i absolutt etanol eller i en etylacetat/vann-blanding under kontrollerte betingelser med hensyn til kjølehastighet og omrøringshastighet;

form III av SR 57746 A oppnås ved avkjøling av en løsning av SR 57746 A i dimetylsulfoksyd; og

en blanding av form I og form III i faste og reproduserbare forhold oppnås ved avkjøling av en løsning av SR 57746 A i en etanol/vann-blanding.

Det har også vist seg at disse nye krystallinske formene enten som sådanne eller i faste blandinger av to av formene, absorberes jevnt og reproduserbart og gjør det lettere å fastsette optimaldosen av virkestoffet. Foruten forbedringen i farmakokinetisk og farmakodynamisk henseende er evnen til å kontrollere reproduserbarheten av blandingen av SR 57746 A i krystallinsk form meget fordelaktig når det gjelder markedsføring av medikamentet.

Endelig har det vist seg at dersom de nye krystallinske formene eller blandingene av to av nevnte former består av meget små krystaller, spesielt mikroniserte krystaller, øker aktiviteten av virkestoffet betydelig, og absorpsjonen av dette er jevn og konstant og gjør det således mulig å administrere små doser med meget god terapeutisk respons og samtidig kontrollere eventuelle bivirkninger.

De vedlagte figurene viser termogrammer oppnådd ved å underkaste form I, form II, form III og form l/form lll-blanding i et forhold på 65,7/34,3 differensiell skanning-kalorimetri. Figur 1 viser termogrammet av form I av SR 57746 A, fremstillet i henhold til Eksempel 1, hvor termogrammet er oppnådd ved differensiell skanning-kalorimetri ved 50°C til 180°C. Dette termogram viser en fast/fast-overgangstemperatur på 148-149°C. Figur 2 viser termogrammet av form II av SR 57746 A, fremstillet i henhold til Eksempel 2, hvor termogrammet er oppnådd ved differensiell skanning-kalorimetri ved 50°C til 180°C. Dette termogram viser en fast/fast-overgangstemperatur på 153-155°C. Figur 3 viser termogrammet av form III av SR 57746 A, fremstillet i henhold til Eksempel 3, hvor termogrammet er oppnådd ved differensiell skanning-kalorimetri ved 50°C til 180°C. Dette termogram viser en fast/fast-overgangstemperatur på 141-142°C. Figur 4 viser termogrammet av en form l/form lll-blanding, fremstillet i henhold til Eksempel 4, hvor termogrammet er oppnådd ved differensiell skanning-kalorimetri ved 50°C til 180°C. Dette termogram viser fast/fast-overgangstemperaturene av de to formene.

I henhold til ett av dens aspekter vedrører således foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for krystallisering av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, som kjennetegnes ved at: (a) forbindelsen løses ved oppvarming i et løsningsmiddel valgt fra alkanoler som har 1 til 3 karbonatomer, ketoner som har 3 til 6 karbonatomer, dimetylsulfoksyd og etylacetat, idet nevnte løsningsmiddel eventuelt inneholder fra 5 til 30 volum% vann eller vandig saltsyre; (b) den resulterende løsning avkjøles til -107+10°C med en hastighet på 3 til 100°C/time under omrøring ved 0 til 600 rpm; og (c) det resulterende produkt isoleres og mikroniseres eventuelt.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse foretas i henhold til konvensjonelle krystallisasjonsteknikker, men løsningsmiddeltypen, kjølehastigheten, fravær eller nærvær av vann og omrøringshastigheten utgjør vesentlige parametere for den reproduserbare fremstilling av én krystallinsk form fremfor en annen eller for den reproduserbare fremstilling av en blanding av to former i faste forhold.

I trinn (a) oppvarmes et 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, for eksempel råproduktet oppnådd etter fremgangsmåten beskrevet i EP 0 101 381, fortrinnsvis under tilbakeløpsbehandling, i det valgte løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann.

