JP4499188B2 - テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 - Google Patents

テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 Download PDF

Info

Publication number
JP4499188B2
JP4499188B2 JP52848198A JP52848198A JP4499188B2 JP 4499188 B2 JP4499188 B2 JP 4499188B2 JP 52848198 A JP52848198 A JP 52848198A JP 52848198 A JP52848198 A JP 52848198A JP 4499188 B2 JP4499188 B2 JP 4499188B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
type
sr57746a
mixture
iii
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP52848198A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001507012A (ja
Inventor
キャロン、アントワーヌ
フラン，ブルーノ
モニエール、オリビエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of JP2001507012A publication Critical patent/JP2001507012A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4499188B2 publication Critical patent/JP4499188B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法、それにより得られる新規結晶形、及び問題の結晶形にある前記テトラヒドロピリジン誘導体を活性成分として含有する薬学的組成物に関する。
更に、本発明は、特に1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を結晶化する方法、この生成物の3つの結晶形、これらの3つの結晶形の内の2つに限定された混合物、及び前記結晶形の1、又は前記結晶形の2つの混合物を含有する薬学的組成物に関する。
以降、そのコード番号であるSR57746により示される1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及びその薬学的に許容される塩類は、食欲不振誘発剤としてEP0 101 381に最初に記載され、続いて抗不安抑制剤(antianxiodepressants：US 5 026 716)、抗便秘剤(US 5 109 005)、神経栄養剤(US 5 270 716)、フリーラジカル阻害剤(US 5 292 745)及び心臓保護剤(US 5 378 709)として記載された。
EP0 101 381は、塩酸塩の形態にあるSR57746(以後、SR57746Aと称す)を記載しており、この塩は、前臨床試験及び健康なボランティアにおける臨床試験で使用された。前記記録に従うと、SR57746Aは、エタノール、特に無水エタノールからの結晶化によって単離される。
前臨床試験において、特に動物での薬理試験及び毒性試験において、SR57746Aは、一定の活性及び性質を示した。同様に、動物での薬物動態試験は、一定且つ再現性のある結果を示した。
それとは対照的に、健康なボランティアにおいて実施された臨床試験(第I相)では、SR57746Aは、該活性成分の血漿濃度及び薬力薬理学的作用において高い変動性を有することが明らかとなった。
極めて重篤な疾患、特に筋萎縮性側索硬化症に罹患する患者における第１次臨床試験におけるSR57746Aの投与量は、その用量で該生成物の有効性を保証できるような非常に低い濃度、即ち1日当たり2mgで維持された(W.G.Bradley、「筋萎縮性側策硬化症に対する新規薬剤」、American Academy of Neurology meeting、3月23日-30日、1996;p240-23/240-28)。
更に、EP0 101 381に記載された単離方法によるSR57746Aの大量生産では、第I相臨床試験において示された不都合を克服できるような一定の性質を示す生成物を、首尾よく回収できないことが分かった。
更に、特に、EP0 101 381に記載された単離方法により得られたSR57746Aは、サイズの一定しない、特に150マイクロメータ以上の、より詳しくは、該結晶の少なくとも約75%が150-600マイクロメータである結晶からなることも明らかになった。
その上、EP0 101 381に記載の方法により得られたSR57746Aは、示差走査熱量計により示された通りの少なくとも３の異なる型からなることも明らかである。
最終的に、その異なる型の夫々の割合が、SR57746Aの異なる製品ロット間で一定せず、このことが、薬学的組成物の製造のための出発物質の性質の管理を困難にしていることも明らかである。
今回、溶媒、攪拌速度及び冷却速度についての、適切で、且つ一定した条件において、SR57746Aの結晶化を実施することによって、異なる3つの結晶形の該化合物を、或いは3型の内の2型を含む、一定で、且つ再現性のある割合の混合物として該化合物を単離することができることが分かった。
更に詳しくは、以下のことが分かっている；
−SR57746AのI型は、攪拌なしに、エタノール／濃塩酸混合物中のSR57746A溶液を冷却することにより得られる；
−SR57746AのII型は、冷却速度及び攪拌速度の管理された条件下で、無水エタノール中の、又は酢酸エチル／水混合物中のSR57746Aの溶液を冷却することにより得られる；
−SR57746AのIII型は、ジメチルスルホキシド中のSR57746Aの溶液を冷却することにより得られる；及び
−一定且つ再現性のある割合のI型及びIII型の混合物は、エタノール／水混合物中のSR57746Aの溶液を冷却することにより得られる。
これら新規結晶形類、それらの何れか、又は前記結晶形の内の2を一定して含む混合物は、均一且つ再現性のある吸収性を有し、また、活性成分の至適用量の確立も容易に行えることが明らかとなった。薬物動態学的及び薬力学的条件を改良する上で、結晶形にあるSR57746Aの組成物の再現性を管理する能力は、該薬物のマーケティングを考慮した場合に極めて有益である。
最終的に、新規結晶形、又は前記結晶形の内の2の混合物が非常に小さい結晶、特に、超微粉砕結晶からなる場合、該活性成分の活性は実質的に増大し、その吸収性は、均一且つ一定したものとなり、従って、非常に良好な治療反応を有した少ない用量による投与が可能になり、それと同時に全体としての潜在的な副作用を制御することも可能になることは明らかである。
