CN1129580C - 结晶四氢吡啶衍生物的方法及所得晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结晶四氢吡啶衍生物的方法、由此得到的新晶形以及包含这种特定晶形四氢吡啶衍生物作为活性成分的药物组合物。

Description

结晶四氢吡啶衍生物的方法及所得晶形
本发明涉及结晶四氢吡啶衍生物的方法，由此得到的新晶形以及包含这种特定晶形的所述四氢吡啶衍生物作为活性成分的药物组合物。
更具体讲，本发明涉及结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法、这种产物的三种晶形、这三种晶形其中的两种的特定混合物以及包含一种所述晶形或两种所述晶形混合物的药物组合物。
EP 0101381第一次描述了1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(以下用其代号SR57746表示)及其可药用盐，并将它们用作减食欲剂，随后它们又被用作抗焦虑抑郁剂(US 5026716)，抗便秘剂(US 5109005)，神经营养剂(US5270320)，自由基抑制剂(US5292745)和心脏保护剂(US5378709)。
EP 0101381记载了盐酸盐形式的SR57746(以下称作SR 57746A)，并将这种盐用于健康自愿者的临床前及临床试验中。根据所述文献，SR57746A经乙醇(尤其是无水乙醇)结晶而分离。
在临床前试验中，尤其是在动物的药理学和毒理学试验中，SR57746A显示出稳定活性和作用。而且，对动物的药动力学研究也获得了稳定和再现性结果。
与此相反，在对健康自愿者进行的临床试验(I期)中，发现SR57746A在活性成分的血浆浓度和药动力学效果方面显示出高变性。
在患有非常严重疾病(尤其是肌萎缩性侧索硬化)的患者的最初临床试验中，SR 57746A的剂量维持在非常低的水平，即2mg/天，在此剂量下，产物被证实是有效的(W.G.Bradley，文章标题： 肌萎缩 性侧索硬化的新药(New drugs for amyotrophic lateral sclerosis)，美国神经学协会大会，1996年3月23-30日；p.240-23/240-28)。
进一步发现，按照EP0101381所述分离方法大规模制备SR57746A时不能成功地生产出具有稳定特性即能克服I期临床试验中所述不利因素的产物。
更特别的是，人们还发现，按照EP0101381所述分离方法得到的SR57746A由大小不定的晶体构成，具体讲为大于150微米的晶体；更具体讲至少大约75％这些晶体的尺寸大小为150-600微米。
此外还发现，按照EP0101381所述方法得到的SR57746A由至少三种不同晶形组成(示差扫描量热法证实)。
最后，业已发现，在不同批次的SR57746A产物中，不同晶形各自的比例是变化的，这样很难控制制备药物组合物用的起始物质的性质。
现已发现，在合适及稳定的溶剂、搅拌速度和冷却速率条件下结晶SR57746A，能够分离得到三种不同晶形或这三种晶形其中的两种(具有固定且能再现比例)的混合物形式的所述化合物。
更具体讲，现已发现：
-在不搅拌条件下，通过冷却SR57746A在乙醇/浓盐酸混合物中的溶液能够得到I型SR57746A；
-在受控冷却速率与搅拌速度的条件下，通过冷却SR57746A在无水乙醇或在乙酸乙酯/水混合物中的溶液能够得到II型SR57746A。
-通过冷却SR57746A的二甲亚砜溶液能够得到III型SR57746A；和-通过冷却SR57746A在乙醇/水混合物中的溶液，能够得到具有固定和再现性比例的I型与III型的混合物。
