JP2001507012A - テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法、その得られた新規結晶形、及び活性成分として、予め決定された結晶形にある前記テトラヒドロピリジン誘導体を含有する薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法、それにより得られ る新規結晶形、及び問題の結晶形にある前記テトラヒドロピリジン誘導体を活性 成分として含有する薬学的組成物に関する。 更に、本発明は、特に1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を結晶化する方法、この生成物 の３つの結晶形、これらの３つの結晶形の内の２つに限定された混合物、及び前 記結晶形の１、又は前記結晶形の２つの混合物を含有する薬学的組成物に関する 。 以降、そのコード番号であるSR57746により示される1-[2-(2-ナフチル)エチル ]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及びそ の薬学的に許容される塩類は、食欲不振誘発剤としてEPO 101 381に最初に記載 され、続いて抗不安抑制剤(antianxiodepressants:US 5 026 716)、抗便秘剤(US 5 109 005)、神経栄養剤(US 5 270 716)、フリーラジカル阻害剤(US 5 292 745) 及び心臓保護剤(US 5 378 709)として記載された。 EPO 101 381は、塩酸塩の形態にあるSR57746(以後、SR57746Aと称す)を記載し ており、この塩は、前臨床試験及び健康なボランティアにおける臨床試験で使用 された。前記記録に従うと、SR57746Aは、エタノール、特に無水エタノールから の結晶化によって単離される。 前臨床試験において、特に動物での薬理試験及び毒性試験において、SR57746A は、一定の活性及び性質を示した。同様に、動物での薬物動態試験は、一定且つ 再現性のある結果を示した。 それとは対照的に、健康なボランティアにおいて実施された臨床試験(第Ｉ相) では、SR57746Aは、該活性成分の血漿濃度及び薬力薬理学的作用において高い変 動性を有することが明らかとなった。 極めて重篤な疾患、特に筋萎縮性側索硬化症に罹患する患者における第１次臨 床試験におけるSR57746Aの投与量は、その用量で該生成物の有効性を保証でき るような非常に低い濃度、即ち１日当たり2mgで維持された(W.G.Bradley、「筋萎 縮性側策硬化症に対する新規薬剤」、American Academy of Neurology meeting、 3月23日-30日、1996;p240-23/240-28)。 更に、EPO 101 381に記載された単離方法によるSR57746Aの大量生産では、第 Ｉ相臨床試験において示された不都合を克服できるような一定の性質を示す生成 物を、首尾よく回収できないことが分かった。 更に、特に、EPO 101 381に記載された単離方法により得られたSR57746Aは、 サイズの一定しない、特に150マイクロメータ以上の、より詳しくは、該結晶の 少なくとも約75%が150-600マイクロメータである結晶からなることも明らかにな った。 その上、EPO 101 381に記載の方法により得られたSR57746Aは、示差走査熱量 計により示された通りの少なくとも３の異なる型からなることも明らかである。 最終的に、その異なる型の夫々の割合が、SR57746Aの異なる製品ロット間で一 定せず、このことが、薬学的組成物の製造のための出発物質の性質の管理を困難 にしていることも明らかである。 今回、溶媒、攪拌速度及び冷却速度についての、適切で、且つ一定した条件に おいて、SR57746Aの結晶化を実施することによって、異なる３つの結晶形の該化 合物を、或いは３型の内の２型を含む、一定で、且つ再現性のある割合の混合物 として該化合物を単離することができることが分かった。 更に詳しくは、以下のことが分かっている； −SR57746AのＩ型は、攪拌なしに、エタノール／濃塩酸混合物中のSR57746A 溶液を冷却することにより得られる； −SR57746AのII型は、冷却速度及び攪拌速度の管理された条件下で、無水エ タノール中の、又は酢酸エチル／水混合物中のSR57746Aの溶液を冷却する ことにより得られる； −SR57746AのIII型は、ジメチルスルホキシド中のSR57746Aの溶液を冷却す ることにより得られる；及び −一定且つ再現性のある割合のＩ型及びIII型の混合物は、エタノール／ 水混合物中のSR57746Aの溶液を冷却することにより得られる。 これら新規結晶形類、それらの何れか、又は前記結晶形の内の２を一定して含 む混合物は、均一且つ再現性のある吸収性を有し、また、活性成分の至適用量の 確立も容易に行えることが明らかとなった。薬物動態学的及び薬力学的条件を改 良する上で、結晶形にあるSR57746Aの組成物の再現性を管理する能力は、該薬物 のマーケティングを考慮した場合に極めて有益である。 最終的に、新規結晶形、又は前記結晶形の内の２の混合物が非常に小さい結晶 、特に、超微粉砕結晶からなる場合、該活性成分の活性は実質的に増大し、その 吸収性は、均一且つ一定したものとなり、従って、非常に良好な治療反応を有し た少ない用量による投与が可能になり、それと同時に全体としての潜在的な副作 用を制御することも可能になることは明らかである。 添付した図面は、Ｉ型、II型、III型、及び65.7/34.3の割合にあるＩ型／III 型の混合物を示差走査熱分析に供することにより得られた温度記録図を示す。 