Nærværet av vann kan vises seg å være egnet for fullstendig solubilisering av SR 57746 A. I metanol og etanol løser produktet seg for eksempel fullstendig i en rimelig konsentrasjon (for eksempel 15-150 g/L), mens det ikke løses fullstendig i aceton, metyletylketon, isopropanol eller etylacetat i de samme konsentrasjoner. I disse løsningsmidlene er det da tilstrekkelig å tilsette 5 til 30% vann for å forårsake omtrent fullstendig solubilisering ved tilbakeløpstemperaturen. Vanninnholdet må imidlertid ikke være for høyt for å unngå for sterk oppløsning og tap av sluttprodukt.

I henhold til en fordelaktig fremgangsmåte velges løsningsmidlet fra følgende blandinger (vol/vol): 100/0 til 70/30 metanol/vann, 100/0 til 70/30 etanol/vann, 95/5 til 70/30 aceton/vann, 95/5 til 80/20 metyletylketon/vann og 95/5 til 70/30 etylacetat/vann og dimetylsulfoksyd.

Som nevnt ovenfor avhenger konsentrasjonen av SR 57746 A i det valgte løsningsmiddel, av løseligheten. Den kan variere innen området ca. 15-100 g/L for etylacetat/vann-blandinger til 150-300 g/L for etanol og etanol/vann-blandinger.

SR 57746 A løses hensiktsmessig opp i en konsentrasjon på 5-150 g/L, fortrinnsvis 100-150 g/L , i etanol, en ca. 90/10 etanol/vann-blanding eller i metanol, ca. 60 g/L i en tilnærmet 90/10 aceton/vann-blanding, 100-125 g/L i en tilnærmet 95/15 metyletylketon/vann-blanding eller ca. 15 g/L i en tilnærmet 90/10 etylacetat/vann-blanding. Oppløsning i løsningsmidlet under tilbakeløpsbehandling er total under disse betingelsene.

I trinn (b) avkjøles den oppnådde løsning eventuelt under omrøring, hvorunder avkjølingen overvåkes og, dersom det benyttes et røreverk, overvåkes omrøringshastigheten siden produksjonen av en egnet krystallinsk form i stor grad avhenger av disse to parameterne.

Dersom krystalliseringen foretas under omrøring, foretrekkes bruk av en skovl-rører (heretter også omtalt som en bladrører) for at hele væsken skal roteres. Rørediameteren for denne rører utgjør mellom 4/5 og 2/5 av den anvendte reaktor.

Kjølehastigheten reguleres under en temperaturgradient som kan strekke seg fra 100 til 3°C til per time.

Produksjonen av en bestemt krystallinsk form i stedet for en blanding av to former i faste forhold, avhenger av de to parameterne samtidig, idet rørerhastigheten i et gitt løsningsmiddel i alminnelighet varieres som en direkte funksjon av kjølehastigheten.

I trinn (c) isoleres produktet krystallisert på denne måten, ved konvensjonell teknikk, hvorpå det eventuelt mikroniseres.

Isoleringen av produktet kan for eksempel tillate tørking av den oppnådde forbindelse. Det har vært vist at tørketrinnet om det foretas i en ovn eller en omrørt tørker, ikke endrer de krystallstrukturer som er oppnådd ved krystallisasjons-avslutningen.

Ved å velge de riktige betingelsene for trinn (a) og (b) kan det i trinn (c) isoleres fire ulike arter av SR 57746 A, nemlig form I, form II, form III eller en form l/lll-blanding. Det er mulig å bestemme de vesentlige karakteristika av de nevnte arter ved differensiell skanning-kalorimetri (DSC). Ved hjelp av termogrammer tatt opp med et PERKIN-ELMER kalorimeter under veldefinerte betingelser, gir dette:

fast/fast-overgangstemperaturen; og

entalpien assosiert med denne overgang.

Differensiell skanning-kalorimetri ble foretatt ved å benytte et PERKIN-ELMER DSC7 apparat, som ble kalibrert i forhold til smelte-endotermer av indium eller bly og cykloheksan. Denne analysen ble foretatt på 3 til 6 mg produkt i en aluminiumkopp med et krympetilpasset og gjennomhullet lokk, over temperaturområdet 50 til 180°C under en oppvarmingshastighet på 10°C/minutt og bruk av nitrogen som spylegass.