添付した図面は、I型、II型、III型、及び65.7/34.3の割合にあるI型／III型の混合物を示差走査熱分析に供することにより得られた温度記録図を示す。
図1は、例1に従って製造されたSR57746AのI型の温度記録図[前記温度記録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた]を示す。この温度記録図は、148-149℃の固体−固体遷移温度を示している。
図2は、例2に従って製造されたSR57746AのII型の温度記録図[前記温度記録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた]を示す。この温度記録図は、153-155℃の固体−固体遷移温度を示している。
図3は、例3に従って製造されたSR57746AのIII型の温度記録図[前記温度記録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた]を示す。この温度記録図は、141-142℃の固体−固体遷移温度を示している。
図4は、例4に従って製造されたI型／III型混合物の温度記録図[前記温度記録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた]を示す。この温度記録図は、2つの結晶形の固体−固体遷移温度を示している。
従って、その1つの側面に従うと、本発明は、以下のステップで特徴付けられる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の結晶化の方法に関する：
(a)前記化合物を、1から3の炭素原子を有するアルカノール類、3から6の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルから選択された溶媒[前記溶媒は、任意に5から30重量%の水又は塩酸水を含有する]に加熱することにより溶解すること；
(b)その得られた溶液を、0から600rpmで攪拌を行いながら、1時間当たり3から100℃の冷却速度で、-10/+10℃にまでに冷却すること；及び
(c)その得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。
本発明の方法は、結晶化技術の慣用方法に従って実行されるが、しかしながら、溶媒の種類、冷却速度、水の不在又は存在、及び攪拌器の速度が、他の結晶形を含まない1つの結晶形を再現性よく製造する、或いは一定の割合にある2つの結晶形の混合物を再現性よく製造するためには、必須のパラメータとなるのである。
ステップ(a)では、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩、例えば、EP0 101 381に記載される方法により得られる粗生成物は、好ましくは還流下で、選択された該溶媒中で、任意に水の存在下で加熱される。
水の存在は、SR57746Aを完全に可溶性にすることの実用性を証明できる。従って、例えば、メタノール及びエタノール中では、該生成物は妥当な濃度(例えば、15-150g/l)で完全に溶解し、それに対して、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール又は酢酸エチル中では、同じ濃度では完全には溶解しない。これらの溶媒では、還流温度で大凡完全に可溶化され得るために、更にまた、5から30%の水を添加すれば充分である。しかしながら、過剰な可溶化と最終産物の損失を避けるためには、水の割合が大過ぎてはならない。
1つの有益な方法において、使用される溶媒は、以下の混合物(v/v)から選択される：100/0から70/30のメタノール／水、100/0から70/30のエタノール／水、95/5から70/30のアセトン／水、95/5から80/20のメチルエチルケトン／水、及び95/5から70/30の酢酸エチル／水、並びにジメチルスルホキシド。
上述の通り、選択された溶媒中のSR57746Aの濃度は、溶解度に依存する。その範囲は、酢酸エチル／水混合物に対する場合における約15-100g/lから、エタノール及びエタノール／水混合物に対する場合における150-300g/lまでである。
SR57746Aは、5-150g/l、好ましくは100-150g/lの濃度でエタノール中、略90/10のエタノール／水混合物中若しくはメタノール中に、約60g/lで略90/10のアセトン／水混合物中に、100-125g/lで略95/15メチルエチルケトン／水混合物中に、又は約15g/lで略90/10の酢酸エチル／水混合物中で都合よく溶解する。灌流下における該溶媒中での可溶化は、これらの条件下で絶対的である。
ステップ(b)では、得られた溶液を、任意に攪拌しながら冷却する；適切な結晶形の該生成物は、これら2つのパラメータの大きい範囲に依存しているため、その冷却速度はモニターされ、仮に拌装置が使用される場合には、その攪拌速度もモニターされる。
攪拌を行いながら該結晶化を実施した場合、パドル攪拌器(以後、インペラ攪拌器とも称す)を使用し、該液体が全て回転されるようにすることが好ましく、このとき、前記攪拌器の回転の直径は、使用される反応器の直径の4/5と2/5の間である。
該冷却速度は、1時間当たり100から3℃の範囲の変更が可能な温度勾配により調節される。
一定割合の2つの型の混合物ではなく、特定の結晶形の生成には、問題の溶媒中における上記2つのパラメータに同時に依存するが、これは、該冷却速度の直接的な機能と同様に、該攪拌速度が、一般的に変化するものであると理解される通りである。
ステップ(c)では、本方法で結晶化された該生成物が、従来の技術により単離され、任意に超微粉砕される。
該生成物を単離することによって、例えば、得られた化合物を乾燥できるようにできる；乾燥ステップ(オーブン又は攪拌乾燥機で実施される)により、該結晶化の最後に得られた結晶構造が変更されないことは、既に示している。
ステップ(a)及び(b)の適切な条件を選択することによって、4種類の異なるSR57746A、即ち、I型、II型、III型又はI/III型混合物を、ステップ(c)で単離することが可能になり、前記種類の本質的な性質は、示差走査熱分析(DSC)により；パーキン・エルマー(PERKIN-ELMER)熱量計により得られる温度記録図の手段により；明確な条件下において測定され、以下のことが得られる通りである：
−固体−固体遷移温度；及び
−この遷移に関するエンタルピー。
示差走査熱分析は、インジウム又は鉛、及びシクロヘキサンの融解吸熱量との比較により較正したパーキン・エルマーDSC7装置を使用して行った。この分析は、クリンプされ穿孔された蓋を有したアルミニウムカップ中で3から6mgの生成物について、50から180℃の温度範囲に亘り、1分間当たり10℃の加熱速度で、洗浄用ガスとして窒素を用いて行った。
固体−固体遷移温度及び遷移エンタルピーは、本来的に、各結晶形又は前記結晶形の内の2つの型の混合物を鑑定するに足りる本質的な性質を構成するものである。
