HU227425B1 - Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227425B1 HU227425B1 HU0001387A HUP0001387A HU227425B1 HU 227425 B1 HU227425 B1 HU 227425B1 HU 0001387 A HU0001387 A HU 0001387A HU P0001387 A HUP0001387 A HU P0001387A HU 227425 B1 HU227425 B1 HU 227425B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mixture
- ethyl
- solid
- hydrochloride
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 5
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000123326 Fomes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940062352 aceon Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tefrahídropíídín-származékek kristályosítási eljárására, az így előállított új kristályos formákra ás hatóanyagként egy adott kristályos formában lévő létrahídropindin-származékof tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik,
A találmány közelebbről az 1 -[2~(2~naftH)-etií}-4-(3-trifluormetílfenH)-1 ^.O.e-tetrahídropiddm-hídroklorid kristályosítási eljárására, ezen termék három kristályos formájára, egy, az ezen három kristályos forma közül kettőt tartalmazó megbatározott keverékre és az egyik kristályos formát vagy két ilyen fome keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik.
A 1~[2(2“naffií)-afil}-4-(3-frifíuormetnfenií)-1,2,3,6-tetrahídropirídm-hidrokloridof, amelyet a továbbiakban SR 57746 kódszámmal jelöljük, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóit először az EP 0101 381 számú európai szabadalmi leírásban Írták le anorexigén anyagként, majd az US 5 028 716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antíanxíodepresszánsként, továbbá az 6 109 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasmenés ellenes szerként, az 5 270 320 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nearotrófiás szerként, az 5 292 745 számú amerikai egyesült államok♦ <· * beli szabadalmi leírásban gyökfogóként és az 5 378 709 számú amerikai szabadalmi leírásban kardioprotektiv anyagként.
Az EP Ö 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ez 5R 57746 hidroklorid formáját ismertették, amelyet a továbbiakban SR 57746 A-val jelölünk, és ezt a sót használjuk az egészséges önkénteseken végrehajtott preklinikai és klinikai vizsgálatokban (1. fázis). A fenti dokumentum szerint az SR 57746-ot etanolbői, különösen abszolút standból kristályosítással Izolálták,
A preklinikai vizsgálatokban — különösen állat farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban — az SR 57748 állandó aktivitást és tulajdonságokat mutatott. Hasonló módon, az állatokon végzett farmakokínetlkal vizsgálatok is állandó és reprodukálható eredményeket adtak.
Ezzel szemben az egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok során az orálisan beadott SR 57748 A vérsavökoncentráelöja és az aktív részecskék íarmakokinetikai hatása nagy változatosságot mutatott.
A nagyon súlyos betegségekben, különösen amlotrófiás laterális szklerózishan szenvedő betegek első klinikai vizsgálatánál az SR 57748 A dózist nagyon kicsi, 2 mg/nap értéken tartották, ilyen dózisnál a termék ígéretesnek bizonyult [Bradley, W.G.: New drugs fór amyofrophic latéra! scierosis, American Aeademy of Neurology bteetlng, 240-23/240-20 (1998. március 23-30.)].
Kiderült, hogy he nagyobb mennyiségű SR 57748 A-t állítanak elő az ER 0 lül 381 számú európai szabadalmi •S * * + « +
X X
X * «Λ leírásban ismertetett izolálás! eljárással, az nem eredményez olyan állandó tulajdonságú terméket, amivel a klinikai vizsgálatok első fázisában megfigyelt hátrányok kiküszöbölhetők lennének.
Fény derült rá, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban leirt izolálás! eljárással előállított SR 57740 A nem állandó méretű kristályokból álh és ezek mérete kimondottan 150 pm-nél nagyobb; közelebbről, a kristályok legalább körülbelül 75 %-a 150 pm és 600 pm közötti
Arra is fény derült, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított SR 57746 A legalább három különböző formából áíí, amelyet differenciál pásztázó kalorimetrlával kimutattunk.
Végül, munkánk során felismertük, hogy a különböző formák aránya az SR 57748 A különböző terméktételeiben nem állandó, arni megnehezíti a gyógyszerkészítmények előállítása során a kiindulási anyagként alkalmazott anyag tulajdonságainak ellenőrzését.
Felismertük azt is, hogyha az SR 57748 A kristályosítását állandó körülmények között (oldószer, keverési sebesség, hűtési sebesség) végezzük, akkor három különböző krlstályformét vagy ezek közöl kettő keverékét izoláljuk állandó ás reprodukálható arányban.
Közelebbről, felismertük, hogy
- az SR 57746 A (!) formája az SR 57746 A efanol/koneentrált sósav eleggyel készült oldatának hűtésével állítható elő keverés nélkül;
» · χ < V £ φ Ά « ϊ
Φ A . 4>*
- az SR 57748 A (II) formája az SR 67748 A abszoluíi etanolban vagy etil-ecetát/víz elegyben előállított oldatának hűtésével állítható elő szabályzóit hűtési sebesség és keverési sebesség mellett;
- az. SR 67748 A (111) formája az SR 57746 A dimetílszulfoxíddal készült oldatának hűtésével állítható elő; és
- az (I) forma és a (IH) forma meghatározott és reprodukálható arányú keveréke az SR 67746 A etanol/viz elegyben előállított oldatának hűtésével állítható elő.
Azt is felismertük, hogy az ezek az új krlsfályformák akár önmagukban, akár két ilyen forma meghatározott öszszetételu keverékeként egyenletesen és reprodukalhaióan abszorbeálódnak, ami megkönnyíti az optimális hatóanyag dózis meghatározását, A farmakokinetíkai és formákédinamikai természetű előnyökön túlmenően az SR 57746 A kristályos formájából előállított készítmény reprodukálhatósága nagyon előnyös a gyógyszer értékesítése szempontjából.
Végöl felismertük, hogyha az éj kristályformák vagy e két forma keveréke nagyon kicsi kristályokból, előnyösen mikronizált kristályokból áll, a hatóanyag aktivitása jelentősen nő, és abszorpciója egyenletessé és állandóvá válik, ezáltal kis dózisban beadva nagyon jó a terápiás választ kapunk, ezzel egyidejűleg az esetleges mellékhatások teljesen visszaszorulnak.