Fast/fast-overgangstemperaturen og overgangs-entalpien utgjør vesentlige karakteristika som i seg selv er tilstrekkelig til å identifisere hver krystallinsk form eller blanding av to av de nevnte former.

De nevnte formene kan også karakteriseres ved røntgen-pulverdiffraktometri. Røntgen-pulverdiffraksjonsprofilen (Bragg diffraksjonsvinkler 2 9) ble fastlagt ved å benytte et SIEMENS 500 TT diffraktometer med en 40 kV generator, bakside-monokromator, Cu k x 1 kilde og silikonholder over et skanning-område på 4° til 40° med en hastighet på 1° per minutt.

I henhold til en fordelaktig fremgangsmåte foretas trinn (a) ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i en 95/5 til 70/30 etanol/saltsyre-blanding inntil fullstendig oppløsning, og trinn (b) ved å avkjøle den resulterende løsning til ca. 4°C under en temperaturgradient på 3 til 100°C per time, uten omrøring. Under denne fordelaktige fremgangsmåte isoleres den krystallinske form av SR 57746 A i trinn (c), og denne omtales heretter som «form I» og kjennetegnes ved at den har: en fast/fast-overgangstemperatur på 148,4 ± 1,6°C; og

en overgangs-entalpi på 26,4 ±1,1 J/g.

Form I av SR 57746 A med ovennevnte karakteristika utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Denne nye krystallinske form ble også analysert ved røntgen-pulverdiffraksjon. En kvalitativ undersøkelse av diffraksjonsmønsterne gjorde det mulig å fastslå at form I har karakteristiske linjer (2 0) ved: 9,9 ± 0,3°

14,8 ±0,3°

20,8 ±0,3° (intensitet: 100).

Form I oppnås også dersom løsningen i trinn (b) avkjøles ved å etterlates i 8-15 timer ved 0-5°C, igjen uten omrøring.

I henhold til en annen fordelaktig fremgangsmåte foretas trinn (a) ved tilbakeløpsbehandling i absolutt etanol eller en 95/5 til 75/15 etylacetat/vann-blanding inntil fullstendig oppløsning, idet SR 57746 A i denne løsningen foreligger i en konsentrasjon på 10-80 g/L, fortrinnsvis 70 g/L, i etylacetat/vann-blandingen eller på 5-150 g/L i absolutt etanol.

Under denne fordelaktige fremgangsmåte foretas trinn (b) ved avkjøling fra tilbakeløpstemperaturen til ca. 5°C med en temperaturgradient på 100 til 30°C per time og en rørehastighet på 100 til 600 rpm.

En annen krystallinsk form isoleres deretter i trinn (c), heretter betegnet «form II», som kjennetegnes ved at den har:

en fast/fast-overgangstemperatur på 153,9 1,1 °C; og

en overgangs-entalpi på 24,1 ±1,0 J/g.

Form II av SR 57746 A med ovennevnte karakteristika utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Denne nye krystallinske form ble også analysert ved røntgen-pulverdiffraksjon. En kvalitativ undersøkelse av diffraksjonsmønsterne gjorde det mulig å fastslå at form II har karakteristiske linjer (2 6) ved:

14,5 ± 0,3° (intensitet: 100)

19.3 ±0,3°

20.4 ±0,3°.

I henhold til en annen fordelaktig fremgangsmåte foretas trinn (a) ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i dimetylsulfoksyd inntil fullstendig oppløsning, og trinn (b) ved å avkjøle den resulterende løsning med temperaturgradient på 3 til 100°C per time og en rørehastighet på 0 til 600 rpm.

En annen krystallinsk form isoleres deretter i trinn (c), heretter betegnet «form III», som kjennetegnes ved at den har:

en fast/fast-overgangstemperatur på 141 ± 2°C; og

en overgangs-entalpi på 17,6 ± ,0,5 J/g.

Form III av SR 57746 A med ovennevnte karakteristika, utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

I henhold til en særlig fordelaktig fremgangsmåte foretas trinn (a) ved å oppvarme SR 57746 A i en 95/5 til 70/30, fortrinnsvis 90/10 til 85/15, etanol/vann-blanding inntil fullstendig oppløsning, og trinn (b) foretas ved avkjøling med en temperaturgradient på ca. 5 til 30°C per time, hensiktsmessig til 5°C og en temperaturgradient på 10 til 20°C per time, fortrinnsvis 10°C per time, og en rørehastighet på 0 til 600 rpm, hensiktsmessig 200 til 400 rpm og fortrinnsvis 400 rpm.