また、前記結晶形は、X線粉末回折カメラによって特性を決定することもできる。X線粉末解析カメラプロフィール(ブラッグ回折角2θ;Bragg diffraction angles 2θ)は、40kVゼネレータ、後方モノクロメータ、Cu k x 1源及びシリコンホルダを有するジーメンス500TT回折計(SIEMENS 500 TT diffractometer)を使用し、1分当たり1°の割合で4°から40°のスキャニング範囲に亘り設定した。
1つの有利な方法において、ステップ(a)は、95/5から70/30のエタノール／塩酸混合物中のSR57746Aが完全に溶解するまで還流することにより行い、ステップ(b)は、得られた溶液を、攪拌なしで1時間当たり3から100℃の温度勾配で約4℃まで冷却することにより実施される。この有利な方法により、ステップ(c)において、以後「I型」と称され、以下により特徴付けられるSR57746Aの該結晶形が単離される；
・固体−固体遷移温度が148.4±1.6℃であり；及び
・遷移エンタルピーが26.4±1.1j/gである。
上記の特徴を有したSR57746AのI型は、本発明の更なる側面を構成する。
また、この新規結晶形は、X線粉末回折によっても分析を行った。回折パターンの定性試験により、I型が以下で特性線(characteristic lines：2θ)を有することを特定することができた；
・9.9±0.3°
・14.8±0.3°
・20.8±0.3°(強度:100)
また、I型は、ステップ(b)における該溶液を、8-15時間、0-5℃で、更に攪拌なしで放置して冷却することにより得られる。
もう1つの有利な方法では、ステップ(a)は、無水エタノール又は95/5から75/15の酢酸エチル／水混合物中で、溶解が完了するまで還流することにより行われ、これによりSR57746Aは、この溶液中に、酢酸エチル／水混合物中で10-80g/l、好ましくは70g/lの濃度で、又は無水エタノール中で5-150g/lの濃度で存在する。
この有利な方法では、ステップ(b)は、1時間当たり100から30℃の割合の温度勾配で、且つ100から600rpmの攪拌速度で、該還流温度から約5℃まで冷却することにより行われる。
従って、もう1つの結晶形(以後「II型」と称され、以下を有することで特徴付けられる)は、ステップ(c)で単離される：
・固体−固体遷移温度が153.9±1.1℃であり；及び
・遷移エンタルピーが24.1±1.0j/gである。
上記の特徴を有するSR57746AのII型は、本発明の更なる側面を構成する。
また、この新規結晶形は、X線粉末回折によっても分析された。回折パターンの定性試験により、II型が以下のところで特性線(2θ)を有することを特定することができた：
・14.5±0.3°(強度：100)
・19.3±0.3°
・20.4±0.3°。
もう1つの有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまでジメチルスルホキシド中のSR57746Aを還流することにより実施され、またステップ(b)は、その得られた溶液を、1時間当たり3から100℃の温度勾配で、且つ0から600rpmの攪拌速度で冷却することにより実施される。
従って、もう1つの結晶形(以後、「III型」と称され、以下で特徴付けられる)が、ステップ(c)で単離される：
・固体−固体遷移温度が141±2℃であり；及び
・遷移エンタルピーが17.6±0.5j/gである。
上記特徴を有するSR57746AのIII型は、本発明の更なる側面を構成する。
1つの特に有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまで95/5から70/30、好ましくは90/10から85/15のエタノール／水混合物中のSR57746Aを加熱することにより実施され、またステップ(b)は、1時間当たり5から30℃の温度勾配で、且つ都合よくは1時間当たり10から20℃の温度勾配で、好ましくは1時間当たり10℃の温度勾配で、且つ0から600rpm、都合よくは200から400rpm、及び好ましくは400rpmの攪拌速度で、5℃にまで冷却することにより実施される。
思いがけず、示差走査熱量計により立証されたような重量比が80/20から60/40、都合よくは70/30から65/35、好ましくは66/34のI型/III型混合物が、ステップ(c)で再現性よく単離されることが分かった。
この混合物は、直径が150マイクロメータ以下の粒子に調製される。
SR58846AのI型、II型及びIII型、並びにI型とIII型との混合物を、超微粉砕し、50マイクロメータ以下、都合よくは30マイクロメータ以下、好ましくは、少なくとも粒子の80%が10マイクロメータ以下の粒子サイズを有する薬学的活性成分を得ることができる。
該超微粉砕は、50マイクロメータ以下のサイズの微結晶を得るために慣用される装置、例えば、アルペン200AS超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)中で実施することが可能であり、その操作は、1時間当たり15から50kgの割合で、且つ1から6.5barの作業圧で、SR57746Aを該超微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導入し、該生成物をフィルターバッグに回収するものである。
I型、II型及びIII型の超微粉砕したSR57746Aの結晶形、並びに、80/20から60/40、都合よくは70/30から65/35、好ましくは約66/34の割合にあるI型とIII型の超微粉砕した混合物は、本発明の特に有利な側面を構成する。
SR57746Aの明確な結晶形、又は一定したI型／III型混合物の有効性により、一定し且つ再現性のある組成を有した薬学的組成物を製造することが可能になる。
更に、細密な粒子サイズ(例えば、超微粉砕による)を有する生成物の製造により、同じ治療成績を得るために有効な、一定の活性を得るための用量を実質的に減らすことが可能になる。
より詳細には、微晶質の形態により、薬学的組成物中に存在する投与量を減らすことが可能になるばかりではなく、特に、一定した経口吸収性を与えることも可能になり、これにより、該生成物の投与が空腹時になされようと食後になされようと、全ての患者において一定の治療成績を得ることが可能になる。
超微粉砕されたI/III型混合物としてのSR57746Aのインビトロにおける吸収性の決定に関する試験を、CACO-2単層モデルを使用して実施した。この試験は、薬物吸収の予備的な腸管上皮モデルとして広汎に使用されており(P.Artusson、Crit.Rev.Ther.Drug、1991、８:305-330)、これによって、超微粉砕されたI/III型混合物としてのSR57746Aと、EP0 101 381に従って得られたSR57746Aとの間の溶解性と浸透性に関する有意差を求めることが可能になる。