并且还发现，这些新晶形，无论是其本身形式还是两种所述晶形的特定混合物形式，都能被均匀和可重现性地吸收，从而能够很容易地确定活性成分的最佳剂量。就药物的上市而论，除药动力学和药效学方面的改进之外，控制结晶形式SR57746A组成的再现性的能力也非常重要。
最后还发现，如果新晶形或两种所述晶形的混合物由非常细小结晶，尤其是粉碎结晶构成，活性成分的活性会显著增加，其吸收性也是均匀稳定的，从而有可能施用较小剂量而获得极好的治疗反应，同时能完全控制潜在的副作用。
附图显示了经示差扫描量热法处理I型、II型、III型和I型/III型混合物(其比例为65.7/34.3)所得到的热分析图。
图1显示了按实施例1制备的I型SR57746A的热分析图，所述热分析图是在50℃-180℃下通过示差扫描量热法获得。该热分析图显示固-固相转变温度为148-149℃。
图2显示了按实施例2制备的II型SR57746A的热分析图，所述热分析图是在50℃-180℃下通过示差扫描量热法获得。该热分析图显示固-固相转变温度为153-155℃。
图3显示了按实施例3制备的III型SR57746A的热分析图，所述热分析图是在50℃-180℃下通过示差扫描量热法获得。该热分析图显示固-固相转变温度为141-142℃。
图4显示了按实施例4制备的I型/III型混合物的热分析图，所述热分析图是在50℃-180℃下通过示差扫描量热法获得。该热分析图显示出这两种形式的固-固相转变温度。
因此，本发明一方面涉及结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法，其特征在于：
(a)加热溶解所述化合物于选自如下的溶剂中：含1-3个碳原子的链烷醇，含3-6个碳原子的酮，二甲亚砜和乙酸乙酯，所述溶剂任选地含有5-30％体积水或盐酸；
(b)在0-600rpm搅拌下，以3-100℃/小时的速率冷却所得溶液至-10/+10℃；和
(c)分离所得产物并任选微粉化。
本发明方法按照常规结晶技术进行，但溶剂类型、冷却速率、是否存在水以及搅拌速度构成了再现性制备一种而非另一种晶形或再现性制备固定比例的两种晶形混合物的基本参数。
在步骤(a)中，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(例如按照EP0101381所述方法制得的粗产物)在选定溶剂中且任选地在水存在下加热(优选在回流状态下进行)。
水的存在有利于完全溶解SR57746A。例如，在甲醇和乙醇中，产物能够以适当浓度(例如15-150g/l)完全溶解，但在相同浓度下却不能完全溶于丙酮、甲乙酮、异丙醇或乙酸乙酯。在这些溶剂中，为了使SR57746A在回流温度下完全溶解，只要加入5-30％水。然而，为了防止过度溶解和最终产物损失，水的百分含量又不能过高。
在一种优选的方法中，所用溶剂选自下列混合物(v/v)：100/0-70/30甲醇/水，100/0-70/30乙醇/水，95/5-70/30丙酮/水，95/5-80/20甲乙酮/水和95/5-70/30乙酸乙酯/水，以及二甲亚砜。
如上所述，SR 57746A在选定溶剂中的浓度取决于溶解度。它可以在大约15-100g/l(就乙酸乙酯/水混合物而言)至150-300g/l(对乙醇和乙醇/水混合物而言)范围内变化。
SR57746A最好以5-150g/l，优选100-150g/l浓度溶于乙醇、大约90/10乙醇/水混合物或甲醇中，以约60g/l浓度溶于大约90/10丙酮/水混合物中，以100-125g/l浓度溶于大约95/15甲乙酮/水混合物中或以约15g/l浓度溶于大约90/10乙酸乙酯/水混合物内。在这些条件下，在溶剂中的溶解作用(回流状态下)是完全的。