χ *w ΦΦ ΦΦ Φ
X ΦΦΧ Φ φ *
Φ χ ν φ XX Φ ψ X % £ φ Φ χ φ » Φ φ φ Φ φ
Φ X φ ΦΦ ΧΦ* φ Φ
A mellékelt ábrákon az (l)f (H), (Hl) forma, továbbá az (I) és (III) forma 85,7/34,3 arányú keverékének differenciál pásztázó kalorlmetríás termogramja látható, azt, ábrán az 1. példa szerint előállított SR 57746 A (I) formájának termegrammja látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határozunk meg 50 'C ás 130 ÖC közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 143-149 *C-on van.
- A 2. ábrán a 2, példa szerint előállított SR 57748 A (II) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határoztunk meg 50 ’C és 180 ’C közötti hőmérséklet-tartományban. A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 153-185 “C-on van.
- A 3, ábrán a 3. példa szerint előállított SR 57748 .A (ül) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalorimetriával határoztunk meg 50 °C és 180 ftC közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 141-142 öC-on van,
- A 4, ábrán a 4, példa szerint előállított 5R 57748 A (1)/(111) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határoztunk meg 50 ’C és 180 *C közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a két forma szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete látható.
A fentieknek megfelelően, találmányunk egyik megvalósítási módját képezi az 1 -(2~(2-nafhl)-ehl]~4-(3-tnfluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-hidrcklorid (SR 57748A) kristályosítására vonatkozó eljárás, aamelynek során φ * X > < * '
Φ * * φ Φ X X V Φ >χ
ΧΦΦ Φ Φ X * ♦ X
Φ > χ Φί ΦΦ* X χ *
a) a tárgyi Kő?’ szerinti vegyületet hevítés közben egy oldószerben, mégpedig 1-3 szénatomos alkanolban, 3-6 szénatomoa ketonban, dimetllszulfoxídban vagy etíl-aeetatban oldjuk, ahol az oldószer adott esetben 5 % és 30 % közötti mennyiségű vizet vagy vizes sósavat tartalmaz;
b) a képződő oldatot 3 °C/óra és 100 °C/éra sebességgel -10 °C/4-10*c hőmérsékletre hűljük, közben 0 és 600 fordulat/percközöttí sebességgel keverjük;
c) a képződött terméket izoláljuk.^ és ad^o-tt--eeeiheo rnikronizáijuk,
A találmányunk szerinti eljárást a kristályosítási eljárásoknál szokásosan alkalmazott eljárással végezzük, azonban az oldószer típusa, a hűtési sebesség, a víz jelenléte vagy távoliéta és a keverési sebesség alapvető paraméterek, amelyek hatására inkább az. egyik vagy másik kristályos forma vagy két forma meghatározott arányú keveréke képződik reprodukálható módon.
Az a) lépésben 1 ~{2-<2-naftíí)~efilj-4-(3~iíifiuormetil· fenil)~1,2,3,8~tetrahidropíndln~hidfokíorídot, például az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított nyers terméket melegítjük, mégpedig előnyösen visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy kiválasztott oldószerben, adott esetben viz jelenlétében.
A víz jelenléte hasznosnak bizonyulhat az SR 57748 A teljes oldódásánál. így metanolban és etanolban például a termék a megfelelő koncentrációban teljesen feloldódik (például 15 g/l és 150 g/l közötti mennyiségben), míg nem oldódik fel teljesen aceionban, mefiletiiketonban, izoproX φ φ Α Φ φ Φ Α Φ Φ Φ * Φ φ >* Χ«* Φ panelban vagy etil-acetátban ugyanilyen koncentrációkban. Ezért ezekben az oldószerekben 5 % és 30 % közötti mennyiségű víz hozzáadására van szükség a teljes oldódáshoz refiuxhömérsékleten, Azonban a víz %-os mennyisége nem lehet, tül magas, így elkerüljük a tói jó oldódásból adódó végső termékveszteséget.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerint az eljárásban alkalmazott oldószert a következő keverékek közül választjuk, 100/0 és 70/30 közötti térfogatarányú melanoi/víz keverék, 100/0 és 70/30 közötti térfogatarányú etanol/víz keverék, 35/5 és 70/30 közötti térfogatarányú aceton/víz keverék, 95/5 és 80/20 térfogatarányú metiietitkefon/víz keverék és 95/5 ás 70/30 közötti térfogatarányú etlíacefát/víz keverék és dimetilszuifoxíd.
Ahogy fentebb említettük, a választott oldószerben az SR 57746 A koncentrációja függ az oldhatóságtól. Ez az érték etií-acetát/víz keverékben körülbelül 15 g/l és 100 g/l közötti és etanolban vagy etanol/víz keverékben 150 g/l és 300 g/l közötti.
Az SR 57745 A-t előnyösen 5 g/l és 150 g/l közötti, előnyösen 100 g/l és 150 g/l közötti koncentrációban oldjuk etanolban, körülbelül 90/10 arányú etanol/víz elegyben vagy metanolban, vagy körülbelül 80 g/l koncentrációban körülbelül 90/10 arányú aceton/víz elegyben, vagy 100 g/l és 125g/i közötti koncentrációban körülbelül 98/15 arányú metiletilketon/viz elegyben, vagy körülbelül 15 g/l koncentrációban körülbelül 30/10 etii~acetát/vlz elegyben, Ilyen φ φφ a y A Α X φ X Φ Φ X Φ *
Α Φ X Φ φφφ χ ΦΦ
koncentrációknál ez oldószerben az oldódás refíuxhőmérsékSet alatt teljes,
A b) lépésben az előállítóit oldatot adott esetben keverés mellett lehűtjük; közben a hűtési sebességet ellenőrizzük, és amennyiben keverést alkalmazunk, a keverési sebességet ellenőrizzük, mivel a megfelelő kristályos forma képződése nagymértékben függ ezen két paramétertől·
Ha a kristályosítás közben keverést alkalmazunk, előnyösen lapátos kévéről használunk (amelyet a továbbiakban „Impeller” keverésnek is nevezünk), ezzel a teljes íolyadékmennyiség mozgásba hozható, és a keverő rotációs átmérője az alkalmazott reaktor átmérőjének 4/5-2/5 része.
A hűtési sebességet 100 QC/óra és 3°C/őra közötti hőmérséklet gradiens tartományban szabályozzuk.
A fenti két paramétertől egyidejűleg függ, hogy egy adott oldószerben egy adott kristályos forma képződik inkább, mint két forma meghatározott arányú keveréke, azonban megjegyezzük, hogy a keverési sebesség általában közvetlenül összefügg a hűtési sebességgel, és annak függvényében változik,
A c) lépésben a fenti módon kristályosított termeket szokásos eljárásokkal izoláljuk^ és a-dett—mwffeeo mikronizáljuk.
A termék izolálása után az előállított vegyület például megszorítható, Kimutattuk, hogy a szárítási lépés — amelyet egy kemencében vagy egy keverő szárítóban végφφ φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φ X φ Φ * φ φ Φ φΦ φ*Φ φ * * zünk — nem módosítja a kristályosítás végén kapott kristályos szerkezetet.
Az a) és b) lépések körülményeinek megfelelő megválasztáséval négy különböző SIR 57748 A fajtát, nevezetesen az (1), (II), (Hl) formát és az (Í)/(H1) formák keverékét Izolálhatjuk a o) lépésben. Ezen fajták jellemző tulajdonságait differenciál pásztázó kalorlmetriával (DSC) vizsgáljuk, A Perkin Elmer kaloríméferrel meghatározott körülmények között felvett termogrammokon a következők láthatók;
- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet és
- az ezen átalakulással kapcsolatos entalpia,
A differenciál pásztázó kalorimetriás vizsgálatokat Perkin Elmer DSC? berendezésben végezzük, amelyet Indiám vagy ólom és ciklohexán fúziós endoiermjeire vonatkoztatva kalibrálunk. Az analízist 3 mg és δ mg közötti mennyiségű termékkel végezzük egy behajtott és kilyukasztott kupakkal ellátott alumínium edényben 50 °C és 180 *C közötti hőmérséklet-tartományban, 10 °C/perc hevítés! sebességgel, áramoltató gázként nitrogént használunk.
A szilád-szilárd átalakulási hőmérséklet és az átalakulási entalpia olyan alapvető tulajdonságok, amelyek önmagukban elegendők minden kristályos forma vagy két ilyen forma keverékének azonosítására,
A fenti formákat por röntgendiffraktometriávai is jellemezhetjük. A por röntgendiffrakciós profilt (2 0 Bragg diffrakciós szögek) egy 40 kV~os generátorral, hátsó rnonokromátorral, Cu k χ 1 forrással és sziílkontartovat ellátott Si~
ΙΟ emens 500 TT diffraktométerrel határozzuk meg 4* és 40ö közötti pásztázó tartományban V/perc sebességgel·
A találmányunk szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57748 A-t 95/5 és 70/30 közötti arányú etanol/sósav elegyben víszszafolyató hűtő alatt forraljuk teljes feloldódásig és a b) lépésben a képződő oldatot körülbelül 4 Óra hűljük 3 cC/öra és 100 öC/őra hőmérséklet gradienssel keverés nélkül. Ebben az előnyös eljárásban a c) lépésben izolált 3R 57748 A kristály formát, továbbiakban “(I) forma” elnevezéssel jelöljük és az alábbiakkal jellemezzük:
- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet;
148,4+1,8 *C és
- átalakulás entaíplai 28,4 +1,1 J/g,
Az SR 57748 A fenti tulajdonságú (I) formája találmányunk egyik megvalósítási módját képezi.
Ezt az új kristályos tormát por röntgendiffrakcióval is analizáljuk. A diffrakciós felvétel minőségi vizsgálata alapján meghatározhatók az (I) forma jellemző vonalai (2 O)
9,9 ±0,3 “
14,8+0,3 ”
20,8±0,3 Λ (intenzitás: 100),
Az (I) forma úgy is előállítható, ha a b) lépés szerinti oldatot 8 óra és 15 óra közötti időtartamig 0 ’C és 5 'C közötti hőmérsékleten keverés nélkül állni hagyjuk és így hötjük le.
Egy másik előnyös eljárás szerint az a) lépést abszolút etanolban vagy 95/5 és 75/15 közötti etü-acetát/viz
Η
Φ * * φ <.
φ φ φ φ <· ><. Χ4>Φ « elegyben hajtunk végre teljes oldódásig vísszafolyatő hűtő alatt forralva, ahol az SR 57746 A az etil-acetát/víz elegyben 10 g/S és 80 g/l közötti, előnyösen 70 g/l koncentrációban vagy abszolút etanolban 5 g/l és 150 g/l közötti koncentrációban van jelen,
Ezen előnyös eljárás szerint a b) lépésben a hűtést refluxhömérsékletről körülbelül 5 ’C-ra 100 C/öra és 30 ’C/őra közötti hőmérsékleti gradienssel végezzük 100 fordulat/perc és 600 fordulat/perc közötti keverési sebességgel.
igy a c) lépésben egy másik kristályos formát Izolálunk, amelyet a továbbiakban “(II) formának” nevezünk, utóbbi a következő tulajdonságokkal jellemezhető;
- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet:
153,9 ±1,1°C és
- átalakulási entaipia; 24,1 ±1,0 d/g.
Az SR 57745 A fenti tulajdonságú (II) formája találmányunk egy további megvalósítási módját képezi.
Ezen új kristályos formát por röntgendlffrakcióval analizáljuk. A diffrakciós felvételek minőségi vizsgálatával meghatározhatók a (11) forma jellemző vonalai (2 ö):
14,5±0,3 c (intenzitás: 100)
19,3±0,3 0
2Ö,4±Q,3 \
A találmányunk szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57746 A-t dlmetilszulfoxldban vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk teljes oldódásig és a b) lépésben a képződő oldatot 3 ’C/őra és φ*
Φ * X Φ ν Φ X φ <. X φ ΦΧχ φ ΦΧ*
X Φ Φ φ * φφ * S· * * Φ X φ* ΦΦ* Φ * *
100 eC/őra közötti hőmérséklet grandienssel hűtjük 0 és 800 fordulat/perc közötti keverési sebesség mellett.
A o) lépésben egy újabb kristályos formát Izolálunk, amelyet a továbbiakban (Hl) formának” nevezünk, ez a következő tulajdonságokkal jellemezhető:
- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 141±2 ’C és
- átalakulási entalpia: 17,6±Q,S J/g.
Az SR 57746 A fenti tulajdonságú (Ili) formája találmányunk egy további megvalósítási módját képezi,
A találmányunk szerinti eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57748 A-t 95/5 és 70/30 közötti, előnyösen 90/10 és 35715 közötti arányú etanol/víz elegyben hevítjük teljes oldódásig és a b) lépésben 5 *C/ora és 30 *C/óra közötti, előnyösen lö ÖC /óra és 20 ’C /óra közötti, előnyösebben 10 ’C /óra hőmérsékleti gradienssel hütjük 5 °C~ra 0 és 800 fordulat/perc közötti, előny 200 fordulat/perc és 400 fordulat/perc közötti ás előnyösebben 400 fordulat/perc keverési set.....