Det har nå ved differensiell skanning-kalorimetri uventet vist seg at en

form l/form lll-blanding i vektforholdet 80/20 til 60/40, hensiktsmessig 70/30 til 65/35 og fortrinnsvis ca. 66/34, reproduserbart isoleres i trinn (c).

Denne blandingen utgjøres av partikler med en diameter på mindre enn

150 mikrometer.

Formene I, II og III av SR 57746 A og blandingen av formene I og III kan mikroniseres for å gi et farmasøytisk virkestoff med en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikrometer, hensiktsmessig mindre enn 30 mikrometer og fortrinnsvis mindre enn 10 mikrometer for 80% av partiklenes vedkommende.

Mikroniseringen kan foretas i et konvensjonelt apparat for å oppnå mikrokrystaller med en størrelse mindre enn 50 mikrometer, for eksempel i en ALPINE 200 AS strålemølle, hvor SR 57746 A innføres i mikroniseringskammeret (diameter 200 mm) med en hastighet på 15 til 50 kg/time og et arbeidstrykk på 1 til 6,5 bar, hvor produktet gjenvinnes i en filterpose.

De mikroniserte krystallinske formene I, II og III av SR 57746 A og de mikroniserte blandingene av form I og III i forholdet 80/20 til 60/40, hensiktsmessig 70/35 til 65/35 og fortrinnsvis ca. 66/34, utgjør et særlig fordelaktig aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Tilgjengeligheten av veldefinerte former av SR 57746 A eller en fast

form l/form lll-blanding gjør det mulig å fremstille farmasøytiske blandinger som har en konstant og reproduserbar sammensetning.

Dessuten gjør fremstillingen av et produkt som har oppnådd finpartikkelstørrelse for eksempel ved mikronisering, det mulig å redusere de effektive doser betydelig for, med konstant aktivitet, å oppnå det samme terapeutiske resultat.

Nærmere bestemt har det vært vist at den mikrokrystallinske form ikke bare gjør det mulig å redusere styrken i de farmasøytiske blandingene, men også gjør det mulig å gjøre den perorale absorpsjon jevn og således oppnå en konstant terapeutisk repons i enhver pasient enten produktet administreres på tom mave eller med maten.

En undersøkelse angående bestemmelsen av in vitro absorpsjonen av

SR 57746 A som en mikronisert form l/lll-blanding ble foretatt ved å benytte CACO-2 monolags modellen. Denne test som er utstrakt anvendt som en prediktiv modell for medikamentabsorpsjon av intestinalt epitel (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8:305-330) gjorde det mulig å vise betydelige forskjeller med hensyn til løsning og permeabilitet mellom SR 57746 A som en mikronisert form l/lll-blanding og SR 57746 A oppnådd i henhold til EP 0 101 381.

Det fremgår av resultatene at løsningshastigheten og permeabiliteten i det anvendte medium (Hanks løsning supplert med 10% føtalt kalveserum og taurocholsyre) er signifikant forskjellige for SR 57746 A som en mikronisert form l/lll-blanding og for SR 57746 A oppnådd i henhold til EP 0 101 381. Nærmere bestemt ble det vist at oppløsningen og permeabiliteten er normalisert - dvs. gjort uniform - etter mikronisering.

I henhold til et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse således en farmasøytisk blanding som, som virkestoff, inneholder 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklohd i en eventuelt mikronisert, krystallinsk form valgt fra form I, form II og form III som definert ovenfor, og form l/form lll-blandinger i forhold på 80/20 til 60/40, hensiktsmessig 70/30 til 65/35 og fortrinnsvis ca. 66/34.