結果は、使用した溶媒(10%ウシ胎児血清及びタウロコール酸を補ったハンクス溶液)における溶解度及び浸透率に関して、超微粉砕されたI/III型混合物としてのSR57746Aと、EP0 101 381に従って得られたSR57746Aとの間に、有意差があることを示している。更に詳しくは、超微粉砕後に、溶解度及び浸透率が正規化、即ち、均等化されることが示された。
従って、もう1つのその側面に従うと、本発明は、活性成分として、任意に超微粉砕された、上記で定義されたI型、II型及びIII型、並びに80/20から60/40、都合よくは70/30から65/35、好ましくは約66/34の割合にあるI型／III型混合物から選択された結晶形にある1-[2-(2-ナフチル)-エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の結晶形は、経口、腸管外、舌下又は経皮的に都合よく投与することができる。投与されるべき活性成分の用量は、治療されるべき疾患の性質及び重篤度、及びその患者の体重に依存する。それにもかかわらず、投与量単位に含まれる活性成分量は、非超微粉砕化生成物では10mg(遊離塩基として算定)までの範囲に及んでよく、超微粉砕化生成物では0.1から5mg、都合よくは0.5から3mg、好ましくは2mg(遊離塩基として算定)であってよい。好ましい単位用量は、一般的に、0.5、1、1.5、2、2.5又は3mg(遊離塩基として算定)の超微粉砕化生成物を含有するであろう。
一般的に、これらの単位用量は、1日に1回以上、例えば、1日当たり1又は2回で、ヒトでの総括的な用量として、非超微粉砕化生成物では1日当たり0.5から20mgの間、都合よくは1日当たり1から10mg(遊離塩基として算定)の間、超微粉砕化生成物では1日当たり0.2から10mg、都合よくは1日当たり1から6mg(遊離塩基として算出)の間で変更され、投与されるであろう。
本発明の薬学的組成物の単位形態において、該活性成分は、動物及びヒトに対して、好ましくは慣用的な薬学的な担体類との混合物として、特にUS5 026 716、US5 109 005、US5 270 320、US5 292 745及びUS5 378 709の特許に示される疾患を治療するために、詳しくは神経変性(neurodegeneration)、特に筋萎縮性側索硬化症を治療するために投与される。適切な投与単位形態は、好ましくは、可分の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末及び顆粒等の経口用形態、舌下及び口内用投与形態を含み、また、該新規結晶形を使用して製造されるべき経皮的投与形態も可能である。
錠剤類の形態で固体組成物を製造する場合には、該活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的な賦形剤と共に混合される。該錠剤は、蔗糖又は他の適切な物質でコートされてもよく、また延長又は遅延された活性を有するように、また予め決定された活性成分量を持続的に放出するように処理されてもよい。
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、該活性成分を希釈剤と混合し、その得られた混合物を、軟カプセル又は硬カプセル中に注ぎ入れることにより得られる。
また、該活性成分は、任意に1以上の担体又は添加物とともに、マイクロカプセルとして処方されてもよい。
また、本発明の薬学的組成物における該活性成分は、シクロデキストリン類、それらのエーテル類又はそれらのエステル類における混入複合体の形態であってもよい。
以下の例は本発明を説明する。
例1
19.5gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、95mlの無水エタノールと4.65mlの37%塩酸との混合物を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流し、次に、攪拌を持続しながら冷却する。第1の結晶の形成が始まった時点(約63℃)で、攪拌器を停止し、該反応混合物を0-5℃で一晩維持する。濾過の後、該生成物を、2回に分けて、30mlの無水エタノール中でペーストにし、次に、40℃の真空下で一晩乾燥する。
このような条件下で、12.8gのI型の1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩(SR57746A-I型が得られた。
示差走査熱量計では、この製造で得られたSR57746A-I型は以下のデータを示した：
・固体−固体遷移温度が148-149℃であり；及び
・遷移エンタルピーが26.4j/gである。
相当する温度記録図は図1に示す。
上記で与えられた条件下でのジーメンス500TT回折計によるX線粉末回折分析では、本製造で得られたSR57746A-I型は、9.8°、14.7°及び20.7°(相対強度:100)で特性線(ブラッグ回折角2θ)を有している。
本製造法によるSR57746A-I型のX線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強度の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表1に纏めた有意線(significant lines)により示される。
Figure 0004499188
例2
直径8cmのインペラ攪拌器を装備したメットラーRC1熱量計性反応器中で、70gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と1リットルの無水エタノールの混合物を、該生成物が完全に溶解するまで還流する。その得られた溶液を、1時間当たり80℃の冷却速度で、攪拌器の速度は500rpmで、10℃まで冷却する。得られた沈澱を濾過し、真空下45℃で一晩乾燥する。
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のII型(SR57746A-II型)が得られた。
示差走査熱量計では、この製造方法で得られたSR57746A-II型は、以下を示した：
・固体−固体遷移温度が153-155℃であり；及び
・遷移エンタルピーが24.1j/gである。
相当する温度記録図は図2に示される。
上記の条件下でのジーメンス500TT回折計によるX線粉末回折分析では、本製造方法で得たSR57746A-II型は、14.3°(相対強度:100)、19.2°及び20.5°で特性線(ブラッグ回折角2θ)を有する。
本製造方法によるSR57746A-II型のX線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強度の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表2に纏めた有意線により示される。
Figure 0004499188
例3
2gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と50mlのジメチルスルホキシドとの混合物を、溶解が完了するまで還流し、その混合物を一晩冷却し、次に、その結晶性生成物を回収し、真空下、45℃で一晩乾燥する。