Váratlanul arra a felismerésre jutottunk, hogy az (1) formát és a (III) formát 80/20 és 80/40 közötti, előnyösebben 70/30 és 85/35 közötti, még előny körülbelül 08/34 tömegarányban reprodukálhalóan izoláljuk a c) lépésben, ahogy ezt differenciál pásztázó kalorimetriás vizsgálattal igazoljuk.
A keverék 150 um alatti átmérőiü részecskékből áll.
**
Γ5 φ X φ
Φ * X Φ * * *
Φ φ X φ Φ X X- χ. Φ X ♦ φφφφ X ΦΦ Φ * φ * •Α φ X φΦ Φ-Φ* X ♦ *
Az SR 57746 A (I), (Π) és (II!) formáját és az (I) és (1Π) formák keverékét mikromzáljuk, így 50 pm alatti, előnyösen 30 pm alatti részeoskeméretü gyógyászati hatóanyagot állítunk elő, legelőnyösebben a részecskék legalább 80 %-a 10 pm alatti méretű.
A mikromzálást 50 pm alatti méretű mikrokrlstályok előállítására alkalmas szokásos berendezésben végezzük, például egy ALPINE 200 AS mikronízátorban, amelynek míkronizálő kamrájába (átmérő 200 mm) az SR 57746 A-t 15 kg/óra és 50 kg/óra közötti sebességgel, 1 bar és
6,5 bar közötti nyomáson juttatjuk be, és a terméket egy szörőtasakban gyűjtjük össze.
Az SR 57746 A (I), (II) és (Hl) mikronizált kristályos formál, továbbá sz (!) és (Ni) forma 80/20 és 60/40 közötti arányú, előnyösen 70/30 és 65/35 közötti arányú, előnyösebben körülbelül 86/34 közötti arányú keveréke találmányunk különösen előnyös megvalósítási módjait képezi.
Az SR 67746 A jól meghatározott formái vagy az (!) forma/(lli) forma meghatározott arányú keverékének előállításával állandó és reprodukálható összetételű gyógyszerkészítmények állíthatók elő,
A fentieken túlmenően, a finom részecskemérető termék például mlkronlzálással történő előállítása a hatásos dózis jelentős csökkentését teszi lehetővé állandó aktivitás és azonos terápiás hatás mellett.
Közelebbről, kimutattuk, hogy a mikrokristályos formával nem csak a dózis mennyisége csökkenthető a gyógyszerkészítményben, hanem, mivel az orális abszorpció
X φ Φ ΦΦΦΦ χ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ Φ φ* X * *
Φ φφ φ<Φ ΦΦΦ φ Φ* egyenletessé válik, minden betegnél állandó terápiás választ biztosit akár üres gyomorba akár étellel együtt adjuk be a terméket.
Az SR 57746 A (1)/(111) formáinak mikronizált keveréke in vitro abszorpcióját CACO-2 egyrétegű modell alkalmazásával határozunk meg. Ezzel a vizsgálattal, amelyet elterjedten alkalmaznak bél epiíheilum modellként a gyógyszerabszorpció előrejelzésére [Artusson P., Crít. Rév. Ther., Drug, 8, 3Ö5-33Ö (1981)), jelentős eltérés mutatható ki az oldódás és a permeábilltás vonatkozásában az (l)/(lll) formák mikronizéit keverékeként előállítóit SR 57746 A és az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57746 A között.
Az eredmények azt mutatják, hogy az alkalmazott közegben (10 % borjúembríószérumot és taurokolsavat tartalmazó Hanks oldat) az oldódás és permeábilltás aránya lényegesen eltér a (1)/(111) forrnak mikronizált keverékeként előállított SR 57748 A és az EP Ö 161 331 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57743 A esetében. Kimutatjuk, hogy mlkronlzálás után az oldódás és a permeábilltás normalizálódik — azaz egyenletessé válik.
Ennek megfelelően találmányunk egy másik megvalósítási módját képezi az a gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 1 -(2-(2-naf'tíl)~etíl)-4~(3-trifiuorm etíífeníl)-1,2,3,6-íeffahídropÍrídín-hidrökSoridöt tartalmaz .a4-aU.~a-&al· óén mikronizált (I), (II) vagy (Ili) kristály formában vagy az (I) forma és (III) formák 30/20 és 60/40 közötti arányú, elő*φ <i Αφ ♦ « φφ λ· φ * κ χ * * X )Α Φ Φ * * φ χ κ· x φ κ κ .·*♦$·♦ χ φ φ φ φ φ Φ * ·Χ χ φ* φφ* κ ** nyösen 70/30 és 05/35 közötti arányú, előnyösebben körülbelül 66/34 arányú keverékeként.
A találmányunk szerinti kristályformák szokásos módon orálisan, parenterálisan, szuölingválisan vagy transzdermálisan adhatók be. A beadandó aktív részecske menynyísége függ a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától, továbbá a beteg tömegétől. Mindazonáltal a dózisegységben jelenlévő aktív részecske mennyisége a szabad bázisra számítva legfeljebb 10 mg a nem mlkronlzált termék esetében, és előnyösen körülbelül 0,1 mg és 5 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 3 mg közötti és előnyösebben 2 mg a mlkronizált termék esetében. Az egységdözís a szabad bázisra számítva előnyösen általában 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg , 2 mg, 2,5 mg vagy 3 mg mlkronizált terméket tartalmaz.
Az. egységdózisokat rendszerint naponta egyszer vagy többszőr, például naponta egyszer vagy kétszer adjuk be, az ember teljes napi dózisa a szabad bázisra számítva napi 0,5 mg és 20 mg közötti, előnyösen napi 1 mg és 10 mg közötti a nem mlkronizált termék esetében, és 0,2 mg és 10 mg közötti, előnyösen 1 mg és 6 mg közötti a mlkronizált termék esetében.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények egységdózisában lévő hatóanyagot előnyösen szokásos gyógyszerhordozókkal keverve adjuk be állatoknak és embereknek az 5 026 716, 6 109 005, 5 270 320, 5 292 745 és 5 373 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban feltüntetett betegségek kezelésére, különösen χφ φ * «»ϊ»
Φφ >6
X Φ V Φ Φ
Φ X S Φ Φ φφ X X φ φ
Φφ φ·* ΦφΧ φ •φ φ neurodegenerálódás kezelésére, közelebbről aníotrófiás laterális szklerózis kezelésére. Megfelelő beadási egységformák például az orálisan beadható termék, mint az. osztható tabletták, zselatin kapszulák, porok vagy granulátumok, továbbá a szublingvális és bukkáíís beadási formák, és transzdermális formák is előállíthatok az űj kristályos formákból.