De krystallinske formene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig administreres peroralt, parenteralt, sublingvalt eller transdermalt. Virkestoff mengden som administreres avhenger av naturen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles og av pasientens vekt. Mengden virkestoff i doseringsenheten vil imidlertid strekke seg opp til 10 mg (beregnet som fri base) for det ikke-mikroniserte produkt og kan være fra 0,1 til 5 mg, hensiktsmessig fra 0,5 til 3 mg og fortrinnsvis 2 mg (beregnet som fri base) for det mikroniserte produkt. De foretrukne enhetsdoser vil i alminnelighet omfatte 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 eller 3 mg (beregnet som fri base) mikronisert produkt.

Disse enhetsdosene vil normalt bli administrert én eller flere ganger per dag, for eksempel én eller to ganger daglig, hvor den totale dose for et menneske varierer mellom 0,5 og 20 mg per dag, hensiktsmessig mellom 1 og 10 mg per dag (beregnet som fri base) for det ikke-mikroniserte produkt og fra 0,2 til 10 mg per dag, hensiktsmessig mellom 1 og 6 mg per dag (beregnet som fri base) for det mikroniserte produkt.

I enhetsformene av den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres virkestoffet til dyr og mennesker, fortrinnsvis som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for behandling av de sykdommer som er angitt spesielt i patentene US 5 026 716, US 5 109 005,

US 5 270 320, US 5 292 745 og US 5 378 709, og særlig for behandling av neurodegenerasjon, spesielt amyotrofisk lateralsklerose. Passende enhetsformer for administrering innbefatter fortrinnsvis perorale former som tabletter, som kan være delbare, gelatinkapsler, pulvere og granuler samt sublingvale og buccale administrasjonsformer. Det er også mulig å fremstille transdermale administrasjonsformer ved bruk av de nye krystallinske formene.

Når det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blandes virkestoffet med en farmasøytisk bærer, som f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan overtrekkes med sukrose eller andre passende substanser eller behandles slik at de får en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en på forhånd bestemt mengde virkestoff.

Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande virkestoffet med et fortynningsmiddel og innføre den resulterende blanding i myke eller hårde gelatinkapsler.

Virkestoffet kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med ett eller flere bæremidler eller tilsetningsstoffer.

I de farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan virkestoffet også ha form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

En blanding av 19,5 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, 95 mL absolutt etanol og 4,65 mL 37% saltsyre tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil fullstendig oppløsning, hvorpå den får avkjøles under kontinuerlig omrøring. Når de første krystallene begynner å dannes (ved ca. 63°C) stanses røreren, og reaksjonsblandingen holdes ved 0-5°C over natten. Etter filtrering overføres produktet to ganger til en pasta i 30 mL absolutt etanol og tørkes deretter over natten ved 40°C under vakuum.

Under disse betingelsene ble det oppnådd 12,8 g av form I av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746 A - form I).

Ifølge differensiell skanning-kalorimetri hadde den SR 57746 A - form I som ble oppnådd ved denne fremstilling:

en fast/fast-overgangstemperatur på 148-149°C; og

en overgangs-entalpi på 26,4 J/g.

Det tilsvarende termogram er vist i Figur 1.

Ved røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse med et SIEMENS 500 TT diffraktometer under de ovenfor angitt betingelser, har den SR 57746 A - form I som er oppnådd ved denne fremstilling, karakteristiske linjer (Bragg-vinkler 2 0) ved 9,8°, 14,7° og 20,7° (relativ intensitet: 100).

Røntgen-pulverdiffraksjonsprofilen (diffraksjonsvinkler) av SR 57746 A - form I av denne fremstilling er gitt av de signifikante linjene som er samlet i Tabell 1, sammen med den relative intensitet uttrykt som prosent av den mest intense linje.

EKSEMPEL 2

I en METTLER RC1 kalorimetrisk reaktor forsynt med en bladrører med diameter 8 cm, tilbakeløpsbehandles en blanding av 70 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 1 L absolutt etanol inntil produktet er fullstendig oppløst. Den resulterende løsning avkjøles til 10°C under en kjølehastighet på 80°C per time og en rørehastighet på 500 rpm. Det resulterende bunnfall frafiltreres og tørkes over natten ved 45°C under vakuum.

Under disse betingelser ble form II av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746 A - form II) oppnådd.

en fast/fast-overgangstemperatur på 153-155°C; og

en overgangs-entalpi på 24,1 J/g.