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のIII型(SR57746A-III型)が得られた。
示差走査熱量計では、この製造方法で得られたSR57746A-III型は、以下を示した：
・固体−固体遷移温度が141-142℃であり；及び
・遷移エンタルピーが17.6j/gである。
相当する温度記録図は図3に示される。
例4
100gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、1リットルの90/10のエタノール／水混合物との混合物を、攪拌しながら、該生成物が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、還流温度から5℃まで、400rpmのインペラ攪拌を行いながら、1時間当たり10℃の冷却速度で冷却する。得られた結晶性生成物を濾過し、真空下、45℃で、一晩乾燥する。
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、65.7/34.3の割合のI型／III型混合物(SR57746A-I/III型)として得た。
示差走査熱量計において、この製造方法で得られたSR57746A-I/III型は、図4に示される温度記録図を有しており、これは、I型及びIII型に相当する特徴的な2つのピークのみを示す。
例5及び6
本方法は、例2に記載される通りであり、また、2つの異なる製造方法における冷却速度及び攪拌速度は以下の通りに変更される：
・1時間当たり100℃で冷却し、且つ600rpmで攪拌する(例5)；
・1時間当たり30℃で冷却し、且つ300rpmで攪拌する(例6)。
このような条件下で、SR57746A-II型を得た。
その結果、70g/lの濃度で無水エタノール中で作業した場合には、II型の生成は、y=ax+bの型の一次方程式に従う冷却速度及び攪拌速度に依存することが明らかになった。
このような条件下でII型を得るためには、前記方程式は、以下の通りになる：
Rmax=4.23.V+170.51
[ここで、Rmaxは、rpmの単位で示す攪拌速度であり、Vは、時間当たりの温度(℃)の単位で示す冷却速度である。]
従って、II型を得るためには、攪拌速度が、与えられた冷却速度のためのRmax値以下となるようにしなくてはならない。
例7
15gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、1リットルの90/10の酢酸エチル／水混合液との混合物を、直径8cmのインペラ攪拌器を用いて攪拌しながら、該生成物が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、150rpmの攪拌速度で攪拌しながら、1時間当たり60℃の冷却速度で5℃まで冷却し、続いて、得られた沈澱を濾過し、真空下で乾燥し、例2で得られた生成物に等しいSR57746A-II型を得た。
例8-11
4つの異なる方法では、92/8の酢酸エチル／水混合物(反応容量：1.3リットル)中で70g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、ラセンテック(LASENTEC)からのパーテック100粒子モニター(PARTEC▲Ｒ▼100 particle monitor)に連結され、且つ直径8cmのインペラ攪拌機を装備したRC1反応器中で還流した。完全に溶解した後、その溶液を、以下の条件で、4つの製造方法により冷却した：
・1時間当たり100℃で冷却し、400rpmで攪拌する(例8)；
・1時間当たり80℃で冷却し、300rpmで攪拌する(例9)；
・1時間当たり50℃で冷却し、200rpmで攪拌する(例10)；
・1時間当たり30℃で冷却し、100rpmで攪拌する(例11)。
このような条件下で、SR57746A-II型が得られた。
92/8の酢酸エチル／水混合物中で70g/lの濃度で作業した場合、II型の生成は、以下の一次方程式に従った冷却速度と攪拌速度に依存することが明らかとなった：
Rmax=4.14.V-18.9
[ここで、Rmaxは、rpmの単位で示される攪拌速度であり、Vは1時間当たりの温度(℃)の単位で示される冷却速度である。]
従って、II型を得るためには、該攪拌速度は、問題の冷却速度のためのRmax値以下となるようにしなくてはならない。
例12
90/10のアセトン／水混合物中で60.6g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例4に示した方法を行った後に、80/20の割合のSR57746A-I/III型が得られる。
例13
メタノール中で100g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例4に示した方法を行った後に、例12の生成物に等しい80/20の割合のSR57746A-1/III型が得られる。
例14
70/30のエタノール／水混合物中で100g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例4に示した方法を行った後に、例4の生成物に等しい65.7/34.3の割合のSR57746A-I/III型が得られる。
例15
例4で記載したSR57746A-I/III型の24kgを、1時間当たり25kgの割合で、且つ6.5barの作業圧の、アルペン200AS超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)の超微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導入し、それによって超微粉砕された生成物をフィルターバッグに回収する。その結果、全粒子が20マイクロメータ以下のサイズを有し、且つ該粒子の85%は10マイクロメータ以下のサイズを有するような、粒子サイズ分布を有するSR57746A-I/III型が得られる。
得られた超微粉砕化生成物の示差走査熱量計により、超微粉砕によって遷移温度は影響を受けないことが示された。前記遷移は固体−固体タイプである。SR57746Aは、250℃で始まる融解の前に分解する。
例16
活性成分として、上記の例15のSR57746A-I/III型(超微粉砕済み)を含有する薬学的組成物：
活性成分 2.192mg
トウモロコシ澱粉 141.218mg
無水物コロイド状シリカ 0.200mg
ステアリン酸マグネシウム 0.400mg。
該活性成分は、0.2mmの篩に掛け、予め賦形剤と混合する。この混合物を、0.315mmの篩に掛け、再混合し、再び0.315mmの篩に掛けた。最終的な混合の後、該組成物を、2mgの1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩基に相当するSR57746A-I/III型の相当量を含有した組成物を170mgの割合で3号のゼラチンカプセルに充填する。

Claims (3)

  1. 以下のステップを含む微粉末化1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を製造する方法：
    (a)完全に溶解するまで９０／１０(ｖ／ｖ)のエタノール／水混合物中で1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を還流すること；
    (b)得られた溶液を、200から400rpmで攪拌しながら、１時間当たり10から20℃の温度勾配で、5℃にまで冷却すること；及び
    (c)70/30から65/35の重量比にある1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のI/III型混合物が単離され、前記混合物が超微粉砕されること；
    ここで、I/III型混合物において、
    前記I型が以下の特徴を有し；
    ＊固体−固体遷移温度が148.4±1.6℃であること；
    ＊遷移エンタルピーが26.4±1.1j/gであること；および
    ＊そのX線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角2θ)を有すること：
    9.9±0.3°
    14.8±0.3°
    20.8±0.3°(強度：100)：
    並びに、
    前記III型が以下の特徴を有する；
    ＊固体−固体遷移温度が141.9±2℃であること；及び
    ＊遷移エンタルピーが17.6±0.5j/gであること。
  2. 請求項１に記載の方法であって、ステップ(b)において、前記温度勾配が１時間当たり10℃で、且つ攪拌速度が400rpmであることと、及びステップ(c)において、66/34の重量比で1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のI/III型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。
  3. パドル攪拌器を使用することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
JP52848198A 1996-12-23 1997-12-23 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 Expired - Fee Related JP4499188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615904A FR2757543B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
FR96/15904 1996-12-23
PCT/FR1997/002393 WO1998028271A1 (fr) 1996-12-23 1997-12-23 Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009112971A Division JP2009197022A (ja) 1996-12-23 2009-05-07 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001507012A JP2001507012A (ja) 2001-05-29
JP4499188B2 true JP4499188B2 (ja) 2010-07-07

Family

ID=9499043

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52848198A Expired - Fee Related JP4499188B2 (ja) 1996-12-23 1997-12-23 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形
JP2009112971A Pending JP2009197022A (ja) 1996-12-23 2009-05-07 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009112971A Pending JP2009197022A (ja) 1996-12-23 2009-05-07 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0950050B1 (ja)
JP (2) JP4499188B2 (ja)
KR (1) KR100586670B1 (ja)
CN (1) CN1129580C (ja)
AR (1) AR009672A1 (ja)
AT (1) ATE307802T1 (ja)
AU (1) AU736697B2 (ja)
BR (1) BR9714081A (ja)
CA (1) CA2275596C (ja)
CO (1) CO5070688A1 (ja)
CZ (1) CZ296689B6 (ja)
DE (1) DE69734460T2 (ja)
DK (1) DK0950050T3 (ja)
DZ (1) DZ2383A1 (ja)
EE (1) EE04188B1 (ja)
EG (1) EG21567A (ja)
ES (1) ES2251038T3 (ja)
FR (1) FR2757543B1 (ja)
HK (1) HK1024002A1 (ja)
HR (1) HRP970699B1 (ja)
HU (1) HU227425B1 (ja)
IL (1) IL129938A (ja)
IN (1) IN186976B (ja)
IS (1) IS2357B (ja)
MY (1) MY118015A (ja)
NO (1) NO312364B1 (ja)
NZ (1) NZ336130A (ja)
PL (1) PL190494B1 (ja)
RS (1) RS49882B (ja)
RU (1) RU2192416C2 (ja)
SA (1) SA98180971B1 (ja)
SI (1) SI0950050T1 (ja)
SK (1) SK285088B6 (ja)
TR (1) TR199901363T2 (ja)
TW (1) TW518322B (ja)
UA (1) UA60324C2 (ja)
UY (1) UY24825A1 (ja)
WO (1) WO1998028271A1 (ja)
ZA (1) ZA9711576B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009197022A (ja) * 1996-12-23 2009-09-03 Sanofi-Aventis テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
EP2546284B1 (en) 2010-03-12 2019-07-10 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for manufacturing a water-absorbing resin
KR101879468B1 (ko) * 2011-04-15 2018-07-17 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531707A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009197022A (ja) * 1996-12-23 2009-09-03 Sanofi-Aventis テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形

Also Published As

Publication number Publication date
AU5668498A (en) 1998-07-17
HUP0001387A3 (en) 2002-03-28
HUP0001387A2 (hu) 2000-09-28
DE69734460D1 (de) 2005-12-01
EE04188B1 (et) 2003-12-15
EG21567A (en) 2001-12-31
SK285088B6 (sk) 2006-06-01
CN1241180A (zh) 2000-01-12
HU227425B1 (en) 2011-05-30
ZA9711576B (en) 1998-06-25
EE9900264A (et) 2000-02-15
HRP970699A2 (en) 1998-10-31
SA98180971B1 (ar) 2006-09-13
AR009672A1 (es) 2000-04-26
RS49882B (sr) 2008-08-07
JP2009197022A (ja) 2009-09-03
TR199901363T2 (xx) 1999-08-23
CZ229299A3 (cs) 1999-09-15
HK1024002A1 (en) 2000-09-29
JP2001507012A (ja) 2001-05-29
CA2275596C (en) 2005-10-11
IN186976B (ja) 2001-12-22
NO312364B1 (no) 2002-04-29
BR9714081A (pt) 2000-05-09
FR2757543A1 (fr) 1998-06-26
KR100586670B1 (ko) 2006-06-07
IS5076A (is) 1999-06-10
SK82899A3 (en) 1999-12-10
NO993076L (no) 1999-06-22
DE69734460T2 (de) 2006-07-06
EP0950050B1 (fr) 2005-10-26
ES2251038T3 (es) 2006-04-16
SI0950050T1 (sl) 2006-04-30
CA2275596A1 (en) 1998-07-02
YU28999A (sh) 2003-01-31
IS2357B (is) 2008-04-15
RU2192416C2 (ru) 2002-11-10
EP0950050A1 (fr) 1999-10-20
CO5070688A1 (es) 2001-08-28
MY118015A (en) 2004-08-30
IL129938A0 (en) 2000-02-29
TW518322B (en) 2003-01-21
IL129938A (en) 2004-06-20
PL334256A1 (en) 2000-02-14
UA60324C2 (uk) 2003-10-15
PL190494B1 (pl) 2005-12-30
CN1129580C (zh) 2003-12-03
ATE307802T1 (de) 2005-11-15
WO1998028271A1 (fr) 1998-07-02
CZ296689B6 (cs) 2006-05-17
NZ336130A (en) 2001-01-26
AU736697B2 (en) 2001-08-02
KR20000069504A (ko) 2000-11-25
DK0950050T3 (da) 2006-01-23
UY24825A1 (es) 1998-04-21
NO993076D0 (no) 1999-06-22
FR2757543B1 (fr) 1999-04-02
HRP970699B1 (en) 2007-03-31
DZ2383A1 (fr) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4105762B2 (ja) ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物
WO2011050962A1 (en) Acid addition salts of lenalidomide
JP2009197022A (ja) テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形
JP2006151977A (ja) （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法
US6489334B2 (en) Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
JP2009280581A (ja) テトラヒドロピリジン誘導体の微粒子形態
JPH05229945A (ja) 特定の結晶変態を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）を含有する薬学的調製物
FI102372B (fi) Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi
MXPA99005620A (en) Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms
MXPA99005621A (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
HRP970701A2 (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041014

A72 Notification of change in name of applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721

Effective date: 20041229

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080617

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080917

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081027

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081017

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090507

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20090702

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091027

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100127

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100129

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100316

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100415

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees