PL190494B1

PL190494B1 - Sposób wytwarzania mieszaniny form I i III w procesie krystalizacji chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)-etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, mieszanina form I i III chlorowodorku1-[2-(2-naftylo)-etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL190494B1
Application number: PL97334256A
Authority: PL
Inventors: Antoine Caron; Bruno Franc; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2005-12-30
Also published as: IL129938A0; NO993076D0; EP0950050B1; HUP0001387A2; PL334256A1; NZ336130A; RU2192416C2; TW518322B; ES2251038T3; CZ296689B6; NO993076L; IL129938A; KR100586670B1; SI0950050T1; SA98180971B1; HRP970699B1; CA2275596A1; CN1129580C; SK82899A3; AU736697B2

Abstract

1. Sposób wytwarzania mieszaniny form I i III w procesie krystalizacji chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, znamienny tym, ze obejmuje etapy a) ogrzewania chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)- 1,2,3,6-tetrahydropirydyny) w temperaturze wrzenia w mieszaninie etanol/woda 95/5 do 70/30 az do calkowitego rozpuszczenia, b) chlodzenia uzyskanego roztworu z gradientem temperatury 5 do 30°C na godzine, a szybkosc mieszania wynosi 0-600 rpm, c) wydzielania mieszaniny form I i III chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3- -trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 80/20 do 60/40 i ewentual- nie mikronizowania mieszaniny. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób krystalizowania pochodnej tetrahydropirydyny, nowe postaci krystaliczne otrzymane tym sposobem i kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny tę pochodną tetrahydropirydyny w określonej postaci krystalicznej.

Bardziej szczegółowo obecny wynalazek dotyczy sposobu krystalizowania chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, określonej mieszaniny dwóch form krystalicznych oraz kompozycji zawierającej tę mieszaninę.

1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, dalej oznaczoną numerem kodowym SR 57746 i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, ujawniono po raz pierwszy w europejskim opisie patentowym EP 0101381 jako środki znoszące łaknienie, a następnie jako środki przeciwdepresyjne (US 5 026 716), przeciwzaparciowe (US 5 109 005), neurotroficzne (US 5 270 320, inhibitory wolnych rodników (US 5 292 745) i ochraniające serce (5 378 709).

Opis EP 0101381 przedstawia SR 57746 w postaci chlorowodorku dalej zwanego SR 57746 A, stosowaną w próbach przedklinicznych i klinicznych na zdrowych ochotnikach. Zgodnie z tym dokumentem SR 57746 A wydziela się przez krystalizację z etanolu, zwłaszcza z etanolu absolutnego.

W badaniach przedklinicznych, zwłaszcza w testach farmakologicznych i toksykologicznych prowadzonych na zwierzętach, SR 57746 A wykazał stałą aktywność i zachowanie. Podobnie badania farmakokinetyczne na zwierzętach dały stałe i odtwarzalne rezultaty.

Przeciwnie, w badaniach klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach (Faza I) stwierdzono, że SR 57746 A wykazuje wysoką zmienność stężenia w osoczu i w skutkach farmakodynamicznych czynnika aktywnego.

W pierwszych badaniach klinicznych prowadzonych z pacjentami cierpiącymi na bardzo poważne choroby, zwłaszcza na stwardnienie zanikowe boczne, utrzymywano dawkę SR 57746 A na bardzo niskim poziomie, mianowicie 2 mg/dziennie, w której to dawce środek okazał się obiecujący (W.G.Bradley, pismo zatytułowane „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis”, American Academy of Neurology meeting, March 23-30, 1996 str. 240-23/240-28).

Następnie stwierdzono, że wytwarzanie większych ilości SR 57746 A metodą izolowania opisaną w EP 0101381 nie dostarcza satysfakcjonująco produktu o stałych właściwościach umożliwiających uniknięcia wad zauważonych w Fazie I badań klinicznych.

Stwierdzono szczególnie, że SR 57746 A otrzymany metodą izolowania opisaną w EP 0101381 składa się z kryształów·', których wielkość nie jest stała i szczególnie jest wyższa niż 150 mikrometrów, zwłaszcza wynosi 150-600 mikrometrów dla co najmniej 75% kryształów.

Ponadto stwierdzono, że SR 57746 A otrzymany sposobem przedstawionym w EP 0101381 składa się z co najmniej trzech różnych form, jak dowiedziono za pomocą skaningowej kalorymetrii różnicowej.

Stwierdzono także, że odpowiednie stosunki różnych form nie są stałe w różnych partiach produkowanego SR 57746 A, co utrudnia kontrolę właściwości materiału wyjściowego w procesie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.

Obecnie stwierdzono, że prowadzenie krystalizacji SR 57746 A w odpowiednich i stałych warunkach rozpuszczalnika, szybkości mieszania i szybkości chłodzenia, umożliwia wydzielenie związku w trzech różnych formach krystalicznych, lub jako mieszaniny dwóch z trzech form w stałych i odtwarzalnych stosunkach.