在步骤(b)中，任选地在搅拌下，冷却所得溶液；监测冷却速率，如果使用搅拌器的话，还要监测搅拌速度，因为合适晶形的产生在很大程度上取决于这两种参数。
如果在搅拌下进行结晶，则优选使用桨式搅拌器(以下亦称作叶轮搅拌器)，从而能使所有液体都转动起来，所述搅拌器的转动直径为所用反应器直径的4/5-2/5。
以每小时100至3℃温度梯度调节冷却速率。
特定晶形(不是固定比例两种晶形的混合物)在给定溶剂中的生成同时取决于上述两种参数，应当理解，搅拌速度一般与冷却速率成直接函数关系变化。
在步骤(c)中，按照常规方法分离按此方式结晶的产物，并任选地粉化。
产物的分离可以包括例如干燥所得产物；干燥步骤可以在烘箱或搅拌干燥器内进行，已证实干燥不会改变结晶结束时得到的晶体结构。
通过选择步骤(a)和(b)的适当条件，在步骤(c)中能够分离到四种不同形式的SR57746A，即I型，II型，III型或I/III型混合物，采用示差扫描量热法(DSC)能够测定所述形式的基本特性；利用在明确定义条件下由PERKIN-ELMER量热仪得到的差示热分析图，能够获得：-固-固相转变温度；和-与此相转变有关的焓值。
示差扫描量热法采用PERKIN-ELMER DSC7仪进行，以铟或铅和环己烷的熔化为基准加以校正。这一分析使用3-6mg产物在铝杯(附有卷曲有孔盖)内于50-180℃下进行，加热速率为每分钟10℃，并使用氮气作为冲洗气体。
固-固相转变温度与相转变焓构成了足以鉴别每种晶形或两种所述晶形的混合物的基本特性。
所述晶形亦可以通过X-射线粉末衍射法鉴定。利用SIEMENS 500TT衍射仪绘制X-射线粉末衍射图(布喇格衍射角2θ)，发生器电压40kV，后单色仪，Cu k x1源和硅(样品)架，扫描范围为4°-40°，扫描速率为1°/分钟。
在一优选的方法中，步骤(a)通过在95/5-70/30乙醇/盐酸混合物中回流SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则通过以每小时3-100℃温度梯度冷却所得溶液至大约4℃完成(不搅拌)。按照这一优选方法，在步骤(c)中分离到的SR57746A晶形，以下称作“I型”，特征为：·固-固相转变温度为148.4±1.6℃；和·相转变焓为26.4±1.1J/g。
具有上述特性的I型SR57746A构成了本发明的另一方面。
这种新晶形亦进行了X-射线粉末衍射分析。定性研究衍射图案确定I型具有下列特征谱线(2θ)：·9.9±0.3°·14.8±0.3°·20.8±0.3°(强度：100).
同样在不搅拌情形下，如果将步骤(b)中的溶液在0-5℃放置冷却8-15小时，亦能得到I型。
在另一优选方法中，步骤(a)通过在无水乙醇或95/5-75/15乙酸乙酯/水混合物中回流SR 57746A至完全溶解来完成，其中SR57746A在此溶液中的浓度为10-80g/l，优选70g/l(在乙酸乙酯/水混合物中)或5-150g/l(在无水乙醇中)。
在这一优选方法中，步骤(b)则通过以100-30℃/小时温度梯度和100-600rpm搅拌速度，将所得溶液自回流温度冷却到大约5℃而完成。
如此，在步骤(c)中分离到以下称作“II型”的另一种晶形，其特征为：·固-固相转变温度为153.9±1.1℃；和·相转变焓为24.1±1.0J/g。
具有上述特性的II型SR57746A构成了本发明的另一方面。
通过X-射线粉末衍射，对这种新晶形进行进一步分析。定性研究衍射图案后可以确定II型晶体具有下列特征谱线(2θ)：·14.5±0.3°(强度：100)·19.3±0.3°·20.4±0.3°.