Det tilsvarende termogram er vist i Figur 2.

Ved røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse med et SIEMENS 500 TT diffraktometer under de ovenfor angitte betingelser, har den SR 57746 A - form II som er oppnådd ved denne fremstilling, karakteristiske linjer (Bragg-vinkler 2 0) ved 14,3° (relativ intensitet: 100), 19,2° og 20,5°.

Røntgen-pulverdiffraksjonsprofilen (diffraksjonsvinkler) av

SR 57746 A - form II av denne fremstilling er gitt av de signifikante linjene som er samlet i Tabell 2, sammen med den relative intensitet uttrykt som prosent av den mest intense linje.

EKSEMPEL 3

En blanding av 2 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 50 mL dimetylsulfoksyd tilbakeløpsbehandles inntil fullstendig oppløsning, hvorpå blandingen får avkjøles over natten og det krystallinske produkt isoleres og tørkes under vakuum ved 45°C over natten.

Under disse betingelser ble form III av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746 A - form III) oppnådd.

Ifølge differensiell skanning-kalorimetri hadde den SR 57746 A - form III som ble oppnådd ved denne fremstilling:

en fast/fast-overgangstemperatur på 141 -142°C; og

en overgangs-entalpi på 17,6 J/g.

Det tilsvarende termogram er vist i Figur 3.

EKSEMPEL 4

En blanding av 100 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 1 L 90/10 etanol/vann-blanding tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil produktet er fullstendig oppløst. Den resulterende løsning avkjøles fra tilbakeløpstemperatur til 5°C under omrøring ved 400 rpm med bladrører og en kjølehastighet på 10°C/time. Det resulterende krystallinske produkt frafiltreres og tørkes ved 45°C under vakuum over natten.

Under disse betingelser ble 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746 A - form III) oppnådd som en form l/form lll-blanding i forholdet 65,7/34,3 (SR 57746 A - form I/III).

Ved differensiell skanning-kalorimetri ga SR 57746 A - form l/Ill oppnådd i denne fremstilling, et termogram som er vist i Figur 4 og som bare viser de to karakteristiske toppene som tilsvarer formene I og III.

EKSEMPEL 5 og 6

Fremgangmåten var som beskrevet i Eksempel 2, og i to forskjellige fremstillinger ble kjølehastighet og rørehastighet variert som følger: avkjøling med 100°C/time og omrøring ved 600 rpm (Eks. 5);

avkjøling ved 30°C/time og omrøring ved 300 rpm (Eks. 6).

Under disse betingelsene ble SR 57746 A - form II oppnådd.

Ved arbeid i absolutt etanol i en konsentrasjon på 70 g/L har det vist seg at dannelsen av form II avhenger av kjølehastighet og rørehastighet etter en førstegradsligning av typen y=ax+b.

For å oppnå form II under disse betingelsene er ligningen som følger:

Rmax <=> 4,23V<+> 170,51

hvor Rmax er rørehastigheten i rpm og V er kjølehastigheten i °C/time. For å oppnå form II må rørehastigheten følgelig være mindre eller lik Rmax for en gitt kjølehastighet.

EKSEMPEL 7

En blanding av 15 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 1 L av en 90/10 etylacetat/vann-blanding tilbakeløpsbehandles inntil produktet er fullstendig oppløst under omrøring med en bladrører med diameter 8 cm. Den resulterende løsning avkjøles til 5°C ved 60°C per time med en rørehastighet på 150 rpm, hvorpå det resulterende bunnfall frafiltreres og tørkes under vakuum for å gi SR 57746 A - form II, som er identisk med produktet oppnådd i Eksempel 2.

EKSEMPEL 8-11

I fire ulike fremstillinger tilbakeløpsbehandles rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en konsentrasjon på 70 g/L i en 92/8 etylacetat/vann-blanding (reaksjonsvolum: 1,3 L) i en RC 1 reaktor koblet med en PARTEC<®> 100 partikkelmonitor fra LASENTEC og forsynt med en bladrører med diameter 8 cm. Etter fullstendig oppløsning ble løsningen avkjølt under følgende betingelser for de respektive fire fremstillingene: avkjøling med 100°C/time og omrøring ved 400 rpm (Eks. 8);

avkjøling med 80°C/time og omrøring ved 300 rpm (Eks. 9);

avkjøling med 50°C/time og omrøring ved 200 rpm (Eks. 10);

avkjøling med 30°C/time og omrøring ved 100 rpm (Eks. 11).