Bardziej szczegółowo stwierdzono, że

- formę I SR 57746 A otrzymuje się przez chłodzenie roztworu SR 57746 A w mieszaninie etanol/stężony kwas chlorowodorowy, bez mieszanina;

- formę Ii SR 57746 A otrzymuje się przez chłodzenie roztworu SR 57746 A w etanolu absolutnym lub w mieszaninie octan etylu/woda, w kontrolowanych warunkach szybkości chłodzenia i szybkości mieszadła;

- formę lii SR 57746 A otrzymuje się przez chłodzenie roztworu SR 57746 A w dimetylosulfotlenku i

- mieszaninę form I i III w ustalonych i odtwarzalnych proporcjach otrzymuje się chłodząc roztwór SR 57746 A w mieszaninie etanol/woda.

190 494

Stwierdzono także, że nowe formy krystaliczne, każda z nich lub w ustalonych mieszaninach dwóch z wymienionych form, są absorbowane jednolicie i odtwarzalnie, a także ułatwiają ustalenie optymalnej dawki składnika aktywnego.

Poza powyższymi ulepszeniami elementów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, możliwość kontrolowania odtwarzalności kompozycji SR 57746 A w formie krystalicznej jest bardzo korzystna dla celów handlowych.

W końcu stwierdzono, że nowe formy krystaliczne lub mieszaniny dwóch z tych form zawierają bardzo małe cząsteczki, zwłaszcza mikronizowane kryształy. Aktywność składnika czynnego wzrosła zasadniczo, a jego absorpcja jest jednolita i stała, tak że umożliwia podawanie małych dawek z bardzo dobrą terapeutyczną reakcją i jednocześnie całkowite usuwanie ewentualnych skutków ubocznych.

Załączone rysunki przedstawiają termogramy uzyskane poprzez poddanie form I, II, III i mieszaniny form I/III w stosunku 65,7/34,3 badaniu za pomocą różnicowej kalorymetrii skaningowej.

Figura 1 przedstawia termogram formy I SR 57746 A otrzymanej według przykładu I, uzyskany drogą różnicowej kalorymetrii skaningowej w temperaturze 50-180°C. Termogram ten wskazuje temperaturę przemiany fazowej w układzie ciało stałe-ciało stałe 148-149°C.

Figura 2 przedstawia termogram formy II SR 57746 A otrzymanej według przykładu 2, uzyskany drogą różnicowej kalorymetrii skaningowej w temperaturze 50-180°C. Termogram ten pokazuje temperaturę przemiany fazowej w temperaturze 153-155°C.

Figura 3 przedstawia termogram formy III SR 57746 A otrzymanej według przykładu 3, uzyskany z zastosowaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej w temperaturze 50-180°C. Termogram ten pokazuje temperaturę przemiany fazowej 141-142°C.

Figura 4 przedstawia termogram mieszaniny form I/III uzyskanej w przykładzie 4, uzyskany z zastosowaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej w temperaturze 50-180°C. Termogram pokazuje temperatury przemiany fazowej dwóch form.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny form I i III w procesie krystalizacji chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny), charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy

a) ogrzewania chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny) w temperaturze wrzenia w mieszaninie etanol/woda 95/5 do 70/30 aż do całkowitego rozpuszczenia,

b) chłodzenia uzyskanego roztworu z gradientem temperatury 5-30°C na godzinę, a szybkość mieszania wynosi 0-600 rpm,

c) wydzielania mieszaniny form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)^1,2,3,6-tetrahydropir^'dyny w stosunku 80/20 do 60/40 i ewentualnie mikronizowania mieszaniny.

Korzystnie w etapie a) stosuje się mieszaninę 90/10 etanol/woda, etap b) prowadzi się przez chłodzenie uzyskanego roztworu do 5°C z gradientem temperatury 10 do 20°C/h, przy szybkości mieszania wynoszącej 200-400 rpm, zaś mieszaninę form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 70/30 do 65/35 wydziela się w etapie c).

Korzystnie w etapie b) stosuje się gradient temperatury 10°C na godzinę oraz szybkość mieszania 400 rpm, zaś mieszaninę form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 66/34 wydziela się w etapie c).

Przedmiotem wynalazku jest także mieszanina form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftyk))etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 80/20 do 60/40, w której forma I charakteryzuje się * temperaturą przemiany fazowej 148,4 ± 1,6°C;

* entalpią przemiany 26,4 ±1,1 J/g; oraz * liniami charakterystycznymi (kąty Bragga 2Θ) proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego przy * 9.9 ±0,3° * 14.8 ± .3° * 20.8 ± 0.3° (intensywność: 100),

190 494 zaś forma III charakteryzuje się * temperaturą przemiany fazowej 141 ± 2°C, oraz * entalpią przemiany 17.6 ± 0.5 J/g.