在再一优选方法中，步骤(a)通过在二甲亚砜中回流SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则通过以每小时3-100℃温度梯度和0-600rpm搅拌速度冷却所得溶液来进行。
如此，在步骤(c)中分离到以下称作“III型”的另一种晶形，其特征为：·固-固相转变温度为141±2℃；和·相转变焓为17.6±0.5J/g。
具有上述特性的III型SR57746A构成了本发明的再一方面。
在一特别优选的方法中，步骤(a)通过在95/5-70/30(优选90/10-85/15)乙醇/水混合物中加热SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则通过以每小时5-30℃温度梯度(较有利的为10-20℃/小时，优选10℃/小时温度梯度)和0-600rpm(较有利为200-400rpm，优选400rpm)搅拌速度冷却所得溶液来进行。
令人惊奇的是，业已发现，在步骤(c)中能再现性分离到其重量比为80/20-60/40，较有利的是70/30-65/35，优选约66/34的I型/III型混合物(经示差扫描量热法证实)。
这一混合物由直径小于150微米的颗粒组成。
微粉化I、II和III型SR57746A以及I型与III型的混合物，能够得到粒度小于50微米，较好为小于30微米，优选至少80％的颗粒小于10微米的药物活性成分。
微粉化可如下进行：在能得到粒度小于50微米微晶的常规装置中，例如在ALPINE 200中，于1-6.5巴压力下，以15-50kg/小时速率将SR57746A进样到微粉室(直径200mm)内，并在滤袋内回收产物。
微粉化的SR57746A的I型、II型和III型晶体以及微粉化的I型与III型混合物(其比率为80/20-60/40，较有利地为70/30-65/35，并优选约66/34)构成了本发明特别有利的一方面。
明确定义的不同形式SR57746A或固定的I型/III型混合物的获得，使得人们能够制备具有稳定的和可再现性组成的药物组合物。
而且，细小粒度产物的制得(例如通过微粉化制得)还能够使它们保持稳定活性的同时显著降低获得相同治疗效果所需的有效剂量。
更具体讲，已经证明，微晶形式不仅能降低它们在药物组合物中的存在量，而且尤其是能赋予口服吸收均匀性，从而对每一患者都具有恒定的治疗反应，产物不管是空腹服用还是饭后服用亦都如此。
采用CACO-2单层模型，测定SR57746A(I/III型微粉混合物形式)的体外吸收情况。这种试验广泛用作预言性肠上皮药物吸收模型(P.Artusson，Crit.Rev.Ther.Drug，1991，8：305-330)，它能显示出微粉化I/III型混合物形式的SR57746A与按EP 0101381得到的SR57746A的溶解性和渗透性的差异。
结果表明，在所用培养基中(即补加有10％胎牛血清和牛磺胆酸的Hanks溶液)，微粉化I/III型混合物形式的SR 57746A与按EP0101381所得的SR 57746A的溶解与渗透速率显著不同。更具体讲，我们已证实，产物的溶解性和渗透性在微粉化后呈现归一化，即变为均一性。
因此，另一方面，本发明还涉及包含任选微粉化的选自上述I型，II型和III型晶形，以及I型/III型混合物(其比率为80/20-60/40，较有利地为70/30-65/35，且优选约66/34)形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的晶形可以很方便地通过口服、非肠道、舌下或经皮途径施用。所施用的活性成分的量取决于受治疾病的性质和严重性以及患者的体重。尽管如此，但对非微粉化产物来说，剂量单位中的活性成分量可以高达10mg(按游离碱计)，而对微粉化产物来讲，则可以为0.1-5mg，较有利地为0.5-3mg，且优选2mg(按游离碱计)。优选的单位剂量通常包含0.5、1、1.5、2、2.5或3mg(按游离碱计)微粉化产物。
这些单位剂量通常每天可给用一次或多次，例如一天一次或两次，对人来说，非微粉化产物的总剂量每天为0.5-20mg，较有利地为每天1-10mg(按游离碱计)，微粉化产物的总剂量为每天0.2-10mg，较有利地为每天1-6mg(按游离碱计)。
在本发明药物组合物的单位形式中，活性成分优选以与常规药物载体所成的混合物形式施予动物和人用于治疗尤其是美国专利US5026716，US 5109005，US 5270320，US 5292745和US 5378709中所述的疾病，特别是用于治疗神经变性疾病，尤其是肌萎缩性侧索硬化。合适的单位给药剂型优选包括口服剂型如片剂(可以为可分切形式)，明胶胶囊，粉剂和颗粒剂，以及舌下和经颊给药剂型，亦可以为采用新晶形制备的透皮给药剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，需将活性成分与可药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。这些片剂可用蔗糖或其它合适物质包衣，或者处理它们使其具有持续或延迟释放活性以及能连续释放预定量活性成分。
明胶胶囊形式的制剂可如下制备：混合活性成分与稀释剂，并将所得混合物填充到软或硬明胶胶囊内。
活性成分也可以配制成微囊剂，其中任选地含有一种或多种载体或添加剂。
在本发明的药物组合物中，活性成分亦可以为环糊精、其醚或其酯的包涵复合物形式。
本发明用下列实施例加以说明。实施例1
搅拌下，回流19.5g 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品、95ml无水乙醇与4.65ml 37％盐酸的混合物，直至完全溶解，然后在继续搅拌下使之冷却。当开始有第一批晶体形成时(大约63℃)，停止搅拌，将反应混合物维持在0-5℃过夜。过滤后，将产物分两次在30ml无水乙醇中制成糊状物，然后在40℃下真空干燥过夜。
在这些条件下，得到12.8g I型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(SR 57746A-I型)。
在示差扫描量热法中，这一制备例中得到的SR 57746A-I型具有：·148-149℃的固-固相转变温度；和·26.4J/g的相转变焓。
相应的热分析图示于附图1内。
在采用SIEMENS 500 TT衍射仪于上述条件下进行的X-射线粉末衍射分析中，这一制备例中得到的SR 57746A-I型在9.8°、14.7°和20.7°(相对强度：100)处具有特征谱线(布喇格衍射角2θ)。
这一制备例的SR 57746A-I型的X-射线粉末分布图(衍射角)由表1中依次排列的特征谱线以及以最强谱线的百分数表示的相对强度给出。表1SR 57746A-I型
衍射谱带(布喇格衍射角2θ) 相对强度
9.798 23.44
14.758 79.68
15.174 45.73
16.584 49.31
16.922 34.30
17.458 35.91
17.814 21.48
18.403 32.33
20.741 100.00
21.367 29.91
22.310 28.98
24.482 22.75
24.768 67.67
25.644 40.18
28.803 39.03
实施例2
在配有8cm直径叶轮搅拌器的METTLER RC1量热反应器内，回流70g 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品与11无水乙醇的混合物至产物完全溶解。以80℃/小时冷却速率和500rpm搅拌速度冷却所得溶液至10℃。滤出所产生的沉淀物，于45℃真空干燥过夜。
在这些条件下，得到II型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(SR 57746A-II型)。
在示差扫描量热法中，这一制备例中得到的SR 57746A-II型具有：·153-155℃的固-固相转变温度；和·24.1J/g的相转变焓。
相应的热分析图示于附图2内。
在采用SIEMENS 500 TT衍射仪于上述条件下进行的X-射线粉末衍射分析中，这一制备例中得到的SR 57746A-II型在14.3°(相对强度：100)、19.2°和20.5°处具有特征谱线(布喇格衍射角2θ)。
这一制备例的SR 57746A-II型的X-射线粉末分布图(衍射角)由表2中依次排列的特征谱线以及以最强谱线的百分数表示的相对强度给出。表2SR 57746A-II型
衍射谱带(布喇格衍射角2θ) 相对强度
14.348 100.00
16.300 21.68
16.748 57.51
17.209 68.98
19.173 34.10
20.147 37.38
20.493 28.52
20.832 33.62
24.332 37.28
24.902 24.57
25.237 41.71
25.817 24.57
实施例3
回流2g 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品与50ml二甲亚砜的混合物至完全溶解，然后冷却混合物过夜，随后再回收结晶产物，并于45℃真空干燥过夜。
在这些条件下，得到III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(SR 57746A-III型)。
在示差扫描量热法中，这一制备例中得到的SR 57746A-III型具有：·141-142℃的固-固相转变温度；和·17.6J/g的相转变焓。
相应的热分析图示于附图3内。实施例4
搅拌下，回流100g 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品与1l90/10乙醇/水混合物的混合物至产物完全溶解。在叶轮搅拌下(400rpm)，以10℃/小时冷却速率将所得溶液自回流温度冷却至5℃。滤出所得结晶产物，并于45℃真空干燥过夜。
在这些条件下，得到比例为65.7/34.3的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的I型/III型混合物(SR 57746A-I/III型)。