Ha a szilárd készítményt tabletták formájában állítjuk elő, az aktív részecskéket gyógyászati hordozóanyagokkal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézícmsztearáttal, talkummaí, gumíarásikurnmal vagy hasonlókkal keverjük Össze. A tabletták bevonhatók szacharinnal vagy más megfelelő anyaggal, vagy megfelelő kezeléssel valósítható meg nyújtott vagy késleltetett hatás, ezáltal folyamatosan előre meghatározott mennyiségű aktív részecske szabadul fel.
A zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígfíöszerrei összekeverjük, és a képződő keveréket lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az aktív részecskéket mikrokapszuiakénl ís formázhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékanyaggal együtt.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményekben az aktív részecske cíklodexirlnekben, ezek étereiben vagy észtereiben zárvány komplex formában ís lehet.
Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be.
φ φ « φφ·*
1. Példa
19,5 g nyers 1-[2~(2-naftií)~etíí]-4-(3-trííluormetHíenll)~í ,2,3,6~letrahldropíridm~hidrokiöFÍd, 95 ml abszolút etanol és 4,65 ml 37 %~os sósavoldat keverékét keverés közben visszafoíyatő hütő alatt forraljuk teljes oldódásig, ezután folyamatos keverés mellett hűlni hagyjuk. Amikor az első kristályok képződése megkezdődik (körülbelül 63 ’C> on), a keverést megállítjuk, és a reakcióelegyet 0 ’C és -5 eC közötti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Szűrés után a terméket 30 mi abszolút etanolban kétszer krémmé alakítjuk, majd 1 éjszakén át 40 ’C-on vákuumban szárítjuk.
Ilyen körülmények között 12,8 g 1-[2~{2-naftil)-etit]~4~ -(3-frifIuormefllfenii)- 1 ,2,3,6~tetrahidrQpiridin-hidfoklorid (I) formát (SR 57746 A (!) forma) állítunk elő.
Az SR 57746 A (I) forma differenciál pásztázó kalometríás vizsgálata szerint:
- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet: 148149 ’C és
- az átalakulási entaipla: 28,4 J/g.
Ezt a termogramot az 1, ábrán mutatjuk be.
A fenti körülmények között SIEMENS 500 TT díffraktométerrel elvégzett por röntgendiffrekciós analízis szerint a fenti eljárásban előállított SR 57746 A (!) forma jellemző vonalai (2 0 Sragg szögek) 9,8% 14,7* és 20,7“ értéknél jelentkeznek (relatív intenzitás: 100).
A fenti módon előállított SR 57746 A (I) forma por röntgendiffrekciós profiljának (diffrakciós szögek) íegfonto18 φ - '-φ <· * •Α Φ * ί * ί« φ
Α Φ φ Α Φ Φ Α * φ Χ V Φ Φ ΦίίΥ *'' ' *»«· :< χ sabb vonalait az 1.
vebb vonal %-ában táblázatban mutatjuk be a leglntenzí ifejezett relatív Intenzitással együtt
1« Táblázat 57746 A (!) forma (2 0
Diffrakciós savói írags
Relatív intenzitás
25,644 ,803
40,18
39,03 i
2« Példa
Egy 8 cm átmérő terelőlapátos keverővei ellátott
METTLER RC1 kalorimetriás reaktorban 70 g nyers 1-(2-(2-naftíi)-etll1-4-(3-trífluormetílfenii)-1,2,3,6-tetrahidropírldín*Λ>
φ Φ ' * φ V Φ * ' ·* φ Λ * φ *-φ>' « φφ*
Φ^φΤΛ ·. φ Φ Λ * Φ . * <*· >ν φφ''' χ *·'
-hidroklorid és 1 I abszolút etanol keverékét vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk a termék teljes oldódásáig. A képződő oldatot 10 ”C-ra bilijük 80 ’C /óra hűtési sebességgel 500 fordulat/perc keverési sebesség mellett, A képződd csapadékot kiszűrjük, és egy éjszakán át 45 ’C-on vákuumban szárítjuk.
Ilyen körülmények között a 1-í2-(2-naftil)-efllj-4-(3-trif luormetdfenii)-1,2,3,8--tetrahídropirídm-hídrökíöfíd (II) tormáját állítjuk elő (SR 57745 A (II) forma).
Az SR 57748 A (II) forma differenciál pásztázó kalometriás vizsgálata szerint:
- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 153155 ’C és
- az átalakulási enialpia: 24,1 J/g,
Ezt a termogramot a 2. ábrán mutatjuk be.
A fenti körülmények között SIEMENS 500 TT díffraktométerrel végzett por röntgendiffrakciós analízis szerint a fenti eljárásban előállított SR 57748 A (II) forma jellemző vonalai (2 θ Bragg szögek) 14,3” (relatív intenzitás; 100), 19,2C és 20.5° értéknél jelentkeznek.
A fenti módon előállított SR 57748 A (II) forma por röntgendíffrakciós profilja (diffrakciós szögek) legfontosabb vonalait a 2. táblázatban mutatjuk be a legintenzívebb vonal %-ában kifejezett relatív intenzitással együtt.
* X
ΦΦ
2, Táblázat SR 57746 Á <ΙΙ) forms
Diffrakciós sávok (2 θ Sragg szögek)
14,398 1δ,300_
18,748 17,209
Relatív intenzitás
00,00
1,63
19.17;
20,197
20,493
20,832
29,332
24,902 £ζ ο '7
25.817
57,54
66,96
34,10
37,38
28,52 η? η η
Φ·.» { f χ»
24,57 41,71
24,57
3, Példa g nyers 1-[2~{2«naftii)-etHj-4-f3-trifiuörmetHfenh)~ -1,2,3,8-totrahldropiridin-hidroklorld ás 50 ml dimetil-szulfoxid keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk teljes oldódásig, a keveréket egy éjszakán át hagyjuk lehűlni, ezután a kristályos terméket kinyerjük, és 45 ’C-on egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.
Φ χIlyen körülmények között a 1~[2~{2-naffil)“©tHj-4-{3~ -trifluormetiifeníO-l ,2,3,6-tetrahídropiridín-hidroklönd (Hí) formáját áh ltjuk elő ($R 57746 A (Hl) forma).
Az SR 57746 A (Ili) forma differenciál pásztázó kalometríás vizsgálata szerint:
- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 141142 70 és
- az átalakulási entalpia: 17,6 J/o.
Ezt a termogramot a 3, ábrán mutatjuk he.
100 g nyers 1 •í2-(2“naftll)-etil]-4-(3-trífluormetilfeníl)~ -1 ,2,3,6-tetrahldropirídín-hÍdroklorid és 1 I 90/10 arányú etanol/viz elegy keverékét visszafoiyató hűtő alatt forraljuk keverés közben a termék teljes feloldódásáig. A képződő oldatot refiuxhőmérsékletről 5 C-ra hűtjűk egy tolóiapáttal ellátott keverővei 400 fordulat/perc értéken történő keverés mellett 10 ’C /óra hűtési sebességgel. A képződött kristályos terméket szűrjük és 45 °C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk.
Ilyen körülmények között a 142~{2-naftíl)~eiil]~4~(3-trífluormethfenii)-1 .S.S.e-tetrahldropirídin-hldrökíörid (I) és (lll) formájának 65,7/34,3 arányú keverékét állítjuk elő (SR 57746 A (l>/(lll) forma).
A fenti eljárással előállított SR 57746 A (l)/(lll) formája differenciál pásztázó kalorimetríás vizsgálata látható a 4. ábrán, amely csak két jellemző csúcsot tartalmaz az (I) és (III) formáknak megfelelően.
X φ Φ
Φ X * φ φ
Φφφφ * * φ φ
ΧΦ.Χ φφ
ο. es »
Α 2. példában ismertetett eljárást hajtjuk végre két különböző módon, ahol a hűtési sebességet és a keverési sebességet az alábbiak szerint változtatjuk:
- 1ÖÖ ’C/őra hűtés és 600 forduiat/oerc ’C /óra hűtés és 300 fordulat/perc keverés (8.
példa).
Ilyen körülmények között az SR 57748 A (II) formáját állítjuk elő.
Azt tapasztaljuk, hogy ha abszolút etanolban 70 g/l koncentráció mellett dolgozunk, a (II) forma képződése a hűtési sebességtől és a keverési sebességtől y~ax+b típusú lineáris összefüggés szerint függ.
Ilyen körülmények között a (II) előállítása esetén az egyenlet a következő:
Ο % ‘ 5 7 V? , O I amelyben Rroa)( jelentése keverési sebesség fordulat/perc értékben megadva, és
V jelentése hűtési sebesség ’C /óra egységben megadva.
Ebből következik, hogy (II) forma előállítása esetén egy adott hűtési sebességnél a keverési sebességnek kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie értékénél.
g nyers 1 -[2-(2-naftil)~etll]-4-(3-trifluormetilfenil)~ ~1,2,3,8-ietrahídfopírídin-hldrokloríd és 1 I 90/10 arányú etíl-acetát/víz elegy keverékét visszafolyató hűtő alatt fór φ φ
Φ φ Λ φ Φ
Φ * * φ
Φ * ΦΦ raljuk, amíg a termék teljesen feloldódik, közben egy 8 cm átmérőjű terelő lapátos keverővei keverjük. A képződd oldatot 80 *C/óra sebességgel 5 ’C-ra hütjük és 150 fordulat/pero sebességgel keverjük, ezután a képződő csapadékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így SR 57748 A (il) formát állítunk elő, amely azonos a 2. példa szerint előállított termékkel,
8-11. Példa különböző eljárásban a nyers 1-(2-(2-naftll)-etilj-4-(3-tríf luormetilf enil)-1,2,3,8-fetrahidropirídln-bi'drokloridot 70 g/l koncentrációjú 32/8 arányú etíl-acetát/víz elegyben (reakciőtérfogat 1,3 I) visszafolyató hütő alatt forraljuk egy 8 cm átmérőjű tereiőlapátos keverövel ellátott RG 1 reaktorban, amelyhez PARTEC® 100 részecske monitort (LASENTEC) csatlakoztatunk. Teljes oldódás után az oldatot a 4 eljárásnak megfelelően az alábbi körülmények között hűtjük:
- 100 ’C/óra hűtés és 480 fordulat/perc keverés (8.
példa);
C/óra hűtés és 300 fordulat/perc keverés (9.
példa):
’C/óra hűtés és 200 fordulat/perc keverés (10.
polc a);
’C/öra hűtés és 100 fordulat/perc keverés (11.
)élda).
Ilyen körülmények között az S.R 57746 A (II) formáját állítjuk elő.
Azt tapasztaljuk, hogy amikor 70 g/l koncentrációban 92/8 arányú etíl-acetát/vlz elegyben dolgozunk, a (II) forma képződése az alábbi lineáris összefüggés szerint függ a hűtési sebességtől és a keverési sebességtől:
... i8,g ahol Rmax jelentése keverési sebesség fordulat/pereben megadva, és
V jelentése hűtési sebesség °C/óra egységben megadva.
Ezért a (II) forma előállítása esetén egy adott hűtési sebességnél a keverési sebességnek Rma>: értékével egyenlőnek vagy annál kisebbnek kell lennie,
12. Példa
Nyers 142-(2-nsfti l)-eoi]~4~(3-trií luormetilf e ni!)~
-1,2,3,6-tetrahidröpiridln-hldrökiondGí 80,6 g/l koncentrációban 90/10 arányú aceton/viz elegyben visszafolyatö hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4. példában ismertetett eljárási hajtjuk végre, igy az SR 57748 A (l)/(lll) formáját állítjuk elő 80/20 arányban,
13, Példa
Nyers 1-|2-(2-naftil)~etilj-4-{3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot 100 g/l koncentrációban metanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4, példában ismertetett eljárást hajtjuk végre, így az SR 57748 A (1)/(10) formáját állítjuk elő 80/20 arányban, amely azonos a 12. példa szerinti termékkel.
*ί * ’ Φ V <·. φ
C X φφ φφφ
Nyers 1 -[2-(2-naf tíí)-etdj~4- (3-tríf luormetilf érül)-1,2,3,8-tetfahidropiridln-hMroklondot 100 g/l koncentrációban 70/30 arányú etanoí/víz elegyben visszafolyatő hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4. példában Ismertetett eljárást hajtjuk végre, így ez SR 57748 A (1)/(111} formáját állítjuk elő 85,7/34,3 arányban, amely azonos a 4, példa szerinti termékkel.
15. Példa kg 4. példa szerinti SR 57748 A (l)/(ííl) formát adagolunk egy ALPINE 200 AS míkronlzátor 200 mm átmérőjű rníkronízáiő kamrájába 25 kg/óra sebességgel 6,5 bar nyomás alkalmazáséval, és az igy mlkronízáit terméket egy szűrő tusokban gyűjtjük össze. így az SR 57748 A (l)/(lll) formáját állítjuk elő, amelynek részecske eloszlása olyan, hogy a részecskék mérete 20 pm alatt van és a részecskék 85 %~énak mérete 10 prn alatt van,
A képződött mikronlzaít differenciál pásztázó kaíorimetriás vizsgálata szerint a mikronizálás nem befolyásolja az átalakulási hőmérsékletet. Az átalakulás szilárd-szilárd típusú. Az SR 57746 A olvadás előtt degradálódik 250 °C~ on.
Gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely f ként a 15. példa szerint mikronlzélt SR 57746 formáját tartalmazza:
atóanyagA (l)/(UI) hatóanyag gabonakeményítő
192 mg
141,216 mg * * ** ♦♦ φφ φ >
φ X *· ***
ΧΦΦΦΦ φ φ y y Φ * ♦ φΦ ΦΦ Φ φ φ -V vízmentes koiioidális szilícium-dioxid 0,200 mg magnézium-sztearát 0,400 mg
A hatóanyagot 0,2 mm-es szitán szitáljuk, majd az adalékanyagokkal előzetesen összekeverjük. Ezt a keveréket 0,315 mm-es szitán szitáljuk, újra Összekeverjük, majd ismét 0,315 mm-es szitán szitáljuk, A végső összekeverés után a készítményt 3, számú zselatin kapszulákba töltjük 170 mg készítmény mennyiségben, amely 2 mg 1-(2-(2-n af tllj-et íll-4-(3-trif luorm etilt ení í)~ 1,2,3,8-tetrahid rop indin bázisnak megfelelő SR 57746 A (1)/(111) formát tartalmaz.
Claims (2)
1. Eljárás l-[2~(naff~2-il)~eril'H-(3-írifluormetiIfeml)-l,23,6”tettahidropiridm-hidro~ klorid (SR 57746 A) kristályosítására, azzal jellemezve, hogy
a) az SR 57746 A jelű. vegyületet vísszafbíyató hűtő alatt melegítjük 95/5-70/30 arányú etanol/víz elegyben teljes feloldódásig,
b) a kapott oldatot 5-30 €C/óra hőmérsékleti gradienssel és 0-600 fordulat/perc sebességű keveréssel hütjük, és
c) az. I“[2~(ftaft~2-il)-etil]“4-(3trrflnormetiifenil)-l,2,3,6-tetrabidropírídín-hidrokiorid (1) forma'Xin) forma 80/20-60/40 arányú keverékét izoláljuk és mikronizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben 90/10 arányú etanol/víz keveréket használunk, a b) lépést úgy hajtjuk végre, hogy a kapott oldatot 10-20 °C/őra hómérsékleti gradienssel és 200-400 fordulat/perc sebességű keveréssel 5 °C~ ra kötjük, és a e) lépésben az l-[2-(naft.-2-il)-etij-4-(3~trdluormet,díénil)“l,2,3,6-tetrabidro~ piridin-hidroklorid (í) forma/011) forrna 70/30-65/35 arányú keverékét izoláljuk.
3. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lö eC/óra hőmérsékleti gradienst és 400 fordulat/perc sebességű keverést alkalmazunk a b) lépésben, és az 1 -(2(naft-2-il)-etÍ]-4~(3-trifíuormetílfenil)-l,2,3,6-teUahidropiridin-hidroklorid (I) fbrma/(in) fonna körülbelül 66/34 arányú keverékét izoláljuk a e) lépésben.
4. Az 1-3,igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lapátos kévéről használunk.
5. l-[2~(naft-2-il>eti}-4~(3-trifluormetiifenil)~l,2,3,ó-tetrahidropiridin-hidroklorid (1) formájának és (111) formájának 8Ö/2Ö-6Ö/4Ö (I) forma/(lll) forma arányú keveréke, amely keverék mikronizált és 50 mikrométer alatti részecskeméretet mutat, az említett (I) forma * szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete 148,4 -fc 1,6 °C és * átalakulási enlaípiája 26,4 ± 1,1 J/g; az (Síi) forrna * szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete 141 ± 2 ÖC és * átalakulási entalpiája 1 '7,6 ·.+.· 0,5 J/g.
6. Az 5- igénypont szerinti keverék, azzal jellemem, hogy a röntgen por díörakeíós felvétel karakterisztikus vonalai (Bragg szögek 2 0):
* 9,9 ± 0,3* * 1-4,8 ± 0,3° * 20,8 ± 0,3° (intenzitás: 100).
7. A 5. vagy 6. igénypont szerinti keverék, amelynek részecskemérete 30 mikrométer alatti.
8. A 7. igénypont szerinti keverék, amelyben a részecskék legalább 80 %-ának ré9. .Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti keverék, ahol az (1) forma/(HI) forma aránya 70/30-65/35, lík A 9, igénypont szerinti keverék, ahol az 0) forma/(iii) forma aránya körülbelül 66/34.
11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 5-10, igénypontok bármelyikében meghatározott i-[2-(naft-2~Íl)-etirj'4-(3~tritloormetiite.nii)-l,2,3,6-tetrabidropiridin-hidroklorid (I) femW(IH) forma keverékét tartalmazza.