Korzystnie stosunek form I i III wynosi 70/30 do 65/35, zwłaszcza 66/34.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w postaci krystalicznej mieszaniny form I i III określonej jak wyżej.

Korzystnie ilość mikronizowanego składnika aktywnego odpowiada dawce wybranej spośród 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 i 3 mg wolnej zasady.

Sposób według wynalazku prowadzi się zgodnie z konwencjonalną procedurą technik krystalizacji, lecz typ rozpuszczalnika, szybkość chłodzenia obecność lub nieobecności wody, oraz szybkość mieszania, stanowią zasadnicze parametry dla odtwarzalnego wytwarzania raczej jednej z postaci krystalicznych niż drugiej, lub dla odtwarzalnego wytwarzania mieszaniny dwóch form w ustalonych stosunkach.

W etapie a) chlorowodorek 1-[-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, przykładowo surowy produkt uzyskany zgodnie z metodą opisaną w EP 0101381, ogrzewa się, korzystnie w temperaturze wrzenia, w wybranym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności wody. Obecność wody może przydać się do zupełnego rozpuszczenia SR 57746 A. Tak więc w metanolu, etanolu, przykładowo produkt rozpuszcza się zupełnie w umiarkowanym stężeniu (przykładowo 15-150 g/l), podczas gdy w acetonie, metyloetyloketonie, izopropanolu lub octanie etylu nie rozpuszcza się zupełnie w tych samych stężeniach. W tych rozpuszczalnikach wystarczy dodać 5-30% wody, aby spowodować całkowite rozpuszczenie w temperaturze wrzenia. Zawartość procentowa wody nie powinna być zbyt wysoka, aby uniknąć nadmiernego rozpuszczania i utraty produktu końcowego. W korzystnej procedurze postępowania stosuje się rozpuszczalnik wybrany z następujących mieszanin (objętościowo): 100/0 do 70/30 metanol/woda, 100/0 do 70/30 keton/woda i 95/5 do 70/30 octan etylu/woda oraz dimetylosulfotlenek.

Jak wspominano wyżej, stężenie SR 57746 A w wybranym rozpuszczalniku zależy od rozpuszczalności. Może ono wynosić od około 15-100g/l dla mieszania octan etylu/woda do 150-300g/l dla etanolu i mieszanin etanol/woda.

SR 57746 A korzystnie rozpuszczony jest w stężeniu 5-150 g/l, zwłaszcza 100-150 g/l w etanolu w przybliżeniu 90/10 w mieszaninie pentanol/woda lub metanolu, około 60 g/l w mieszaninie w przybliżeniu 90/10 aceton/woda, 100-125 g/l w mieszaninie w przybliżeniu 95/15 metyloetyloketoiTwoda lub 15 g/l w mieszaninie w przybliżeniu 90/10 octan etylu/woda.

Rozpuszczanie w rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia jest całkowite w powyższych warunkach.

W etapie b) otrzymany roztwór chłodzi się ewentualnie z mieszaniem; szybkość chłodzenia jest regulowana oraz jeśli stosuje się mieszadło, top szybkość mieszadła jest również regulowana, ponieważ wytwarzanie odpowiedniej postaci krystalicznej zależy od dużego zakresu tych dwóch parametrów.

Jeśli krystalizację prowadzi się z mieszaniem korzystne jest stosowanie mieszadła łopatkowego (zwanego również mieszadłem wirnikowym) aby wprowadzić całą ciecz w ruch wirowy, średnica rotacji mieszadła mieści się między 4/5 i 2/5 średnicy reaktora.

Szybkość chłodzenia reguluje się z gradientem temperatury, który może wynosić 100-3°C na godzinę.

Wytwarzanie szczególnej postaci krystalicznej raczej niż mieszaniny dwóch postaci w ustalonych proporcjach zależy od powyższych dwóch parametrów jednocześnie w podanym rozpuszczalniku. Zrozumiałe jest, że szybkość mieszania generalnie zmienia się jako bezpośrednia funkcja szybkości chłodzenia.

W etapie c) krystalizowany w ten sposób produkt izoluje się za pomocą konwencjonalnych technik i ewentualnie mikronizuje.

Izolowanie produktu może dopuszczać przykładowo suszenie otrzymanego związku; można wykazać, że etap suszenia, który może być prowadzony w piecu lub w suszarce mieszalnikowej nie modyfikuje struktur krystalicznych otrzymanych w wyniku krystalizacji.

190 494

Dobierając odpowiednio warunki etapu a) i b) można wyizolować cztery różne formy SR 57746 A, a mianowicie formę I, formę II, formę III lub mieszaninę form i jest możliwe określenie ich podstawowych właściwości za pomocą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). Za pomocą termogramów uzyskanych z zastosowaniem kalorymetru Perkin-Elmer w określonych warunkach otrzymano

- temperaturę przemiany fazowej w układzie ciało stałe/ciało stałe i

- entalpię związaną z przemianą.

Różnicową kalorymetrię skaningowa prowadzono z użyciem aparatu Perkin-Elmer DSC 7, który wzorcowano w odniesieniu do endoterm topienia indu lub ołowiu i cykloheksanu. Analizę tę prowadzono stosując 3-6 mg produktu w aluminowym kubku z pofałdowaną pokrywą z otworami, w temperaturze w zakresie 50-180°C z szybkością ogrzewania 10°C/minutę z zastosowaniem azotu jako gazu płuczącego.

Temperatura przemiany fazowej i entalpia przemiany są podstawowymi właściwościami, odpowiednimi do zidentyfikowania każdej formy krystalicznej lub mieszanin dwóch z tych form.

Powyższe formy można również scharakteryzować za pomocą proszkowej rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej. Zarys proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (kąty ugięcia Bragga 20) ustalono z zastosowaniem dyfraktometru Siemens 500 TT wyposażonym w generator 40 kV, tylni monochromator, źródło Cu kxl i uchwyt silikonowy, w zakresie punktowania obrazu 4-40°C z szybkością 1° na minutę.

W korzystnym sposobie etap a) prowadzi się ogrzewając SR 57746 A w temperaturze wrzenia w mieszaninie rozpuszczalników etanol/kwas chlorowodory 95/5 do 70/30 aż do całkowitego rozpuszczenia, zaś etap b) prowadzi się chłodząc uzyskany roztwór do około 4°C z gradientem temperatury 3-100°C na godzinę bez mieszania. Uzyskaną w tej procedurze krystaliczną formę SR 57746 A wydziela się w etapie c). Forma ta, zwana tutaj formą I, charakteryzuje się tym, że ma temperaturę przemiany fazowej 148,4±1,6°C oraz entalpię przemiany 26,4±1,1 J/g.

Ta nowa forma krystaliczna była również poddana proszkowej analizie rentgenowskiej. Badanie jakościowe obrazów dyfrakcyjnych umożliwia ustalenie, że forma I ma linie charakterystyczne (20) przy:

9.9 ± 0,3°C

14.8 ± 0,3°C

20.8 ± 0,3°C (intensywność : 100)

Formę I otrzymuje się również jeśli w etapie b) roztwór chłodzi się pozostawiając go do odstania przez 8-15 godzin w temperaturze 0-5°C także bez mieszania.

Według innej korzystnej procedury etap a) prowadzi się ogrzewając SR 57746 A w temperaturze wrzenia w absolutnym etanolu lub w mieszaninie 95/5 do 75/15 octan etylu/woda do całkowitego rozpuszczenia, przy czym SR 57746 A jest w roztworze o stężeniu 10-80 g/l, korzystnie 70 g/l w mieszaninie octan etylu/woda lub 5-150 g/l w absolutnym etanolu. Według tej procedury etap b) prowadzi się chłodząc roztwór od temperatury wrzenia do około 5°C z gradientem temperatury 100-30°C na godzinę i szybkością mieszania 100-600 rpm.

W etapie c) tego procesu wydziela się inną formę krystaliczną zwaną, „forma II”, która charakteryzuje się temperaturą przemiany fazowej 153,9±1,1°C oraz entalpię przemiany 24,1±1,0 J/g.

Formę II o powyższych właściwościach poddano proszkowej analizie rentgenowskiej. Badania jakościowe obrazu dyfrakcyjnego umożliwiły ustalenie, że forma II ma linie charaktrystyczne (20) przy

14,5 ± 0,3° (intensywność : 100)

19.3 ±0,3°

20.4 ±0,3°

Według innej korzystnej procedury etap a) prowadzi się ogrzewając SR 57746 A w temperaturze wrzenia w dimetylosulfotlenku do całkowitego rozpuszczenia zaś etap b) prowadzi się chłodząc uzyskany roztwór z gradientem temperatury 3-100°C na godzinę i z szybkością mieszania 0-600 rpm.

190 494

W etapie c) wydziela się utworzoną inną formę krystaliczną, zwaną „forma III”, która charakteryzuje się tym, że jej temperatura przemiany fazowej wynosi 141 ± 2°C, a entalpia przemiany 17,6 ± 0,5 J/g.

W szczególnie korzystnym postępowaniu etap a) prowadzi się ogrzewając SR 57746 A w mieszaninie etanol/woda 95/5 do 70/30, zwłaszcza 90/10 do 85/15 do całkowitego rozpuszczenia; etap b) prowadzi się chłodząc roztwór z gradientem temperatury 5-30°C na godzinę, korzystnie do 5°C z gradientem temperatury 10-20°C na godzinę, szczególnie 10°C na godzinę i z szybkością mieszania 0-600 rpm, korzystnie 200-40 rpm, a zwłaszcza 400 rpm.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że mieszanina form I i III w stosunkach wagowych 80/20 do 60/40, korzystnie 70/30 do 65/35, a zwłaszcza 66/34, jest wydzielana w etapie c) w sposób odtwarzalny, jak pokazano za pomocą skaningowej kalorymetrii różnicowej.

Mieszanina ta utworzona jest z cząsteczek o średnicy poniżej 150 mikrometrów.

Formy I, II i III SR 57746 A oraz mieszaninę form I i III można poddać mikronizowaniu otrzymując farmaceutycznie czynny składnik, którego cząstki mają wymiar poniżej 50 mikrometrów', korzystnie poniżej 30 mikrometrów, a zwłaszcza dla 80% cząsteczek poniżej 10 mikrometrów.

Mikronizację można prowadzić w konwencjonalnych aparatach do otrzymania mikrokryształów o wielkości poniżej 50 mikrometrów, przykładowo mikronizator ALPINE 200 AS, do którego wprowadza się SR 57746 A do komory mikronizacyjnej (średnica 200 mm) z szybkością 15-50 kg/h i przy ciśnieniu roboczym 1-6,5 bar, zaś produkt zawraca się z worka filtracyjnego .

Mikronizowane formy krystaliczne I, II i III SR 57746 A oraz mikronizowana mieszanina form I/III w stosunkach 80/20 do 60/40, korzystnie 70/30 do 65/35, a zwłaszcza około 66/34 stanowią szczególnie korzystną odmianę wynalazku.

Dostępność dobrze określonych form SR 57746 A lub stałej mieszaniny form I/III umożliwia przygotowanie kompozycji farmaceutycznych o stałym i odtwarzalnym składzie.

Następnie wytworzenie produktu o subtelnie rozdrobnionych cząsteczkach, przykładowo przez mikronizację, umożliwia - dla stałej aktywności - zasadnicze obniżenie dawek skutecznych dla uzyskania tego samego efektu terapeutycznego.

Bardziej szczegółowo, wykazano że mikrokrystaliczna forma nie tylko umożliwia obniżenie ilości dawki obecnej w kompozycjach farmaceutycznych, ale również umożliwia uzyskanie jednolitej absorpcji przy podaniu doustnym, a więc uzyskuje się stałą reakcję terapeutyczną u każdego pacjenta, bez względu na to czy produkt podaje się na pusty żołądek, czy po jedzeniu. Badania dotyczące określenia in vitro absorpcji SR 57746 A w postaci mieszaniny zmikronizowanej formy I/III prowadzi się z użyciem modelu monowarstwowego CACO-2. Badanie to, szeroko stosowane jako przewidywalny jelitowy model nabłonkowy w celu absorpcji leku (P. Artusson, Crit.Rev.Ther.Drug., 1991, 8:305-330), umożliwia pokazanie znaczących różnic w odniesieniu do rozpuszczalności i przepuszczalności między SR 57746 A jako mikronizowanej mieszaniny form I/III oraz SR 57746 A uzyskanego zgodnie z opisem EP 0101381.

Wyniki wskazują, że w stosowanym środowisku (roztwór Hanks'a uzupełniony 10% surowicy płodowej cielęcej i kwasem taurocholowym) wskaźniki rozpuszczania i przepuszczalności są znacząco różne dla SR 57746 A jako mikronizowana mieszanina form I/III i dla SR 57746 A otrzymanego zgodnie z EP 0101381. Bardziej szczegółowo wskazano, że rozpuszczalność i przepuszczalność są unormowane t.j. przedstawione jednakowo - po mikronizacji.

Zgodnie z następnym aspektem sprawy, obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny chlorowodorek 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)- 1,2,3,6-tetrahydropirydyny w ewentualnie mikronizowanej krystalicznej formie wybranej spośród form I, Ii i lii jak określono wyżej oraz jako mieszanina form I/lII w stosunkach 80/20 do 60/40, korzystnie 70/30 do 65/35, a zwłaszcza 66/34.

Krystaliczne formy według wynalazku mogą dogodnie być podawane doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo lub przezskórnie. Ilość składnika aktywnego do podania zależy od charakteru i stanu choroby leczonej oraz od wagi pacjenta. Mimo to ilość składnika aktywnego obecna w dawce jednostkowej może wynosić do 10 mg (liczona na wolną zasadę) dla produktu nie mikronizowanego i od 0,1 do 5 mg, korzystnie 0,5-3 mg, a zwłaszcza 2 mg (liczona na

190 494 wolną zasadę) dla produktu mikronizowanego. Preferowane dawki jednostkowe generalnie zawierają 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 lub 3 mg (liczone na wolną zasadę) produktu mikronizowanego.

Te dawki jednostkowe normalnie podawane są raz lub kilka razy dziennie, przykładowo raz lub dwa razy dziennie, ogólna dawka dla mężczyzny zmienia się między 0.5 i 20 mg dziennie dla produktu nie mikronizowanego i 0,2-10 mg dziennie, korzystnie między 1 i 6 mg dziennie (licząc na wolną zasadę) dla produktu mikronizowanego.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może być podawany zwierzętom i ludziom w jednostkowych formach podawania, zmieszany z konwencjonal-nymi nośnikami farmaceutycznymi, do leczenia chorób wskazanych w patentach US 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 i 5 378 709, szczególnie do leczenia neurodegeneracji, a zwłaszcza stwardnienia zanikowego bocznego. Odpowiednie formy jednostkowe obejmują tabletki, które mogą być podzielne, kapsułki żelatynowe, proszki i granulki, oraz postaci do podawania podjęzykowego i policzkowego.

W celu przygotowania stałych kompozycji w postaci tabletek, składnik aktywny miesza się z farmaceutycznym podłożem takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki mogą być powlekane sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami, a także mogą być poddane obróbce w celu nadania im przedłużonej lub opóźnionej aktywności, albo ciągłego uwalniania określonej ilości składnika aktywnego.

Preparaty w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się przez zmieszanie składnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i uzyskaną mieszaniną napełnia się miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe. Składnik aktywny może być także formowany jako mikrokapsułki, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może być w postaci kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrynach, ich estrach lub eterach.

Poniższe przykłady podano dla zilustrowania wynalazku:

Przykład 1

Mieszaninę 19,5 g surowego chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropiiydiyny, 95 ml absolutnego etanolu i 4.65 ml 37A% kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszając do zakończenia rozpuszczania, a potem pozostawiono do ochłodzenia kontynuując mieszanie. Z chwilą utworzenia pierwszych kryształów (około 63°C) mieszadło zatrzymano i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0-5°C przez całą noc. Po odfiltrowaniu produkt dwukrotnie przekształcono w pastę z 30 ml absolutnego etanolu i suszono przez noc w temperaturze 40°C pod próżnią. W powyższych warunkach otrzymano 12.8 g formy I chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tefrahydropirydyny (SR 57746 A - forma I).

Produkt otrzymany w tym przykładzie w różnicowej kaloIymetIii skaningowej charakteryzował się temperaturą przemiany fazowej 148-149°C oraz entalpią przemiany 24.6 J/g. Odpowiedni termogram pokazano na fig. I. Analiza rentgenowska dyfrakcyjna przeprowadzona aparatem Siemens 500TT w wyżej podanych warunkach wykazała, że otrzymany SR 57746 A w formie I ma linie charakterystyczne (kąty Bragga 20) przy 9,8°, 14,7° i 20,7° (intensywność względna : 100). Zarys dyfrakcji proszkowej promieniowania rentgenowskiego (kąty dyfrakcyjne) SR 57746 A formy I podano za pomocą znaczących linii zestawionych w tabeli razem z intensywnością względną wyrażoną jako procent najbardziej intensywnej linii.

Tabela 1 SR 57746A - forma I

pasma dyfrakcji (kąty Bragga 2Θ)	intensywność względna
1	2
9.798	23.44
14.758	79.68
15.174	45.73
16.584	49.31

190 494 cd. tabeli 1

1	2
16.922	34.30
17.458	35.91
17.814	21.48
18.403	32.33
20.741	100.00
21.367	29.91
22.310	28.98
24.482	22.75
24.768	67.67
25.644	40.18
28.803	39.03

Przykład 2

W reaktorze kalorymetrycznym METTLER RC 1 wyposażonym w mieszadło łopatkowe o średnicy 8 cm, ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaninę 70 g surowego chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-93-triifuorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 11 absolutnego etanolu do całkowitego rozpuszczenia produktu. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 10°C z szybkością chłodzenia 80°C na godzinę i szybkością mieszania 500 rpm. Uzyskany osad odfiltrowano i suszono całą noc w temperaturze 45°C pod próżnią.

W powyższych warunkach otrzymano formę II chlorowodorku 1-[2-(2-naftyloeetylo]t4t -(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6ttetrahydrΌpirydyny (Sr 57746 A - forma Ii), która w skaningowej kalorymetrii różnicowej charakteryzuje się temperaturą przemiany fazowej 153-155°C oraz entalpią przemiany 24,1 J/g.

Odpowiedni termogram pokazano na fig. 2

Analiza rentgenowska dyfrakcyjna wykonana aparatem SIEMENS 500 TT w wyżej podanych warunkach wykazała, że SR 57746A - forma II otrzymana w tym przykładzie ma charakterystyczne linie (kąty Bragga 20) przy 14,3° (intensywność względna : 100), 19,2° i 20,5°C.

Widmo dyfrakcji proszkowej rentgenowskiej (kąty dyfrakcyjne) SR 57746 A - formy II podano za pomocą znaczących linii zestawionych w tabeli 2 razem z intensywnością względną wyrażoną jako procent najbardziej intensywnej linii.

Tabela 2 SR57746A - forma II

Pasma dyfrakcji (kąty Bragga 20)	intensywność względna
1	2
14.348	100.00
16.300	21.68
16.748	57.51
17.209	68.98
19.173	34.10
20.147	37.338
20.493	28.52

190 494 cd. tabeli 2

1	2
20.832
24.332	37.28
24.902	24.57
25.237	41.71
25.817	24.57

Przykład 3

Mieszaninę 2 g surowego chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylotenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 50 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano w temperaturze wrzenia do całkowitego rozpuszczenia produktu, po czym dopuszczono do ochłodzenia mieszaniny przez całą noc. Krystaliczny produkt oddzielono i suszono w próżni w temperaturze 45°C przez noc.

W powyższych warunkach uzyskuje się formę III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (SR 57746 A - forma III).

Kalorymetria różnicowa skaningowa formy III produktu SR 57746 A wykazała, że produkt ten charakteryzuje się temperaturą przemiany fazowej 141-142°C i entalpią przemiany 17,6/g. Odpowiedni termogram pokazano na fig. 3.

Przykład 4

Mieszaninę 100 g surowego chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 11 mieszaniny 90/10 etanol/woda ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem do całkowitego rozpuszczenia produktu. Uzyskany roztwór chłodzono do temperatury 5°C z mieszaniem łopatkowym z szybkością 400 rpm i szybkością chłodzenia 10°C/godzinę. Krystaliczny produkt odfiltrowano i suszono w temperaturze 45°C pod próżnią przez noc.

W tych warunkach otrzymano mieszaninę form L^ZIII chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 65,7/34,3 (SR 57746 A - forma I/III).

Skaningowa kalorymetria różnicowa SR 57746A - formy I/III charakteryzuje się termogramem pokazanym na fig. 4, który posiada jedynie dwa charakterystyczne piki odpowiadające formie I/III.

Przykład 5 i 6

Prowadzono postępowanie jak opisano w przykładzie 2, w dwóch różnych przygotowaniach, przy czym szybkość chłodzenia i szybkość mieszania zmieniały się następująco:

- chłodzenie 100°C/h i mieszanie 600 rpm (przykład 5)

- chłodzenie 30°C/h i mieszanie 300 rpm (przykład 6).

W tych warunkach otrzymuje się SR 57746A - forma II.

Stwierdzono, że pracując w alkoholu absolutnym i stężeniu 70 g/l, wytwarzanie II formy zależy od szybkości mieszania, szybkości chłodzenia zgodnie z równaniem prostej y = ax + b.

Równanie to dla otrzymania formy Π w powyższych warunkach ma następującą postać Rmax = 4.23Y+ 170.51 gdzie R_max stanowi szybkość mieszania w rpm, V stanowi szybkość chłodzenia w °C/h. Odpowiednio dla otrzymania formy Π szybkość mieszania musi być mniejsza niż lub równa R_max dla podanej szybkości chłodzenia.

Przykład 7

Mieszaninę 15 g surowego chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-te'trahydropirydyny i 11 mieszaniny 90/10 octan etylu/woda ogrzewano w temperaturze wrzenia do kompletnego rozpuszczenia produktu z mieszaniem za pomocą mieszadła łopatkowego o średnicy 8 cm. Uzyskany roztwór chłodzono do 5°C z szybkością 60°C/h z szybkością mieszania 150 rpm. Utworzony osad odfiltrowano i suszono pod próżnią otrzymując SR 57746 A - formę II, która jest identyczna z produktem uzyskanym w przykładzie 2.

190 494

Przykład 8-11

W czterech różnych procesach surowy chlorowodorek 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stężeniu 70 g/l i w mieszaninie octan etylu/woda (objętość reakcyjna: 1,31) ogrzewano w temperaturze wrzenia w reaktorze RC1 połączonym z monitorem PARTEC 100 z LASENTEC i wyposażonym w mieszadło łopatkowe o średnicy 8 cm. Po zakończeniu rozpuszczania roztwór ochłodzono w następujących warunkach dla czterech procesów:

- chłodzenie 100°C/h i mieszanie 400 rpm (przykład 8);

- chłodzenie 80°C/h i mieszanie 300 rpm (przykład 9);

- chłodzenie 50°C/h i mieszanie 200 rpm (przykład 10);

- chłodzenie 30°C/h i mieszanie 100 rpm (przykład 11).

W tych warunkach otrzymuje się formę Π SR 57746 A. Stwierdzono, że gdy proces prowadzi się w mieszaninie octan etylu/woda 92/8 i stężeniu 70 g/l, wytworzenie formy II zależy od szybkości chłodzenia i szybkości mieszania zgodnie z następującym równaniem prostej R_max = 4.14V - 18.9 gdzie R_max oznacza szybkość mieszania w rpm, a V oznacza szybkość chłodzenia w °C/h.

W celu otrzymania formy II szybkość mieszania musi być mniejsza lub równa Rmx dla podanej szybkości chłodzenia w °C/h.

Przykład 12

Surowy chlorowodorek 1-[2-92-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stężeniu 60,6 g/l w mieszaninie aceton/woda = 90/10 ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem do całkowitego rozpuszczenia produktu, po czym prowadzono postępowanie opisane w przykładzie 4 otrzymując SR 57746 A forma III w stosunku 80/20.

Przykład 13

Surowy chlorowodorek 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stężeniu 100 g/l w metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem do całkowitego rozpuszczenia produktu. Następnie prowadzono postępowanie opisane w przykładzie 4 otrzymując SR 57746 A - forma ΠΠΙ w stosunku 80/20, identyczny z produktem z przykładu 12.

Przykład 14

Surowy chlorowodorek 1 -[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stężeniu 100 g/l w mieszaninie etanol/woda 70/30 ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem do rozpuszczenia produktu. Następnie prowadzono postępowanie opisane w przykładzie 4 i otrzymano SR 57746 A - forma I/III w stosunku 65.7/34.3, który jest identyczny z produktem według przykładu 4.

Przykład 15 kg produktu S R57746 A - forma I/III opisanego w przykładzie 4 wprowadzono do komory mikronizacyjnej (średnica 200 mm) mikronizatora z szybkością 25 kg/h i ciśnieniem roboczym 6.5 MPa. Mikronizowany produkt odzyskano na filtrze otrzymując SR 57746 A forma I/III o rozkładzie wielkości cząsteczek taki, że cząsteczki mają wymiar poniżej 20 mikrometrów, a 85% cząsteczek ma wymiar poniżej 10 mikrometrów.

Różnicowa kalorymetria skaningowa uzyskanego mikronizowanego produktu pokazała, że mikronizacja nie ma wpływu na temperatury przemiany. Przemiany mają miejsce w układzie ciało stałe-ciało stałe. SR 57746 A rozkłada się przed topnieniem, które rozpoczyna się w temperaturze 250°C.

Przykład 16

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny SR 57746 A forma I/III (mikronizowana) zgodnie z przykładem 15.

składnik aktywny 2,192 mg skrobia kukurydziana 141,218 mg bezwodna koloidalna krzemionka 0,:200 mg stearynian magnezu 0,400 mg

190 494

Składnik aktywny przesiano przez sito 0,2 mm i mieszano z zaróbką, a następnie przesiano ponownie przez sito 0,315 mm, zmieszano i przesiano znów przez sito 0,315 mm. Po końcowym mieszaniu kompozycję wprowadzono do żelatynowych kapsułek nr 3 z szybkością 170 mg/kompozycję zawierającą SR 57746 A - forma I/III, która odpowiada 2 mg zasady 1-[2-(2-naftyło)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

190 494 przepływ ciepła / (mW)

OO

Temperatura (°C)

190 494 przepływ ciepła (mW)

FIG.3

190 494 przepływ ciepła (mW)

FIG.4

190 494 przepływ ciepła (mW)

Departament Wydawnictw UP RP· Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania mieszaniny form I i III w procesie krystalizacji chlorowodorku

1 -[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, znamienny tym, że obejmuje etapy

a) ogrzewania chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny) w temperaturze wrzenia w mieszaninie etanol/woda 95/5 do 70/30 aż do całkowitego rozpuszczenia,

b) chłodzenia uzyskanego roztworu z gradientem temperatury 5 do 30°C na godzinę, a szybkość mieszania wynosi 0-600 rpm,

c) wydzielania mieszaniny form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 80/20 do 60/40 i ewentualnie mikronizowania mieszaniny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się mieszaninę 90/10 etanol/woda, etap b) prowadzi się przez chłodzenie uzyskanego roztworu do 5°C z gradientem temperatury 10 do 20°C na godzinę, przy szybkości mieszania wynoszącej 200-400 rpm, zaś mieszaninę form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 70/30 do 65/35 wydziela się w etapie c).
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się gradient temperatury 10°C na godzinę oraz szybkość mieszania 400 rpm, zaś mieszaninę form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluoromet;^dofei^;^do)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 66/34 wydziela się w etapie c).
4. Mieszanina form I i III chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w stosunku 80/20 do 60/40, znamienna tym, że forma I charakteryzuje się * temperaturą przemiany fazowej 148,4 ± 1,6°C;

* entalpią przemiany 26,4 ± 1,1 J/g; oraz * liniami charakterystycznymi (kąty Bragga 2θ) proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego przy * 9.9 ±0,3° * 14.8 ±3° * 20.8 ± 0.3° (intensywność: 100), zaś forma III charakteryzuje się * temperaturą przemiany fazowej 141 ± 2°C, oraz * entalpią przemiany 17.6 ± 0.5 J/g.
5. Mieszanina według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek form I i III wynosi 70/30 do 65/35.
6. Mieszanina według zastrz. 5, znamienna tym, że stosunek form I i III wynosi 66/34.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek 1 -[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydlyny w postaci krystalicznej mieszaniny form I i III określonej w jednym z zastrz. 4 do 6.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że ilość mikronizowanego składnika aktywnego odpowiada dawce wybranej spośród 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 i 3 mg wolnej zasady.

190 494