図１は、例１に従って製造されたSR57746AのＩ型の温度記録図［前記温度記録 図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録 図は、148-149℃の固体−固体遷移温度を示している。 図２は、例２に従って製造されたSR57746AのII型の温度記録図［前記温度記録 図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録 図は、153-155℃の固体−固体遷移温度を示している。 図３は、例３に従って製造されたSR57746AのIII型の温度記録図［前記温度記 録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記 録図は、141-142℃の固体−固体遷移温度を示している。 図４は、例４に従って製造されたＩ型／III型混合物の温度記録図［前記温度 記録図は、50℃から180℃で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度 記録図は、２つの結晶形の固体−固体遷移温度を示している。 従って、その１つの側面に従うと、本発明は、以下のステップで特徴付けられ る1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テト ラヒドロピリジン・塩酸塩の結晶化の方法に関する： (a) 前記化合物を、１から３の炭素原子を有するアルカノール類、３から６ の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルか ら選択された溶媒［前記溶媒は、任意に５から30重量%の水又は塩酸水 を含有する］に加熱することにより溶解すること； (h) その得られた溶液を、０から600rpmで攪拌を行いながら、１時間当たり ３から100℃の冷却速度で、-10/+10℃にまでに冷却すること；及び (c) その得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。 本発明の方法は、結晶化技術の慣用方法に従って実行されるが、しかしながら 、溶媒の種類、冷却速度、水の不在又は存在、及び攪拌器の速度が、他の結晶形 を含まない１つの結晶形を再現性よく製造する、或いは一定の割合にある２つの 結晶形の混合物を再現性よく製造するためには、必須のパラメータとなるのであ る。 ステップ(a)では、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェ ニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩、例えば、EPO 101 381に記載さ れる方法により得られる粗生成物は、好ましくは還流下で、選択された該溶媒中 で、任意に水の存在下で加熱される。 水の存在は、SR57746Aを完全に可溶性にすることの実用性を証明できる。従っ て、例えば、メタノール及びエタノール中では、該生成物は妥当な濃度（例えば 、15-150g/l）で完全に溶解し、それに対して、アセトン、メチルエチルケトン 、イソプロパノール又は酢酸エチル中では、同じ濃度では完全には溶解しない。 これらの溶媒では、還流温度で大凡完全に可溶化され得るために、更にまた、５ から30%の水を添加すれば充分である。しかしながら、過剰な可溶化と最終産物 の損失を避けるためには、水の割合が大過ぎてはならない。 １つの有益な方法において、使用される溶媒は、以下の混合物(v/v)から選択 される：100/0から70/30のメタノール／水、100/0から70/30のエタノール／水、 95/5から70/30のアセトン／水、95/5から80/20のメチルエチルケトン／水、及び 95/5から70/30の酢酸エチル／水、並びにジメチルスルホキシド。 上述の通り、選択された溶媒中のSR57746Aの濃度は、溶解度に依存する。その 範囲は、酢酸エチル／水混合物に対する場合における約15-100g/lから、エタ ノール及びエタノール／水混合物に対する場合における150-300g/lまでである。 SR57746Aは、5-150g/l、好ましくは100-150g/lの濃度でエタノール中、略90/1 0のエタノール／水混合物中若しくはメタノール中に、約60g/lで略90/10のアセ トン／水混合物中に、100-125g/lで略95/15メチルエチルケトン／水混合物中に 、又は約15g/lで略90/10の酢酸エチル／水混合物中で都合よく溶解する。灌流下 における該溶媒中での可溶化は、これらの条件下で絶対的である。 ステップ(b)では、得られた溶液を、任意に攪拌しながら冷却する；適切な結 晶形の該生成物は、これら２つのパラメータの大きい範囲に依存しているため、 その冷却速度はモニターされ、仮に拌装置が使用される場合には、その撹拌速度 もモニターされる。 攪拌を行いながら該結晶化を実施した場合、パドル撹拌器（以後、インペラ撹 拌器とも称す）を使用し、該液体が全て回転されるようにすることが好ましく、 このとき、前記攪拌器の回転の直径は、使用される反応器の直径の4/5と2/5の間 である。 該冷却速度は、１時間当たり100から３℃の範囲の変更が可能な温度勾配によ り調節される。 一定割合の２つの型の混合物ではなく、特定の結晶形の生成には、問題の溶媒 中における上記２つのパラメータに同時に依存するが、これは、該冷却速度の直 接的な機能と同様に、該撹拌速度が、一般的に変化するものであると理解される 通りである。 ステップ(c)では、本方法で結晶化された該生成物が、従来の技術により単離 され、任意に超微粉砕される。 該生成物を単離することによって、例えば、得られた化合物を乾燥できるよう にできる；乾燥ステップ（オーブン又は攪拌乾燥機で実施される）により、該結 晶化の最後に得られた結晶構造が変更されないことは、既に示している。 ステップ(a)及び(b)の適切な条件を選択することによって、４種類の異なるSR 57746A、即ち、Ｉ型、II型、III型又はＩ／III型混合物を、ステップ(c)で単離 することが可能になり、前記種類の本質的な性質は、示差走査熱分析(DSC)によ り；パーキン・エルマー(PERKIN-ELMER)熱量計により得られる温度記録図の手段 により；明確な条件下において測定され、以下のことが得られる通りである： −固体−固体遷移温度；及び −この遷移に関するエンタルピー。 示差走査熱分析は、インジウム又は鉛、及びシクロヘキサンの融解吸熱量との 比較により較正したパーキン・エルマーDSC7装置を使用して行った。この分析は 、クリンプされ穿孔された蓋を有したアルミニウムカップ中で３から6mgの生成 物について、50から180℃の温度範囲に亘り、１分間当たり10℃の加熱速度で、 洗浄用ガスとして窒素を用いて行った。 固体−固体遷移温度及び遷移エンタルピーは、本来的に、各結晶形又は前記結 晶形の内の２つの型の混合物を鑑定するに足りる本質的な性質を構成するもので ある。 また、前記結晶形は、X線粉末回折カメラによって特性を決定することもでき る。X線粉末解析カメラプロフィール(ブラッグ回折角２０;Bragg diffraction a ngles ２θ)は、4OkVゼネレータ、後方モノクロメータ、Cuｋｘ１源及びシリコ ンホルダを有するジーメンス500TT回折計(SIEMENS 500 TT diffractometer)を使 用し、１分当たり１°の割合で４°から40°のスキャニング範囲に亘り設定した 。 １つの有利な方法において、ステップ(a)は、95/5から70/30のエタノール／塩 酸混合物中のSR57746Aが完全に溶解するまで還流することにより行い、ステップ (b)は、得られた溶液を、攪拌なしで１時間当たり３から100℃の温度勾配で約４ ℃まで冷却することにより実施される。この有利な方法により、ステップ(c)に おいて、以後「Ｉ型」と称され、以下により特徴付けられるSR57746Aの該結晶形 が単離される； ・固体−固体遷移温度が148.4±1.6℃であり；及び ・遷移エンタルピーが26.4±1.1j/gである。 上記の特徴を有したSR57746AのＩ型は、本発明の更なる側面を構成する。 また、この新規結晶形は、X線粉末回折によっても分析を行った。回折パター ンの定性試験により、Ｉ型が以下で特性線(characteristic lines：2θ)を有す る ことを特定することができた； ・ 9.9±0.3° ・14.8±0.3° ・20.8±0.3°(強度:100) また、Ｉ型は、ステップ(b)における該溶液を、8-15時間、0-5℃で、更に撹拌 なしで放置して冷却することにより得られる。 もう１つの有利な方法では、ステップ(a)は、無水エタノール又は95/5から75/ 15の酢酸エチル／水混合物中で、溶解が完了するまで還流することにより行われ 、これによりSR57746Aは、この溶液中に、酢酸エチル／水混合物中で10-80g/l、 好ましくは70g/lの濃度で、又は無水エタノール中で5-150g/lの濃度で存在する 。 この有利な方法では、ステップ(b)は、１時間当たり100から30℃の割合の温度 勾配で、且つ100から600rpmの攪拌速度で、該還流温度から約５℃まで冷却する ことにより行われる。 従って、もう１つの結晶形（以後「II型」と称され、以下を有することで特徴 付けられる）は、ステップ(c)で単離される： ・固体−固体遷移温度が153.9±1.1℃であり；及び ・遷移エンタルピーが24.1±1.0j/gである。 上記の特徴を有するSR57746AのII型は、本発明の更なる側面を構成する。 また、この新規結晶形は、X線粉末回折によっても分析された。回折パターン の定性試験により、II型が以下のところで特性線(2θ)を有することを特定する ことができた： ・14.5±0.3°(強度：100) ・19.3±0.3° ・20.4±0.3°。 もう１つの有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまでジメチ ルスルホキシド中のSR57746Aを還流することにより実施され、またステップ(b) は、その得られた溶液を、１時間当たり３から100℃の温度勾配で、且つ０から6 00rpmの攪拌速度で冷却することにより実施される。 従って、もう１つの結晶形（以後、「III型」と称され、以下で特徴付けられ る）が、ステップ(c)で単離される： ・固体−固体遷移温度が141±2℃であり；及び ・遷移エンタルピーが17.6±0.5j/gである。 上記特徴を有するSR57746AのIII型は、本発明の更なる側面を構成する。 １つの特に有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまで95/5か ら70/30、好ましくは90/10から85/15のエタノール／水混合物中のSR57746Aを加 熱することにより実施され、またステップ(b)は、１時間当たり５から30℃の温 度勾配で、且つ都合よくは１時間当たり10から20℃の温度勾配で、好ましくは１ 時間当たり10℃の温度勾配で、且つ０から600rpm、都合よくは200から400rpm、 及び好ましくは400rpmの攪拌速度で、5℃にまで冷却することにより実施される 。 思いがけず、示差走査熱量計により立証されたような重量比が80/20から60/40 、都合よくは70/30から65/35、好ましくは66/34のＩ型／III型混合物が、ステッ プ(c)で再現性よく単離されることが分かった。 この混合物は、直径が150マイクロメータ以下の粒子に調製される。 SR58846AのＩ型、II型及びIII型、並びにＩ型とIII型との混合物を、超微粉砕 し、50マイクロメータ以下、都合よくは30マイクロメータ以下、好ましくは、少 なくとも粒子の80%が10マイクロメータ以下の粒子サイズを有する薬学的活性成 分を得ることができる。 該超微粉砕は、50マイクロメータ以下のサイズの微結晶を得るために慣用され る装置、例えば、アルベン200AS超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)中で実 施することが可能であり、その操作は、１時間当たり15から50kgの割合で、且つ １から6.5barの作業圧で、SR57746Aを該超微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導 入し、該生成物をフィルターバッグに回収するものである。 Ｉ型、II型及びIII型の超微粉砕したSR57746Aの結晶形、並びに、80/20から60 /40、都合よくは70/30から65/35、好ましくは約66/34の割合にあるＩ型とIII型 の超微粉砕した混合物は、本発明の特に有利な側面を構成する。 SR57746Aの明確な結晶形、又は一定したＩ型／III型混合物の有効性により 、一定し且つ再現性のある組成を有した薬学的組成物を製造することが可能にな る。 更に、細密な粒子サイズ（例えば、超微粉砕による）を有する生成物の製造に より、同じ治療成績を得るために有効な、一定の活性を得るための用量を実質的 に減らすことが可能になる。 より詳細には、微晶質の形態により、薬学的組成物中に存在する投与量を減ら すことが可能になるばかりではなく、特に、一定した経口吸収性を与えることも 可能になり、これにより、該生成物の投与が空腹時になされようと食後になされ ようと、全ての患者において一定の治療成績を得ることが可能になる。 超微粉砕されたI/III型混合物としてのSR57746Aのインビトロにおける吸収性 の決定に関する試験を、CACO-2単層モデルを使用して実施した。この試験は、薬 物吸収の予備的な腸管上皮モデルとして広汎に使用されており(P.Artusson、Cri t.Rev.Ther.Drug、1991、8:305-330)、これによって、超微粉砕されたI/III型混 合物としてのSR57746Aと、EPO 101 381に従って得られたSR57746Aとの間の溶解 性と浸透性に関する有意差を求めることが可能になる。 結果は、使用した溶媒(10%ウシ胎児血清及びタウロコール酸を補ったハンクス 溶液)における溶解度及び浸透率に関して、超微粉砕されたI/III型混合物として のSR57746Aと、EPO 101 381に従って得られたSR57746Aとの間に、有意差がある ことを示している。更に詳しくは、超微粉砕後に、溶解度及び浸透率が正規化、 即ち、均等化されることが示された。 従って、もう１つのその側面に従うと、本発明は、活性成分として、任意に超 微粉砕された、上記で定義されたＩ型、II型及びIII型、並びに80/20から60/40 、都合よくは70/30から65/35、好ましくは約66/34の割合にあるＩ型／III型混合 物から選択された結晶形にある1-[2-(2-ナフチル)-エチル]-4-(3-トリフルオロ メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸を含有する薬学的組成物 に関する。 本発明の結晶形は、経口、腸管外、舌下又は経皮的に都合よく投与することが できる。投与されるべき活性成分の用量は、治療されるべき疾患の性質及び重篤 度、及びその患者の体重に依存する。それにもかかわらず、投与量単位に含まれ る活性成分量は、非超微粉砕化生成物では10mg(遊離塩基として算定)までの範囲 に及んでよく、超微粉砕化生成物では0.1から5mg、都合よくは0.5から3mg、好ま しくは2mg（遊離塩基として算定）であってよい。好ましい単位用量は、一般的 に、0.5、1、1.5、2、2.5又は3mg（遊離塩基として算定）の超微粉砕化生成物を 含有するであろう。 一般的に、これらの単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日当たり１又は ２回で、ヒトでの総括的な用量として、非超微粉砕化生成物では１日当たり0.5 から20mgの間、都合よくは１日当たり１から10mg（遊離塩基として算定）の間、 超微粉砕化生成物では１日当たり0.2から10mg、都合よくは１日当たり１から6mg （遊離塩基として算出）の間で変更され、投与されるであろう。 本発明の薬学的組成物の単位形態において、該活性成分は、動物及びヒトに対 して、好ましくは慣用的な薬学的な担体類との混合物として、特にUS5 026 716 、US5 109 005、US5 270 320、US5 292 745及びUS5 378 709の特許に示される疾 患を治療するために、詳しくは神経変性(neurodegeneration)、特に筋萎縮性側 索硬化症を治療するために投与される。適切な投与単位形態は、好ましくは、可 分の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末及び顆粒等の経口用形態、舌下及び口内用投 与形態を含み、また、該新規結晶形を使用して製造されるべき経皮的投与形態も 可能である。 錠剤類の形態で固体組成物を製造する場合には、該活性成分は、ゼラチン、澱 粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的な賦形 剤と共に混合される。該錠剤は、蔗糖又は他の適切な物質でコートされてもよく 、また延長又は遅延された活性を有するように、また予め決定された活性成分量 を持続的に放出するように処理されてもよい。 ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、該活性成分を希釈剤と混合し、その得 られた混合物を、軟カプセル又は硬カプセル中に注ぎ入れることにより得られる 。 また、該活性成分は、任意に１以上の担体又は添加物とともに、マイクロカプ セルとして処方されてもよい。 また、本発明の薬学的組成物における該活性成分は、シクロデキストリン類、 それらのエーテル類又はそれらのエステル類における混入複合体の形態であって もよい。 以下の例は本発明を説明する。例１ 19.5gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2 ,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、95mlの無水エタノールと4.65mlの37%塩 酸との混合物を、撹拌しながら、完全に溶解するまで還流し、次に、撹拌を持続 しながら冷却する。第１の結晶の形成が始まった時点（約63℃）で、撹拌器を停 止し、該反応混合物を0-5℃で一晩維持する。濾過の後、該生成物を、２回に分 けて、30mlの無水エタノール中でペーストにし、次に、40℃の真空下で一晩乾燥 する。 このような条件下で、12.8gのＩ型の1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフ ルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩(SR57746A-I型 が得られた。 示差走査熱量計では、この製造で得られたSR57746A-I型は以下のデータを示し た： ・固体−固体遷移温度が148-149℃であり；及び ・遷移エンタルピーが26.4j/gである。 相当する温度記録図は図１に示す。 上記で与えられた条件下でのジーメンス500TT回折計によるX線粉末回折分析で は、本製造で得られたSR57746A-I型は、9.8°、14.7°及び20.7°(相対強度:100 )で特性線(ブラッグ回折角2θ)を有している。 本製造法によるSR57746A-I型のX線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強度 の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表１に纏めた有意線(s ignificant lines)により示される。 表１ SR57746A-I型 例２ 直径8cmのインペラ攪拌器を装備したメットラーRCI熱量計性反応器中で、70g の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン・塩酸塩と１リットルの無水エタノールの混合物を、該生成 物が完全に溶解するまで還流する。その得られた溶液を、１時間当たり80℃の冷 却速度で、攪拌器の速度は500rpmで、10℃まで冷却する。得られた沈澱を濾過し 、真空下45℃で一晩乾燥する。 このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のII型(SR57746A-II型)が得ら れた。 示差走査熱量計では、この製造方法で得られたSR57746A-II型は、以下を示し た： ・固体−固体遷移温度が153-155℃であり；及び ・遷移エンタルピーが24.1j/gである。 相当する温度記録図は図２に示される。 上記の条件下でのジーメンス500TT回折計によるX線粉末回折分析では、本 製造方法で得たSR57746A-II型は、14.3°(相対強度:100)、19.2°及び20.5°で 特性線(ブラッグ回折角2θ)を有する。 本製造方法によるSR57746A-II型のX線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強 度の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表２に纏めた有意線 により示される。 表２ SR57746A-II型 例３ 2gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と5Om1のジメチルスルホキシドとの混合物を、 溶解が完了するまで還流し、その混合物を一晩冷却し、次に、その結晶性生成物 を回収し、真空下、45℃で一晩乾燥する。 このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のIII型(SR57746A-III型)が得 られた。 示差走査熱量計では、この製造方法で得られたSR57746A-III型は、以下を示し た： ・固体−固体遷移温度が141-142℃であり；及び ・遷移エンタルピーが17.6j/gである。 相当する温度記録図は図３に示される。例４ 100gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、１リットルの90/10のエタノール／水混 合物との混合物を、撹拌しながら、該生成物が完全に溶解するまで還流する。得 られた溶液を、還流温度から５℃まで、400rpmのインペラ攪拌を行いながら、１ 時間当たり10℃の冷却速度で冷却する。得られた結晶性生成物を濾過し、真空下 、45℃で、一晩乾燥する。 このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、65.7/34.3の割合のＩ型／I II型混合物(SR57746A-I/III型)として得た。 示差走査熱量計において、この製造方法で得られたSR57746A-I/III型は、図４ に示される温度記録図を有しており、これは、Ｉ型及びIII型に相当する特徴的 な２つのピークのみを示す。例５及び６ 本方法は、例２に記載される通りであり、また、２つの異なる製造方法におけ る冷却速度及び攪拌速度は以下の通りに変更される： ・１時間当たり100℃で冷却し、且つ600rpmで攪拌する（例５）； ・１時間当たり30℃で冷却し、且つ300rpmで撹拌する（例６）。 このような条件下で、SR57746A-II型を得た。 その結果、70g/lの濃度で無水エタノール中で作業した場合には、II型の生成 は、y=ax+bの型の一次方程式に従う冷却速度及び撹拌速度に依存することが明ら かになった。 このような条件下でII型を得るためには、前記方程式は、以下の通りになる R_max=4.23.V+170.51 ［ここで、R_max、は、rpmの単位で示す撹拌速度であり、Vは、時間当たりの温 度(℃)の単位で示す冷却速度である。］ 従って、II型を得るためには、撹拌速度が、与えられた冷却速度のためのR_max値 以下となるようにしなくてはならない。例７ 15gの粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3 ,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、１リットルの90/10の酢酸エチル／水混合 液との混合物を、直径8cmのインペラ攪拌器を用いて攪拌しながら、該生成物が 完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、150rpmの攪拌速度で攪拌しなが ら、１時間当たり60℃の冷却速度で５℃まで冷却し、続いて、得られた沈澱を濾 過し、真空下で乾燥し、例２で得られた生成物に等しいSR57746A-II型を得た。例8-11 ４つの異なる方法では、92/8の酢酸エチル／水混合物（反応容量：1.3リット ル）中で70g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチル フェニル)-１,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、ラセンテック(LASENTEC 、且つ直径8cmのインペラ攪拌機を装備したRCI反応器中で還流した。完全に溶解 した後、その溶液を、以下の条件で、４つの製造方法により冷却した： ・１時間当たり100℃で冷却し、400rpmで撹拌する（例８）； ・１時間当たり80℃で冷却し、300rpmで撹拌する（例９）； ・１時間当たり50℃で冷却し、200rpmで撹拌する（例10）； ・１時間当たり30℃で冷却し、100rpmで撹拌する（例11）。 このような条件下で、SR57746A-II型が得られた。 92/8の酢酸エチル／水混合物中で70g/lの濃度で作業した場合、II型の生成は 、以下の一次方程式に従った冷却速度と攪拌速度に依存することが明らかとなっ た： R_max=4.14.V-18.9 ［ここで、R_max、は、rpmの単位で示される撹拌速度であり、Vは１時間当た りの温度(℃)の単位で示される冷却速度である。］ 従って、II型を得るためには、該攪拌速度は、問題の冷却速度のためのR_max値 以下となるようにしなくてはならない。例12 90/10のアセトン／水混合物中で60.6g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル] -4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-１,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩 を、撹拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例４に示した方法を行 った後に、80/20の割合のSR57746A-I/III型が得られる。例13 メタノール中で100g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオ ロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、 完全に溶解するまで還流する。次に、例４に示した方法を行った後に、例12の生 成物に等しい80/20の割合のSR57746A-I/III型が得られる。例14 70/30のエタノール／水混合物中で100g/lの濃度の粗1-[2-(2-ナフチル)エチル ]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩 を、撹拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例４に示した方法を行 った後に、例４の生成物に等しい65.7/34.3の割合のSR57746A-I/III型が得られ る。例15 例４で記載したSR57746A-I/III型の24kgを、１時間当たり25kgの割合で、且つ 6.5barの作業圧の、アルペン200AS超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)の超 微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導入し、それによって超微粉砕された 生成物をフィルターバッグに回収する。その結果、全粒子が20マイクロメータ以 下のサイズを有し、且つ該粒子の85%は10マイクロメータ以下のサイズを有する ような、粒子サイズ分布を有するSR57746A-I/III型が得られる。 得られた超微粉砕化生成物の示差走査熱量計により、超微粉砕によって遷移温 度は影響を受けないことが示された。前記遷移は固体−固体タイプである。SR57 746Aは、250℃で始まる融解の前に分解する。例16 活性成分として、上記の例15のSR57746A-I/III型（超微粉砕済み）を含有する 薬学的組成物： 活性成分 2.192mg トウモロコシ澱粉 141.218mg 無水物コロイド状シリカ 0.200mg ステアリン酸マグネシウム 0.400mg。 該活性成分は、0.2mmの篩に掛け、予め賦形剤と混合する。この混合物を、0.3 15mmの篩に掛け、再混合し、再び0.315mmの篩に掛けた。最終的な混合の後、該 組成物を、2mgの1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩基に相当するSR57746A-I/III型の相当量を含 有した組成物を170mgの割合で３号のゼラチンカプセルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下のステップを特徴とする1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオ ロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩(SR57746A)を結晶化 する方法： (a) 前記化合物を加熱することにより、１から３の炭素原子を有するアルカ ノール類、３から６の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシ ド及び酢酸エチルから選択された溶媒［前記溶媒は、任意に５から30% の水又は塩酸水を含有する］に溶解すること； (b) 得られた溶液を、０から600rpmで攪拌しながら、１時間当たり３から 100℃の速度で、-10/+10℃にまで冷却すること；及び (c) 得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。 ２． 請求項１に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746Aを、95/5から7 0/30のエタノール／塩酸混合物中で溶解が完了するまで還流することにより実行 されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、撹拌をせずに、温度勾配が１ 時間当たり３から100℃で、約４℃まで冷却することにより実行されることと、 及びステップ(c)において1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチル フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩ型を単離することとで特 徴付けられる方法。 ３． 請求項１に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746Aを、無水エタ ノール、又は95/5から75/15の酢酸エチル／水混合物中［前記化合物は、酢酸エ チル／水混合液中で10-80g/l、又は無水エタノール中で5-150g/lの濃度で、この 溶液中に存在する］で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと 、ステップ(b)は、還流温度から約５℃まで、温度勾配が１時間当たり100から30 ℃で、攪拌速度が100から600rpmで冷却することにより実行されることと、及び ステップ(c)において、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩＩ型を単離することとで特 徴付けられる方法。 ４． 請求項１に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746Aを、ジメチル スルホキシド中で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと、ス テップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が１時間当たり３から100℃で、攪拌速 度が０から600rpmで冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)に おいて、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のIII型を単離することとで特徴付けられる方 法。 ５． 請求項１に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746Aを、95/5から7 0/30のエタノール／水混合物中で溶解が完了するまで還流することにより実行さ れることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が１時間当たり５から3 0℃で、攪拌速度が０から600rpmで冷却することにより実行されることと、及び ステップ(c)において、80/20から60/40の割合にある1-[2-(2-ナフチル)エチル]- 4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のI /III型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。 ６． 請求項５に記載の方法であって、ステップ(a)において90/10のエタノール ／水混合物が使用されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が １時間当たり10から20℃で、撹拌速度が200から400rpmで、5℃まで冷却すること により実行されることと、及びステップ(c)において、70/30から65/35の割合に ある1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン・塩酸塩のI/III型混合物が単離されることとで特徴付けら れる方法。 ７． 請求項６に記載の方法であって、ステップ(b)において、前記温度勾配が １時間当たり10℃で、且つ攪拌速度が400rpmであることと、及びステップ(c)に おいて、約66/34の割合にある1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメ チルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のI/III型混合物が単離 されることとで特徴付けられる方法。 ８． パドル攪拌器を使用することを特徴とする請求項１から７の何れか１項に 記載の方法。 ９． 請求項２に記載の方法により得られる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-ト リフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩ型。 １０． 請求項３に記載の方法により得られる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3- トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のII型。 １１． 請求項４に記載の方法により得られる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3- トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のIII型 。 １２． 請求項５から７の何れか１項に記載の方法により得られる1-[2-(2-ナフ チル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン・塩酸塩のＩ型及びIII型の混合物。 １３． 以下のことで特徴付けられる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフル オロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩ型： ＊固体−固体遷移温度が148.4±1.6℃であること；及び ＊遷移エンタルピーが26.4±1.1j/gであること。 １４． そのX線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角２ θ)を有することにより特徴付けられる請求項13に記載のＩ型： ＊9.9±0.3° ＊14.8±0.3° ＊20.8±0.3°(強度：100)。 １５． 以下のことで特徴付けられる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフル オロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のII型： ＊固体−固体遷移温度が153.9±1.1℃であること；及び ＊遷移エンタルピーが24.1±1.0j/gであること。 １６． そのＸ線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角 ２θ)を有することにで特徴付けられる請求項15に記載のII型： ＊14.5±0.3°(強度：100) ＊19.3±0.3° ＊20.4±0.3°。 １７． 以下のことで特徴付けられる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフル オロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のIII型： ＊固体−固体遷移温度が141.9±2℃であること；及び ＊遷移エンタルピーが17.6±0.5j/gであること。 １８． 超微粉砕されたことを特徴とする請求項９から17の何れか１項に記載の 結晶形。 １９． Ｉ型／III型の割合が80/20から60/40である、請求項13又は14に記載の Ｉ型と、請求項17に記載のIII型との混合物。 ２０． Ｉ型／III型の割合が70/30から65/35である請求項19に記載の混合物。 ２１ Ｉ型／III型の割合が約66/34である請求項20の混合物。 ２２． 超微粉砕されたことを特徴とする請求項19から21の何れか１項に記載の 混合物。 ２３． 活性成分として、任意に超微粉砕された、請求項９から21の何れか１項 に記載のＩ型、II型、III型及びＩ型／III型混合物から選択された結晶形の1-[2 -(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン・塩酸塩を含有する薬学的組成物。 ２４． 請求項23に記載の組成物であって、前記活性成分が、投与単位形態にあ る請求項22に記載の混合物である組成物。 ２５． 各々の投与単位が、遊離塩基として0.5、1、1.5、2、2.5及び3mgから選 択される用量に相当する超微粉砕した活性成分の相当量を含有することで特徴付 けられる請求項24に記載の薬学的組成物。