Under disse betingelsene ble SR 57746 A - form II oppnådd.

Ved arbeid i en 92/8 etylacetat/vann-blanding i en konsentrasjon på 70 g/L har det vist seg at dannelsen av form II avhenger av kjølehastighet og rørehastighet etter følgende førstegradsligning:

hvor Rmax er rørehastigheten i rpm og V er kjølehastigheten i °C/time.

For å oppnå form II må rørehastigheten derfor være mindre eller lik Rmax for en gitt kjølehastighet.

EKSEMPEL 12

Rått 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en konsentrasjon på 60,6 g/L i en 90/10 aceton/vann-blanding tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil fullstendig oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 følges deretter for å gi SR 57746 A - form I/III i et forhold på 80/20.

EKSEMPEL 13

Rått 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en konsentrasjon på 100 g/L i metanol tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil fullstendig oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 følges deretter for å gi SR 57746 A - form I/III i et forhold på 80/20, som er identisk med produktet fra Eksempel 12.

EKSEMPEL 14

Rått 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en konsentrasjon på 100 g/L i en 70/30 etanol/vann-blanding tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil fullstendig oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 følges deretter for å gi SR 57746 A - form l/Ill i et forhold på 65,7/34,3, som er identisk med produktet fra Eksempel 4.

EKSEMPEL 15

24 kg SR 57746 A - form I/III beskrevet i Eksempel 4 innføres i mikroniseringskammeret (diameter 200 mm) i en ALPINE 200 AS strålemølle med en hastighet på 25 kg/time og et arbeidstrykk på 6,5 bar, og det derved mikroniserte produkt gjenvinnes i en filterpose. Dette gir SR 57746 A - form I/III med en partikkelstørrrelsesfordeling slik at alle partiklene har en størrelse på mindre enn 20 mikrometer og 85% av partiklene har en størrerlse mindre enn 10 mikrometer.

Differensiell skanning-kalorimetri av det resulterende mikroniserte produkt viser at overgangstemperaturene ikke påvirkes av mikronisering. Disse overgangene er av fast/fast type. SR 57746 A nedbrytes før smelting, som starter ved 250°C.

EKSEMPEL 16

Farmasøytisk blanding som, som virkestoff, inneholder SR 57746 A -form l/III (mikronisert) ifølge Eksempel 15 ovenfor:

Virkestoffet siktes ved 0,2 mm og forblandes deretter med hjelpestoffene. Blandingen siktes ved 0,315 mm, blandes på nytt og siktes igjen ved 0,315 mm. Etter en avsluttende blanding overføres blandingen til gelatinkapsler nr. 3 i en mengde på 170 mg blanding inneholdende en mengde av SR 57746 A - form I/III som tilsvarer 2 mg 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base.

Claims

1. Fremgangsmåte for krystallisering av 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyO-I^.S.e-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746 A), karakterisert ved at: (a) nevnte forbindelse løses ved oppvarming i et løsningsmiddel valgt fra alkanoler som har 1 til 3 karbonatomer, ketoner som har 3 til 6 karbonatomer, dimetylsulfoksyd og etylacetat, hvor nevnte løsningsmiddel eventuelt inneholder fra 5 til 30 % vann eller vandig saltsyre; (b) den resulterende løsning avkjøles til -10/+10°C med en hastighet på 3 til 100°C/time under omrøring ved 0 til 600 rpm; og (c) det resulterende produkt isoleres og mikroniseres eventuelt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) foretas ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i en 95/5 til 70/30 etanol/saltsyre-blanding inntil fullstendig oppløsning, og trinn (b) foretas ved å avkjøle den resulterende løsning til ca. 4°C under en temperaturgradient på 3 til 100°C per time, uten omrøring, og form I av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid isoleres i trinn (c).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) foretas ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i absolutt etanol eller en 95/5 til 75/15 etylacetat/vann-blanding inntil fullstendig oppløsning, idet nevnte forbindelse i denne løsningen foreligger i en konsentrasjon på 10-80 g/L i etylacetat/vann-blandingen eller 5-150 g/L i absolutt etanol, trinn (b) foretas ved avkjøling fra tilbakeløpstemperaturen til ca. 5°C under en temperaturgradient på 100 til 30°C per time og en rørehastighet på 100 til 600 rpm, og form II av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid isoleres i trinn (c).

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) foretas ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i dimetylsulfoksyd inntil fullstendig oppløsning, og trinn (b) foretas ved å avkjøle den resulterende løsning under en temperaturgradient på 3 til 100°C per time og en rørehastighet på 0 til 600 rpm, og form III av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid isoleres i trinn (c).

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) foretas ved tilbakeløpsbehandling av SR 57746 A i en 95/5 til 70/30 etanol/vann-blanding inntil fullstendig oppløsning, trinn (b) foretas ved avkjøling av den resulterende oppløsning under en temperaturgradient på 5 til 30°C per time og en rørehastighet på 0 til 600 rpm, og en form l/lll-blanding av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i et forhold på 80/20 til 60/40 isoleres i trinn (c).

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at en 90/10 etanol/vann-blanding benyttes i trinn (a), trinn (b) foretas ved avkjøling av den resulterende løsning til 5°C under en temperaturgradient på 10 til 20°C per time og en rørehastighet på 200 til 400 rpm, og en form l/lll-blanding av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i et forhold på 70/30 til 65/35 isoleres i trinn (c).

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at temperaturgradienten er 10°C per time og rørehastigheten er 400 rpm i trinn (b), og en form l/lll-blanding av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i et forhold på ca. 66/34 isoleres i trinn (c).

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det benyttes en bladrører.

9. Form I av 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, oppnådd ifølge krav 2.

10. Form II av 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, oppnådd ifølge krav 3.

11. Form III av 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, oppnådd ifølge krav 4.

12. Blanding av form I og form III av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, oppnådd ifølge ett av kravene 5 til 7.

13. Form I av 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at den har: en fast/fast-overgangstemperatur på 148,4 ± 1,6°C; og en overgangs-entalpi på 26,4 ±1,1 J/g.

14. Form I ifølge krav 13, karakterisert ved at dens røntgen-pulverdiffraksjonsmønster har karakteristiske linjer (Bragg-vinkler 2 0) ved: 9,9 ±0,3°

14,8 ±0,3°

20,8 ±0,3° (intensitet: 100).

15. Form II av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at den har: en fast/fast-overgangstemperatur på 153,9 ± 1,1 °C; og en overgangs-entalpi på 24,1 ±1,0 J/g.

16. Form II ifølge krav 15, karakterisert ved at dens røntgen-pulverdiffraksjonsmønster har karakteristiske linjer (Bragg-vinkler 2 0) ved: 14,5 ±0,3° (intensitet: 100)

19.3 ±0,3°

20.4 ± 0,3°.

17. Form III av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at den har: en fast/fast-overgangstemperatur på 141 ± 2°C; og en overgangs-entalpi på 17,6 ± 0,5 J/g.

18. Krystallinsk form ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 17, karakterisert ved at den er mikronisert.

19. Blanding av form I ifølge krav 13 eller 14, og form III ifølge krav 17, i et form l/form lll-forhold på 80/20 til 60/40.

20. Blanding ifølge krav 19 i et form l/formlll-forhold på 70/30 til 65/35.

21. Blanding ifølge krav 20 i et form l/form lll-forhold på ca. 66/34.

22. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 19 til 21, karakterisert ved at den er mikronisert.

23. Farmasøytisk blanding som, som virkestoff, inneholder 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en eventuelt mikronisert, krystallinsk form valgt fra form I, form II, form II, form III og form l/lll-blandinger ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 21.

24. Blanding ifølge krav 23, karakterisert ved at virkestoffet er en blanding ifølge krav 22, i form av en enhetsdose.

25. Blanding ifølge krav 24, karakterisert ved at hver enhetsdose inneholder en mengde mikronisert virkestoff som tilsvarer en dose valgt fra 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 og 3 mg fri base.