在示差扫描量热法中，这一制备例中得到的SR 57746A-I/III型具有图4中所示的热分析图，该图仅显示出对应于I与III型的两个特征峰。实施例5与6
如实施例2所述的方法，在这两个不同的制备例中，冷却速率与搅拌速度改变如下：·以100℃/小时速率冷却，且搅拌速度为600rpm(实施例5)；·以30℃/小时速率冷却，且搅拌速度为300rpm(实施例6)。
在这些条件下，得到SR 57746A-II型。
由此发现，当在无水乙醇中以70g/l浓度进行处理时，II型的形成取决于符合下述类型线性方程的冷却速率与搅拌速度：y＝ax+b。
为在这些条件下获得II型，所述方程如下：Rmax＝4.23.V+170.51其中Rmax为搅拌速度(rpm)，而V则为冷却速率(℃/小时)。因此，在特定冷却速率下，为获得II型，搅拌速率必须小于或等于Rmax。实施例7
搅拌下(8cm叶轮搅拌器)，回流15g 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品与1190/10乙酸乙酯/水混合液的混合物至产物完全溶解。在150rpm搅拌速度下，以60℃/小时冷却速率冷却所得溶液至5℃。然后滤出所得沉淀物，真空干燥后得到SR 57746A-II型，其与实施例2所得产物相同。实施例8-11
在这四个不同制备例中，在连接有购自LASENTEC的PARTEC100颗粒监测器并配有8cm直径叶轮搅拌器的RC 1反应器中在92/8乙酸乙酯/水混合物中回流1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品(浓度70g/l)，反应体积为1.3l。完全溶解后，在这四个制备例中分别于下述条件下冷却所得溶液：·以100℃/小时速率冷却，且搅拌速度为400rpm(实施例8)；·以80℃/小时速率冷却，且搅拌速度为300rpm(实施例9)；·以50℃/小时速率冷却，且搅拌速度为200rpm(实施例10)；·以30℃/小时速率冷却，且搅拌速度为100rpm(实施例11)；
在这些条件下，得到SR 57746A-II型。
业已发现，当在92/8乙酸乙酯/水混合物中以70g/l浓度进行处理时，II型的形成取决于符合下述线性方程的冷却速率与搅拌速度：Rmax＝4.14.V-18.9其中Rmax为搅拌速度(rpm)，而V则为冷却速率(℃/小时)。
在特定冷却速率下，为获得II型，搅拌速率为此必须小于或等于Rmax。实施例12
搅拌下，回流处于90/10丙酮/水混合物中的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品(浓度：60.6g/l)至完全溶解。然后继续进行实施例4所述方法，得到比例为80/20的SR 57746A-I/III型。实施例13
搅拌下，在甲醇中回流1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品(浓度：100g/l)至完全溶解。然后继续进行实施例4所述方法，得到比例为80/20的SR 57746A-I/III型，其与实施例12的产物完全一样。实施例14
搅拌下，回流处于70/30乙醇/水混合物中的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐粗品(浓度：100g/l)至完全溶解。然后继续进行实施例4所述方法，得到比例为65.7/34.3的SR 57746A-I/III型，其与实施例4的产物完全一样。实施例15
在6.5巴操作压力下，以25kg/小时速率将24kg实施例4中所述的SR 57746A-I/III型加入到ALPINE 200 AS粉碎机的微粉室(直径200mm)内，并在滤袋内回收由此微粉化的产物。这样得到所有颗粒具有低于20微米且其中85％颗粒具有低于10微米粒度分布的SR57746A-I/III型。
示差扫描量热法分析所得微粉化产物表明，相转变温度不受微粉化影响。所述相转变为固-固相转变类型。SR 57746A在熔化前发生降解，其开始温度为250℃。实施例16
包含作为活性成分的上述实施例15所得SR 57746A-I/III型(微粉化)的药物组合物：
活性成分                        2.192mg
玉米淀粉                        141.218mg
无水胶体二氧化硅                0.200mg
硬脂酸镁                        0.400mg
过0.2mm筛筛分活性成分，然后与赋形剂预混合。将这一混合物过0.315筛子，再混合，然后再通过0.315mm筛子筛分。最后混合之后，将组合物填充到3号明胶胶囊内，其填充量为170mg组合物，其中SR 57746A-I/III型的量相当于2mg 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶碱。

Claims (15)

1.一种结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法，在下面的记述中该化合物用其代号SR57746A表示，所述方法包含步骤(a)至(c)并且其特征在于：步骤(a)通过在95/5-70/30乙醇/盐酸混合物中回流SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则在不搅拌情形下通过以每小时3-100℃的温度梯度冷却所得溶液至4℃完成，并且在步骤(c)中分离到的I型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。
2.一种结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法，在下面的记述中该化合物用其代号SR57746A表示，所述方法包含步骤(a)至(c)并且其特征在于：步骤(a)通过在无水乙醇或95/5-75/15乙酸乙酯/水混合物中回流SR 57746A至完全溶解来完成，其中这一溶液中所述化合物的浓度在乙酸乙酯/水混合物内时为10-80g/l，而在无水乙醇中时为5-150g/l，步骤(b)则通过以100-30℃/小时的温度梯度和100-600rpm搅拌速度，将所得溶液自回流温度冷却到5℃而完成，并且在步骤(c)中分离到II型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。
3.一种结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法，在下面的记述中该化合物用其代号SR57746A表示，所述方法包含步骤(a)至(c)并且其特征在于：步骤(a)通过在二甲亚砜中回流SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则通过以每小时3-100℃温度梯度和0-600rpm搅拌速度冷却所得溶液完成，并且在步骤(c)中分离到III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。
4.一种结晶1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的方法，在下面的记述中该化合物用其代号SR57746A表示，所述方法包含步骤(a)至(c)并且其特征在于：步骤(a)通过在95/5-70/30乙醇/水混合物中回流SR 57746A至完全溶解完成，而步骤(b)则通过以每小时5-30℃温度梯度和0-600rpm搅拌速度冷却所得溶液来进行，并且在步骤(c)中分离到其比例为80/20-60/40的I/III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐混合物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于：在步骤(a)中使用90/10乙醇/水混合物，步骤(b)通过以每小时10-20℃温度梯度和200-400rpm搅拌速度冷却所得溶液至5℃来进行，并且在步骤(c)中分离到其比例为70/30-65/35的I/III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐混合物。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：在步骤(b)中，温度梯度为10℃/小时，且搅拌速度为400rpm，并且在步骤(c)中分离到其比例为66/34的I/III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于使用桨式搅拌器。
8.可按照权利要求4-6中任一项的方法得到的I型与III型1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐混合物。
9.权利要求8的I型与III型的混合物，其中I型/III型之比为80/20-60/40。
10.根据权利要求9的混合物，其中I型/III型之比为70/30-65/35。
11.根据权利要求10的混合物，其中I型/III型之比为约66/34。
12.根据权利要求9-11中任一项的混合物，其特征在于它为微粉化的。
13.一种药物组合物，其中包含任选微粉化的选自权利要求8-12中任一项的I型/III型混合物结晶形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐作为活性成分。
14.根据权利要求13的组合物，其中活性成分为权利要求12的混合物，组合物呈剂量单位形式。
15.根据权利要求14的组合物，其特征在于：每一剂量单位包含相当于选自0.5、1、1.5、2、2.5和3mg游离碱剂量的量的微粉化活性成分。
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