12. All. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy minden egyes dózisegység olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg,
2,5 mg és 3 mg szabad bázis mennyiség közűi választott dózisnak felel meg.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9615904A FR2757543B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
PCT/FR1997/002393 WO1998028271A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0001387A2 HUP0001387A2 (hu) | 2000-09-28 |
HUP0001387A3 HUP0001387A3 (en) | 2002-03-28 |
HU227425B1 true HU227425B1 (en) | 2011-05-30 |
Family
ID=9499043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0001387A HU227425B1 (en) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0950050B1 (hu) |
JP (2) | JP4499188B2 (hu) |
KR (1) | KR100586670B1 (hu) |
CN (1) | CN1129580C (hu) |
AR (1) | AR009672A1 (hu) |
AT (1) | ATE307802T1 (hu) |
AU (1) | AU736697B2 (hu) |
BR (1) | BR9714081A (hu) |
CA (1) | CA2275596C (hu) |
CO (1) | CO5070688A1 (hu) |
CZ (1) | CZ296689B6 (hu) |
DE (1) | DE69734460T2 (hu) |
DK (1) | DK0950050T3 (hu) |
DZ (1) | DZ2383A1 (hu) |
EE (1) | EE04188B1 (hu) |
EG (1) | EG21567A (hu) |
ES (1) | ES2251038T3 (hu) |
FR (1) | FR2757543B1 (hu) |
HK (1) | HK1024002A1 (hu) |
HR (1) | HRP970699B1 (hu) |
HU (1) | HU227425B1 (hu) |
IL (1) | IL129938A (hu) |
IN (1) | IN186976B (hu) |
IS (1) | IS2357B (hu) |
MY (1) | MY118015A (hu) |
NO (1) | NO312364B1 (hu) |
NZ (1) | NZ336130A (hu) |
PL (1) | PL190494B1 (hu) |
RS (1) | RS49882B (hu) |
RU (1) | RU2192416C2 (hu) |
SA (1) | SA98180971B1 (hu) |
SI (1) | SI0950050T1 (hu) |
SK (1) | SK285088B6 (hu) |
TR (1) | TR199901363T2 (hu) |
TW (1) | TW518322B (hu) |
UA (1) | UA60324C2 (hu) |
UY (1) | UY24825A1 (hu) |
WO (1) | WO1998028271A1 (hu) |
ZA (1) | ZA9711576B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757543B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-04-02 | Sanofi Sa | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
FR2782082B3 (fr) * | 1998-08-05 | 2000-09-22 | Sanofi Sa | Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose |
JP5504334B2 (ja) | 2010-03-12 | 2014-05-28 | 株式会社日本触媒 | 吸水性樹脂の製造方法 |
AP2013006779A0 (en) * | 2011-04-15 | 2013-03-31 | Emcure Pharmaceuticals Ltd | An improved rilpivirine process |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
FR2757543B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-04-02 | Sanofi Sa | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615904A patent/FR2757543B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AR ARP970106029A patent/AR009672A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 DZ DZ970233A patent/DZ2383A1/xx active
- 1997-12-22 HR HR970699A patent/HRP970699B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 MY MYPI97006233A patent/MY118015A/en unknown
- 1997-12-23 CO CO97074792A patent/CO5070688A1/es unknown
- 1997-12-23 RU RU99116597/04A patent/RU2192416C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BR BR9714081-3A patent/BR9714081A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-23 NZ NZ336130A patent/NZ336130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IN IN3761DE1997 patent/IN186976B/en unknown
- 1997-12-23 CZ CZ0229299A patent/CZ296689B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CN CN97180863A patent/CN1129580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 RS YUP-289/99A patent/RS49882B/sr unknown
- 1997-12-23 TR TR1999/01363T patent/TR199901363T2/xx unknown
- 1997-12-23 HU HU0001387A patent/HU227425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 EE EEP199900264A patent/EE04188B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AT AT97952986T patent/ATE307802T1/de active
- 1997-12-23 UA UA99063521A patent/UA60324C2/uk unknown
- 1997-12-23 SI SI9730720T patent/SI0950050T1/sl unknown
- 1997-12-23 IL IL12993897A patent/IL129938A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 UY UY24825A patent/UY24825A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 PL PL97334256A patent/PL190494B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CA CA002275596A patent/CA2275596C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 WO PCT/FR1997/002393 patent/WO1998028271A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-23 DE DE69734460T patent/DE69734460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 JP JP52848198A patent/JP4499188B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 ZA ZA9711576A patent/ZA9711576B/xx unknown
- 1997-12-23 DK DK97952986T patent/DK0950050T3/da active
- 1997-12-23 EP EP97952986A patent/EP0950050B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 KR KR1019997005373A patent/KR100586670B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 SK SK828-99A patent/SK285088B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ES ES97952986T patent/ES2251038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 AU AU56684/98A patent/AU736697B2/en not_active Ceased
- 1997-12-23 EG EG138397A patent/EG21567A/xx active
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086119629A patent/TW518322B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 SA SA98180971A patent/SA98180971B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5076A patent/IS2357B/is unknown
- 1999-06-22 NO NO19993076A patent/NO312364B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-01 HK HK00103287A patent/HK1024002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112971A patent/JP2009197022A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016247044A1 (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions | |
JP2007532548A (ja) | バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体 | |
IL178097A (en) | Polymorphs of IMATINIB acid addition salts with tensulfonic acid | |
CA2782494A1 (en) | Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride | |
KR20110002090A (ko) | 오르베피탄트 말레에이트의 무수 결정 형태 | |
HU227425B1 (en) | Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them | |
JP4550813B2 (ja) | 4−[6−アセチル−3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−2−プロピルフェノキシ]酪酸の多形形態aの製造方法 | |
TWI385148B (zh) | 右旋酮洛芬氨丁三醇之多晶型物,其製法及含有其之組成物 | |
JP2007524624A (ja) | 4−[6−アセチル−3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−2−プロピルフェノキシ]酪酸の多形形態a | |
JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
EP3004103A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
JP2005539010A (ja) | デスロラタジンヘミフマレートの新規な塩及び多形体 | |
US6489334B2 (en) | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms | |
EP2252573A2 (en) | New polymorph and amorphous forms of desvenlafaxine fumarate | |
JP2002513019A (ja) | パロキセチン・アスコルビン酸塩 | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
JP2002531453A (ja) | パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物の製法 | |
MXPA99005620A (en) | Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms | |
JP2002531550A (ja) | 5α−還元酵素の阻害剤としてのベンゾキノリン−3−オン誘導体の結晶形 | |
MXPA06011717A (en) | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate | |
HU230652B1 (hu) | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata | |
CZ20002325A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití | |
MXPA00010435A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders | |
MXPA06011716A (en) | Crystalline polymorph of a bazedoxifene acetate | |
WO2012007555A2 (en) | New ziprasidone salts and methods of their formation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |