HU227425B1

HU227425B1 - Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU227425B1
Application number: HU0001387A
Authority: HU
Inventors: Olivier Monnier; Antoine Caron; Bruno Franc
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2011-05-30
Also published as: IS2357B; IL129938A0; PL334256A1; HUP0001387A3; NO993076L; JP4499188B2; SI0950050T1; SK82899A3; SK285088B6; AU5668498A; CA2275596A1; IN186976B; TW518322B; ATE307802T1; CA2275596C; DK0950050T3; EE04188B1; EE9900264A; HRP970699A2; CN1241180A

Description

A találmány tefrahídropíídín-származékek kristályosítási eljárására, az így előállított új kristályos formákra ás hatóanyagként egy adott kristályos formában lévő létrahídropindin-származékof tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik,

A találmány közelebbről az 1 -[2~(2~naftH)-etií}-4-(3-trifluormetílfenH)-1 ^.O.e-tetrahídropiddm-hídroklorid kristályosítási eljárására, ezen termék három kristályos formájára, egy, az ezen három kristályos forma közül kettőt tartalmazó megbatározott keverékre és az egyik kristályos formát vagy két ilyen fome keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik.

A 1~[2(2“naffií)-afil}-4-(3-frifíuormetnfenií)-1,2,3,6-tetrahídropirídm-hidrokloridof, amelyet a továbbiakban SR 57746 kódszámmal jelöljük, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóit először az EP 0101 381 számú európai szabadalmi leírásban Írták le anorexigén anyagként, majd az US 5 028 716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antíanxíodepresszánsként, továbbá az 6 109 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasmenés ellenes szerként, az 5 270 320 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nearotrófiás szerként, az 5 292 745 számú amerikai egyesült államok♦ <· * beli szabadalmi leírásban gyökfogóként és az 5 378 709 számú amerikai szabadalmi leírásban kardioprotektiv anyagként.

Az EP Ö 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ez 5R 57746 hidroklorid formáját ismertették, amelyet a továbbiakban SR 57746 A-val jelölünk, és ezt a sót használjuk az egészséges önkénteseken végrehajtott preklinikai és klinikai vizsgálatokban (1. fázis). A fenti dokumentum szerint az SR 57746-ot etanolbői, különösen abszolút standból kristályosítással Izolálták,

A preklinikai vizsgálatokban — különösen állat farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban — az SR 57748 állandó aktivitást és tulajdonságokat mutatott. Hasonló módon, az állatokon végzett farmakokínetlkal vizsgálatok is állandó és reprodukálható eredményeket adtak.

Ezzel szemben az egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok során az orálisan beadott SR 57748 A vérsavökoncentráelöja és az aktív részecskék íarmakokinetikai hatása nagy változatosságot mutatott.

A nagyon súlyos betegségekben, különösen amlotrófiás laterális szklerózishan szenvedő betegek első klinikai vizsgálatánál az SR 57748 A dózist nagyon kicsi, 2 mg/nap értéken tartották, ilyen dózisnál a termék ígéretesnek bizonyult [Bradley, W.G.: New drugs fór amyofrophic latéra! scierosis, American Aeademy of Neurology bteetlng, 240-23/240-20 (1998. március 23-30.)].

Kiderült, hogy he nagyobb mennyiségű SR 57748 A-t állítanak elő az ER 0 lül 381 számú európai szabadalmi •S * * + « +

X X

X * «Λ leírásban ismertetett izolálás! eljárással, az nem eredményez olyan állandó tulajdonságú terméket, amivel a klinikai vizsgálatok első fázisában megfigyelt hátrányok kiküszöbölhetők lennének.

Fény derült rá, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban leirt izolálás! eljárással előállított SR 57740 A nem állandó méretű kristályokból álh és ezek mérete kimondottan 150 pm-nél nagyobb; közelebbről, a kristályok legalább körülbelül 75 %-a 150 pm és 600 pm közötti

Arra is fény derült, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított SR 57746 A legalább három különböző formából áíí, amelyet differenciál pásztázó kalorimetrlával kimutattunk.

Végül, munkánk során felismertük, hogy a különböző formák aránya az SR 57748 A különböző terméktételeiben nem állandó, arni megnehezíti a gyógyszerkészítmények előállítása során a kiindulási anyagként alkalmazott anyag tulajdonságainak ellenőrzését.

Felismertük azt is, hogyha az SR 57748 A kristályosítását állandó körülmények között (oldószer, keverési sebesség, hűtési sebesség) végezzük, akkor három különböző krlstályformét vagy ezek közöl kettő keverékét izoláljuk állandó ás reprodukálható arányban.

Közelebbről, felismertük, hogy

- az SR 57746 A (!) formája az SR 57746 A efanol/koneentrált sósav eleggyel készült oldatának hűtésével állítható elő keverés nélkül;

» · χ < V £ φ Ά « ϊ

Φ A . 4>*

- az SR 57748 A (II) formája az SR 67748 A abszoluíi etanolban vagy etil-ecetát/víz elegyben előállított oldatának hűtésével állítható elő szabályzóit hűtési sebesség és keverési sebesség mellett;

- az. SR 67748 A (111) formája az SR 57746 A dimetílszulfoxíddal készült oldatának hűtésével állítható elő; és

- az (I) forma és a (IH) forma meghatározott és reprodukálható arányú keveréke az SR 67746 A etanol/viz elegyben előállított oldatának hűtésével állítható elő.

Azt is felismertük, hogy az ezek az új krlsfályformák akár önmagukban, akár két ilyen forma meghatározott öszszetételu keverékeként egyenletesen és reprodukalhaióan abszorbeálódnak, ami megkönnyíti az optimális hatóanyag dózis meghatározását, A farmakokinetíkai és formákédinamikai természetű előnyökön túlmenően az SR 57746 A kristályos formájából előállított készítmény reprodukálhatósága nagyon előnyös a gyógyszer értékesítése szempontjából.

Végöl felismertük, hogyha az éj kristályformák vagy e két forma keveréke nagyon kicsi kristályokból, előnyösen mikronizált kristályokból áll, a hatóanyag aktivitása jelentősen nő, és abszorpciója egyenletessé és állandóvá válik, ezáltal kis dózisban beadva nagyon jó a terápiás választ kapunk, ezzel egyidejűleg az esetleges mellékhatások teljesen visszaszorulnak.

χ *w ΦΦ ΦΦ Φ

X ΦΦΧ Φ φ *

Φ χ ν φ XX Φ ψ X % £ φ Φ χ φ » Φ φ φ Φ φ

Φ X φ ΦΦ ΧΦ* φ Φ

A mellékelt ábrákon az (l)_f (H), (Hl) forma, továbbá az (I) és (III) forma 85,7/34,3 arányú keverékének differenciál pásztázó kalorlmetríás termogramja látható, azt, ábrán az 1. példa szerint előállított SR 57746 A (I) formájának termegrammja látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határozunk meg 50 'C ás 130 ^ÖC közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 143-149 *C-on van.

- A 2. ábrán a 2, példa szerint előállított SR 57748 A (II) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határoztunk meg 50 ’C és 180 ’C közötti hőmérséklet-tartományban. A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 153-185 “C-on van.

- A 3, ábrán a 3. példa szerint előállított SR 57748 .A (ül) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalorimetriával határoztunk meg 50 °C és 180 ^ftC közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet 141-142 ^öC-on van,

- A 4, ábrán a 4, példa szerint előállított 5R 57748 A (1)/(111) formájának termogrammje látható, amelyet differenciál pásztázó kalerimetriával határoztunk meg 50 ’C és 180 *C közötti hőmérséklet-tartományban, A termogrammon a két forma szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete látható.

A fentieknek megfelelően, találmányunk egyik megvalósítási módját képezi az 1 -(2~(2-nafhl)-ehl]~4-(3-tnfluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-hidrcklorid (SR 57748A) kristályosítására vonatkozó eljárás, aamelynek során φ * X > < * '

Φ * * φ Φ X X V Φ >χ

ΧΦΦ Φ Φ X * ♦ X

Φ > χ Φί ΦΦ* X χ *

a) a tárgyi Kő?’ szerinti vegyületet hevítés közben egy oldószerben, mégpedig 1-3 szénatomos alkanolban, 3-6 szénatomoa ketonban, dimetllszulfoxídban vagy etíl-aeetatban oldjuk, ahol az oldószer adott esetben 5 % és 30 % közötti mennyiségű vizet vagy vizes sósavat tartalmaz;

b) a képződő oldatot 3 °C/óra és 100 °C/éra sebességgel -10 °C/4-10*c hőmérsékletre hűljük, közben 0 és 600 fordulat/percközöttí sebességgel keverjük;

c) a képződött terméket izoláljuk.^ és ad^o-tt--eeeiheo rnikronizáijuk,

A találmányunk szerinti eljárást a kristályosítási eljárásoknál szokásosan alkalmazott eljárással végezzük, azonban az oldószer típusa, a hűtési sebesség, a víz jelenléte vagy távoliéta és a keverési sebesség alapvető paraméterek, amelyek hatására inkább az. egyik vagy másik kristályos forma vagy két forma meghatározott arányú keveréke képződik reprodukálható módon.

Az a) lépésben 1 ~{2-<2-naftíí)~efilj-4-(3~iíifiuormetil· fenil)~1,2,3,8~tetrahidropíndln~hidfokíorídot, például az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított nyers terméket melegítjük, mégpedig előnyösen visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy kiválasztott oldószerben, adott esetben viz jelenlétében.

A víz jelenléte hasznosnak bizonyulhat az SR 57748 A teljes oldódásánál. így metanolban és etanolban például a termék a megfelelő koncentrációban teljesen feloldódik (például 15 g/l és 150 g/l közötti mennyiségben), míg nem oldódik fel teljesen aceionban, mefiletiiketonban, izoproX φ φ Α Φ φ Φ Α Φ Φ Φ * Φ φ >* Χ«* Φ panelban vagy etil-acetátban ugyanilyen koncentrációkban. Ezért ezekben az oldószerekben 5 % és 30 % közötti mennyiségű víz hozzáadására van szükség a teljes oldódáshoz refiuxhömérsékleten, Azonban a víz %-os mennyisége nem lehet, tül magas, így elkerüljük a tói jó oldódásból adódó végső termékveszteséget.

Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerint az eljárásban alkalmazott oldószert a következő keverékek közül választjuk, 100/0 és 70/30 közötti térfogatarányú melanoi/víz keverék, 100/0 és 70/30 közötti térfogatarányú etanol/víz keverék, 35/5 és 70/30 közötti térfogatarányú aceton/víz keverék, 95/5 és 80/20 térfogatarányú metiietitkefon/víz keverék és 95/5 ás 70/30 közötti térfogatarányú etlíacefát/víz keverék és dimetilszuifoxíd.

Ahogy fentebb említettük, a választott oldószerben az SR 57746 A koncentrációja függ az oldhatóságtól. Ez az érték etií-acetát/víz keverékben körülbelül 15 g/l és 100 g/l közötti és etanolban vagy etanol/víz keverékben 150 g/l és 300 g/l közötti.

Az SR 57745 A-t előnyösen 5 g/l és 150 g/l közötti, előnyösen 100 g/l és 150 g/l közötti koncentrációban oldjuk etanolban, körülbelül 90/10 arányú etanol/víz elegyben vagy metanolban, vagy körülbelül 80 g/l koncentrációban körülbelül 90/10 arányú aceton/víz elegyben, vagy 100 g/l és 125g/i közötti koncentrációban körülbelül 98/15 arányú metiletilketon/viz elegyben, vagy körülbelül 15 g/l koncentrációban körülbelül 30/10 etii~acetát/vlz elegyben, Ilyen φ φφ a y A Α X φ X Φ Φ X Φ *

Α Φ X Φ φφφ χ ΦΦ

koncentrációknál ez oldószerben az oldódás refíuxhőmérsékSet alatt teljes,

A b) lépésben az előállítóit oldatot adott esetben keverés mellett lehűtjük; közben a hűtési sebességet ellenőrizzük, és amennyiben keverést alkalmazunk, a keverési sebességet ellenőrizzük, mivel a megfelelő kristályos forma képződése nagymértékben függ ezen két paramétertől·

Ha a kristályosítás közben keverést alkalmazunk, előnyösen lapátos kévéről használunk (amelyet a továbbiakban „Impeller” keverésnek is nevezünk), ezzel a teljes íolyadékmennyiség mozgásba hozható, és a keverő rotációs átmérője az alkalmazott reaktor átmérőjének 4/5-2/5 része.

A hűtési sebességet 100 ^QC/óra és 3°C/őra közötti hőmérséklet gradiens tartományban szabályozzuk.

A fenti két paramétertől egyidejűleg függ, hogy egy adott oldószerben egy adott kristályos forma képződik inkább, mint két forma meghatározott arányú keveréke, azonban megjegyezzük, hogy a keverési sebesség általában közvetlenül összefügg a hűtési sebességgel, és annak függvényében változik,

A c) lépésben a fenti módon kristályosított termeket szokásos eljárásokkal izoláljuk^ és a-dett—mwffeeo mikronizáljuk.

A termék izolálása után az előállított vegyület például megszorítható, Kimutattuk, hogy a szárítási lépés — amelyet egy kemencében vagy egy keverő szárítóban végφφ φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φ X φ Φ * φ φ Φ φΦ φ*Φ φ * * zünk — nem módosítja a kristályosítás végén kapott kristályos szerkezetet.

Az a) és b) lépések körülményeinek megfelelő megválasztáséval négy különböző SIR 57748 A fajtát, nevezetesen az (1), (II), (Hl) formát és az (Í)/(H1) formák keverékét Izolálhatjuk a o) lépésben. Ezen fajták jellemző tulajdonságait differenciál pásztázó kalorlmetriával (DSC) vizsgáljuk, A Perkin Elmer kaloríméferrel meghatározott körülmények között felvett termogrammokon a következők láthatók;

- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet és

- az ezen átalakulással kapcsolatos entalpia,

A differenciál pásztázó kalorimetriás vizsgálatokat Perkin Elmer DSC? berendezésben végezzük, amelyet Indiám vagy ólom és ciklohexán fúziós endoiermjeire vonatkoztatva kalibrálunk. Az analízist 3 mg és δ mg közötti mennyiségű termékkel végezzük egy behajtott és kilyukasztott kupakkal ellátott alumínium edényben 50 °C és 180 *C közötti hőmérséklet-tartományban, 10 °C/perc hevítés! sebességgel, áramoltató gázként nitrogént használunk.

A szilád-szilárd átalakulási hőmérséklet és az átalakulási entalpia olyan alapvető tulajdonságok, amelyek önmagukban elegendők minden kristályos forma vagy két ilyen forma keverékének azonosítására,

A fenti formákat por röntgendiffraktometriávai is jellemezhetjük. A por röntgendiffrakciós profilt (2 0 Bragg diffrakciós szögek) egy 40 kV~os generátorral, hátsó rnonokromátorral, Cu k χ 1 forrással és sziílkontartovat ellátott Si~

ΙΟ emens 500 TT diffraktométerrel határozzuk meg 4* és 40^öközötti pásztázó tartományban V/perc sebességgel·

A találmányunk szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57748 A-t 95/5 és 70/30 közötti arányú etanol/sósav elegyben víszszafolyató hűtő alatt forraljuk teljes feloldódásig és a b) lépésben a képződő oldatot körülbelül 4 Óra hűljük 3 ^cC/öra és 100 ^öC/őra hőmérséklet gradienssel keverés nélkül. Ebben az előnyös eljárásban a c) lépésben izolált 3R 57748 A kristály formát, továbbiakban “(I) forma” elnevezéssel jelöljük és az alábbiakkal jellemezzük:

- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet;

148,4+1,8 *C és

- átalakulás entaíplai 28,4 +1,1 J/g,

Az SR 57748 A fenti tulajdonságú (I) formája találmányunk egyik megvalósítási módját képezi.

Ezt az új kristályos tormát por röntgendiffrakcióval is analizáljuk. A diffrakciós felvétel minőségi vizsgálata alapján meghatározhatók az (I) forma jellemző vonalai (2 O)

9,9 ±0,3 “

14,8+0,3 ”

20,8±0,3 ^Λ (intenzitás: 100),

Az (I) forma úgy is előállítható, ha a b) lépés szerinti oldatot 8 óra és 15 óra közötti időtartamig 0 ’C és 5 'C közötti hőmérsékleten keverés nélkül állni hagyjuk és így hötjük le.

Egy másik előnyös eljárás szerint az a) lépést abszolút etanolban vagy 95/5 és 75/15 közötti etü-acetát/viz

Η

Φ * * φ <.

φ φ φ φ <· ><. Χ4>Φ « elegyben hajtunk végre teljes oldódásig vísszafolyatő hűtő alatt forralva, ahol az SR 57746 A az etil-acetát/víz elegyben 10 g/S és 80 g/l közötti, előnyösen 70 g/l koncentrációban vagy abszolút etanolban 5 g/l és 150 g/l közötti koncentrációban van jelen,

Ezen előnyös eljárás szerint a b) lépésben a hűtést refluxhömérsékletről körülbelül 5 ’C-ra 100 C/öra és 30 ’C/őra közötti hőmérsékleti gradienssel végezzük 100 fordulat/perc és 600 fordulat/perc közötti keverési sebességgel.

igy a c) lépésben egy másik kristályos formát Izolálunk, amelyet a továbbiakban “(II) formának” nevezünk, utóbbi a következő tulajdonságokkal jellemezhető;

- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet:

153,9 ±1,1°C és

- átalakulási entaipia; 24,1 ±1,0 d/g.

Az SR 57745 A fenti tulajdonságú (II) formája találmányunk egy további megvalósítási módját képezi.

Ezen új kristályos formát por röntgendlffrakcióval analizáljuk. A diffrakciós felvételek minőségi vizsgálatával meghatározhatók a (11) forma jellemző vonalai (2 ö):

14,5±0,3 ^c (intenzitás: 100)

19,3±0,3 ⁰

2Ö,4±Q,3 \

A találmányunk szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57746 A-t dlmetilszulfoxldban vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk teljes oldódásig és a b) lépésben a képződő oldatot 3 ’C/őra és φ*

Φ * X Φ ν Φ X φ <. X φ ΦΧχ φ ΦΧ*

X Φ Φ φ * φφ * S· * * Φ X φ* ΦΦ* Φ * *

100 ^eC/őra közötti hőmérséklet grandienssel hűtjük 0 és 800 fordulat/perc közötti keverési sebesség mellett.

A o) lépésben egy újabb kristályos formát Izolálunk, amelyet a továbbiakban (Hl) formának” nevezünk, ez a következő tulajdonságokkal jellemezhető:

- szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 141±2 ’C és

- átalakulási entalpia: 17,6±Q,S J/g.

Az SR 57746 A fenti tulajdonságú (Ili) formája találmányunk egy további megvalósítási módját képezi,

A találmányunk szerinti eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint az a) lépésben az SR 57748 A-t 95/5 és 70/30 közötti, előnyösen 90/10 és 35715 közötti arányú etanol/víz elegyben hevítjük teljes oldódásig és a b) lépésben 5 *C/ora és 30 *C/óra közötti, előnyösen lö ^ÖC /óra és 20 ’C /óra közötti, előnyösebben 10 ’C /óra hőmérsékleti gradienssel hütjük 5 °C~ra 0 és 800 fordulat/perc közötti, előny 200 fordulat/perc és 400 fordulat/perc közötti ás előnyösebben 400 fordulat/perc keverési set.....

Váratlanul arra a felismerésre jutottunk, hogy az (1) formát és a (III) formát 80/20 és 80/40 közötti, előnyösebben 70/30 és 85/35 közötti, még előny körülbelül 08/34 tömegarányban reprodukálhalóan izoláljuk a c) lépésben, ahogy ezt differenciál pásztázó kalorimetriás vizsgálattal igazoljuk.

A keverék 150 um alatti átmérőiü részecskékből áll.

**

Γ5 φ X φ

Φ * X Φ * * *

Φ φ X φ Φ X X- χ. Φ X ♦ φφφφ X ΦΦ Φ * φ * •Α φ X φΦ Φ-Φ* X ♦ *

Az SR 57746 A (I), (Π) és (II!) formáját és az (I) és (1Π) formák keverékét mikromzáljuk, így 50 pm alatti, előnyösen 30 pm alatti részeoskeméretü gyógyászati hatóanyagot állítunk elő, legelőnyösebben a részecskék legalább 80 %-a 10 pm alatti méretű.

A mikromzálást 50 pm alatti méretű mikrokrlstályok előállítására alkalmas szokásos berendezésben végezzük, például egy ALPINE 200 AS mikronízátorban, amelynek míkronizálő kamrájába (átmérő 200 mm) az SR 57746 A-t 15 kg/óra és 50 kg/óra közötti sebességgel, 1 bar és

6,5 bar közötti nyomáson juttatjuk be, és a terméket egy szörőtasakban gyűjtjük össze.

Az SR 57746 A (I), (II) és (Hl) mikronizált kristályos formál, továbbá sz (!) és (Ni) forma 80/20 és 60/40 közötti arányú, előnyösen 70/30 és 65/35 közötti arányú, előnyösebben körülbelül 86/34 közötti arányú keveréke találmányunk különösen előnyös megvalósítási módjait képezi.

Az SR 67746 A jól meghatározott formái vagy az (!) forma/(lli) forma meghatározott arányú keverékének előállításával állandó és reprodukálható összetételű gyógyszerkészítmények állíthatók elő,

A fentieken túlmenően, a finom részecskemérető termék például mlkronlzálással történő előállítása a hatásos dózis jelentős csökkentését teszi lehetővé állandó aktivitás és azonos terápiás hatás mellett.

Közelebbről, kimutattuk, hogy a mikrokristályos formával nem csak a dózis mennyisége csökkenthető a gyógyszerkészítményben, hanem, mivel az orális abszorpció

X φ Φ ΦΦΦΦ χ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ Φ φ* X * *

Φ φφ φ<Φ ΦΦΦ φ Φ* egyenletessé válik, minden betegnél állandó terápiás választ biztosit akár üres gyomorba akár étellel együtt adjuk be a terméket.

Az SR 57746 A (1)/(111) formáinak mikronizált keveréke in vitro abszorpcióját CACO-2 egyrétegű modell alkalmazásával határozunk meg. Ezzel a vizsgálattal, amelyet elterjedten alkalmaznak bél epiíheilum modellként a gyógyszerabszorpció előrejelzésére [Artusson P., Crít. Rév. Ther., Drug, 8, 3Ö5-33Ö (1981)), jelentős eltérés mutatható ki az oldódás és a permeábilltás vonatkozásában az (l)/(lll) formák mikronizéit keverékeként előállítóit SR 57746 A és az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57746 A között.

Az eredmények azt mutatják, hogy az alkalmazott közegben (10 % borjúembríószérumot és taurokolsavat tartalmazó Hanks oldat) az oldódás és permeábilltás aránya lényegesen eltér a (1)/(111) forrnak mikronizált keverékeként előállított SR 57748 A és az EP Ö 161 331 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57743 A esetében. Kimutatjuk, hogy mlkronlzálás után az oldódás és a permeábilltás normalizálódik — azaz egyenletessé válik.

Ennek megfelelően találmányunk egy másik megvalósítási módját képezi az a gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 1 -(2-(2-naf'tíl)~etíl)-4~(3-trifiuorm etíífeníl)-1,2,3,6-íeffahídropÍrídín-hidrökSoridöt tartalmaz .a4-aU.~a-&al· óén mikronizált (I), (II) vagy (Ili) kristály formában vagy az (I) forma és (III) formák 30/20 és 60/40 közötti arányú, elő*φ <i Αφ ♦ « φφ λ· φ * κ χ * * X )Α Φ Φ * * φ χ κ· x φ κ κ .·*♦$·♦ χ φ φ φ φ φ Φ * ·Χ χ φ* φφ* κ ** nyösen 70/30 és 05/35 közötti arányú, előnyösebben körülbelül 66/34 arányú keverékeként.

A találmányunk szerinti kristályformák szokásos módon orálisan, parenterálisan, szuölingválisan vagy transzdermálisan adhatók be. A beadandó aktív részecske menynyísége függ a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától, továbbá a beteg tömegétől. Mindazonáltal a dózisegységben jelenlévő aktív részecske mennyisége a szabad bázisra számítva legfeljebb 10 mg a nem mlkronlzált termék esetében, és előnyösen körülbelül 0,1 mg és 5 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 3 mg közötti és előnyösebben 2 mg a mlkronizált termék esetében. Az egységdözís a szabad bázisra számítva előnyösen általában 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg , 2 mg, 2,5 mg vagy 3 mg mlkronizált terméket tartalmaz.

Az. egységdózisokat rendszerint naponta egyszer vagy többszőr, például naponta egyszer vagy kétszer adjuk be, az ember teljes napi dózisa a szabad bázisra számítva napi 0,5 mg és 20 mg közötti, előnyösen napi 1 mg és 10 mg közötti a nem mlkronizált termék esetében, és 0,2 mg és 10 mg közötti, előnyösen 1 mg és 6 mg közötti a mlkronizált termék esetében.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények egységdózisában lévő hatóanyagot előnyösen szokásos gyógyszerhordozókkal keverve adjuk be állatoknak és embereknek az 5 026 716, 6 109 005, 5 270 320, 5 292 745 és 5 373 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban feltüntetett betegségek kezelésére, különösen χφ φ * «»ϊ»

Φφ >6

X Φ V Φ Φ

Φ X S Φ Φ φφ X X φ φ

Φφ φ·* ΦφΧ φ •φ φ neurodegenerálódás kezelésére, közelebbről aníotrófiás laterális szklerózis kezelésére. Megfelelő beadási egységformák például az orálisan beadható termék, mint az. osztható tabletták, zselatin kapszulák, porok vagy granulátumok, továbbá a szublingvális és bukkáíís beadási formák, és transzdermális formák is előállíthatok az űj kristályos formákból.

Ha a szilárd készítményt tabletták formájában állítjuk elő, az aktív részecskéket gyógyászati hordozóanyagokkal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézícmsztearáttal, talkummaí, gumíarásikurnmal vagy hasonlókkal keverjük Össze. A tabletták bevonhatók szacharinnal vagy más megfelelő anyaggal, vagy megfelelő kezeléssel valósítható meg nyújtott vagy késleltetett hatás, ezáltal folyamatosan előre meghatározott mennyiségű aktív részecske szabadul fel.

A zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígfíöszerrei összekeverjük, és a képződő keveréket lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Az aktív részecskéket mikrokapszuiakénl ís formázhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékanyaggal együtt.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményekben az aktív részecske cíklodexirlnekben, ezek étereiben vagy észtereiben zárvány komplex formában ís lehet.

Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be.

φ φ « φφ·*

1. Példa

19,5 g nyers 1-[2~(2-naftií)~etíí]-4-(3-trííluormetHíenll)~í ,2,3,6~letrahldropíridm~hidrokiöFÍd, 95 ml abszolút etanol és 4,65 ml 37 %~os sósavoldat keverékét keverés közben visszafoíyatő hütő alatt forraljuk teljes oldódásig, ezután folyamatos keverés mellett hűlni hagyjuk. Amikor az első kristályok képződése megkezdődik (körülbelül 63 ’C> on), a keverést megállítjuk, és a reakcióelegyet 0 ’C és -5 ^eC közötti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Szűrés után a terméket 30 mi abszolút etanolban kétszer krémmé alakítjuk, majd 1 éjszakén át 40 ’C-on vákuumban szárítjuk.

Ilyen körülmények között 12,8 g 1-[2~{2-naftil)-etit]~4~ -(3-frifIuormefllfenii)- 1 ,2,3,6~tetrahidrQpiridin-hidfoklorid (I) formát (SR 57746 A (!) forma) állítunk elő.

Az SR 57746 A (I) forma differenciál pásztázó kalometríás vizsgálata szerint:

- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet: 148149 ’C és

- az átalakulási entaipla: 28,4 J/g.

Ezt a termogramot az 1, ábrán mutatjuk be.

A fenti körülmények között SIEMENS 500 TT díffraktométerrel elvégzett por röntgendiffrekciós analízis szerint a fenti eljárásban előállított SR 57746 A (!) forma jellemző vonalai (2 0 Sragg szögek) 9,8% 14,7* és 20,7“ értéknél jelentkeznek (relatív intenzitás: 100).

A fenti módon előállított SR 57746 A (I) forma por röntgendiffrekciós profiljának (diffrakciós szögek) íegfonto18 φ - '-φ <· * •Α Φ * ί * ί« φ

Α Φ φ Α Φ Φ Α * φ ^Χ V Φ Φ ΦίίΥ *'' ' *»«· :< ^χ sabb vonalait az 1.

vebb vonal %-ában táblázatban mutatjuk be a leglntenzí ifejezett relatív Intenzitással együtt

1« Táblázat 57746 A (!) forma (2 0

Diffrakciós savói írags

Relatív intenzitás

25,644 ,803

40,18

39,03 i

2« Példa

Egy 8 cm átmérő terelőlapátos keverővei ellátott

METTLER RC1 kalorimetriás reaktorban 70 g nyers 1-(2-(2-naftíi)-etll1-4-(3-trífluormetílfenii)-1,2,3,6-tetrahidropírldín*Λ>

φ Φ ' * φ V Φ * ' ·* φ Λ * φ *-φ>' « φφ*

Φ^φΤΛ ·. φ Φ Λ * Φ . * <*· >^ν φφ''' χ *·'

-hidroklorid és 1 I abszolút etanol keverékét vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk a termék teljes oldódásáig. A képződő oldatot 10 ”C-ra bilijük 80 ’C /óra hűtési sebességgel 500 fordulat/perc keverési sebesség mellett, A képződd csapadékot kiszűrjük, és egy éjszakán át 45 ’C-on vákuumban szárítjuk.

Ilyen körülmények között a 1-í2-(2-naftil)-efllj-4-(3-trif luormetdfenii)-1,2,3,8--tetrahídropirídm-hídrökíöfíd (II) tormáját állítjuk elő (SR 57745 A (II) forma).

Az SR 57748 A (II) forma differenciál pásztázó kalometriás vizsgálata szerint:

- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 153155 ’C és

- az átalakulási enialpia: 24,1 J/g,

Ezt a termogramot a 2. ábrán mutatjuk be.

A fenti körülmények között SIEMENS 500 TT díffraktométerrel végzett por röntgendiffrakciós analízis szerint a fenti eljárásban előállított SR 57748 A (II) forma jellemző vonalai (2 θ Bragg szögek) 14,3” (relatív intenzitás; 100), 19,2^C és 20.5° értéknél jelentkeznek.

A fenti módon előállított SR 57748 A (II) forma por röntgendíffrakciós profilja (diffrakciós szögek) legfontosabb vonalait a 2. táblázatban mutatjuk be a legintenzívebb vonal %-ában kifejezett relatív intenzitással együtt.

* X

ΦΦ

2, Táblázat SR 57746 Á <ΙΙ) forms

Diffrakciós sávok (2 θ Sragg szögek)

14,398 1δ,300_

18,748 17,209

Relatív intenzitás

00,00

1,63

19.17;

20,197

20,493

20,832

29,332

24,902 £ζ ο '7

25.817

57,54

66,96

34,10

37,38

28,52 η? η η

Φ·.» { f χ»

24,57 41,71

24,57

3, Példa g nyers 1-[2~{2«naftii)-etHj-4-f3-trifiuörmetHfenh)~ -1,2,3,8-totrahldropiridin-hidroklorld ás 50 ml dimetil-szulfoxid keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk teljes oldódásig, a keveréket egy éjszakán át hagyjuk lehűlni, ezután a kristályos terméket kinyerjük, és 45 ’C-on egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.

Φ χIlyen körülmények között a 1~[2~{2-naffil)“©tHj-4-{3~ -trifluormetiifeníO-l ,2,3,6-tetrahídropiridín-hidroklönd (Hí) formáját áh ltjuk elő ($R 57746 A (Hl) forma).

Az SR 57746 A (Ili) forma differenciál pásztázó kalometríás vizsgálata szerint:

- a szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklet; 141142 ⁷0 és

- az átalakulási entalpia: 17,6 J/o.

Ezt a termogramot a 3, ábrán mutatjuk he.

100 g nyers 1 •í2-(2“naftll)-etil]-4-(3-trífluormetilfeníl)~ -1 ,2,3,6-tetrahldropirídín-hÍdroklorid és 1 I 90/10 arányú etanol/viz elegy keverékét visszafoiyató hűtő alatt forraljuk keverés közben a termék teljes feloldódásáig. A képződő oldatot refiuxhőmérsékletről 5 C-ra hűtjűk egy tolóiapáttal ellátott keverővei 400 fordulat/perc értéken történő keverés mellett 10 ’C /óra hűtési sebességgel. A képződött kristályos terméket szűrjük és 45 °C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk.

Ilyen körülmények között a 142~{2-naftíl)~eiil]~4~(3-trífluormethfenii)-1 .S.S.e-tetrahldropirídin-hldrökíörid (I) és (lll) formájának 65,7/34,3 arányú keverékét állítjuk elő (SR 57746 A (l>/(lll) forma).

A fenti eljárással előállított SR 57746 A (l)/(lll) formája differenciál pásztázó kalorimetríás vizsgálata látható a 4. ábrán, amely csak két jellemző csúcsot tartalmaz az (I) és (III) formáknak megfelelően.

X φ Φ

Φ X * φ φ

Φφφφ * * φ φ

ΧΦ.Χ φφ

ο. es »

Α 2. példában ismertetett eljárást hajtjuk végre két különböző módon, ahol a hűtési sebességet és a keverési sebességet az alábbiak szerint változtatjuk:

- 1ÖÖ ’C/őra hűtés és 600 forduiat/oerc ’C /óra hűtés és 300 fordulat/perc keverés (8.

példa).

Ilyen körülmények között az SR 57748 A (II) formáját állítjuk elő.

Azt tapasztaljuk, hogy ha abszolút etanolban 70 g/l koncentráció mellett dolgozunk, a (II) forma képződése a hűtési sebességtől és a keverési sebességtől y~ax+b típusú lineáris összefüggés szerint függ.

Ilyen körülmények között a (II) előállítása esetén az egyenlet a következő:

Ο % ‘ 5 7 V? , O I amelyben R_roa)( jelentése keverési sebesség fordulat/perc értékben megadva, és

V jelentése hűtési sebesség ’C /óra egységben megadva.

Ebből következik, hogy (II) forma előállítása esetén egy adott hűtési sebességnél a keverési sebességnek kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie értékénél.

g nyers 1 -[2-(2-naftil)~etll]-4-(3-trifluormetilfenil)~ ~1,2,3,8-ietrahídfopírídin-hldrokloríd és 1 I 90/10 arányú etíl-acetát/víz elegy keverékét visszafolyató hűtő alatt fór φ φ

Φ φ Λ φ Φ

Φ * * φ

Φ * ΦΦ raljuk, amíg a termék teljesen feloldódik, közben egy 8 cm átmérőjű terelő lapátos keverővei keverjük. A képződd oldatot 80 *C/óra sebességgel 5 ’C-ra hütjük és 150 fordulat/pero sebességgel keverjük, ezután a képződő csapadékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így SR 57748 A (il) formát állítunk elő, amely azonos a 2. példa szerint előállított termékkel,

8-11. Példa különböző eljárásban a nyers 1-(2-(2-naftll)-etilj-4-(3-tríf luormetilf enil)-1,2,3,8-fetrahidropirídln-bi'drokloridot 70 g/l koncentrációjú 32/8 arányú etíl-acetát/víz elegyben (reakciőtérfogat 1,3 I) visszafolyató hütő alatt forraljuk egy 8 cm átmérőjű tereiőlapátos keverövel ellátott RG 1 reaktorban, amelyhez PARTEC® 100 részecske monitort (LASENTEC) csatlakoztatunk. Teljes oldódás után az oldatot a 4 eljárásnak megfelelően az alábbi körülmények között hűtjük:

- 100 ’C/óra hűtés és 480 fordulat/perc keverés (8.

példa);

C/óra hűtés és 300 fordulat/perc keverés (9.

példa):

’C/óra hűtés és 200 fordulat/perc keverés (10.

polc a);

’C/öra hűtés és 100 fordulat/perc keverés (11.

)élda).

Ilyen körülmények között az S.R 57746 A (II) formáját állítjuk elő.

Azt tapasztaljuk, hogy amikor 70 g/l koncentrációban 92/8 arányú etíl-acetát/vlz elegyben dolgozunk, a (II) forma képződése az alábbi lineáris összefüggés szerint függ a hűtési sebességtől és a keverési sebességtől:

... i8,g ahol R_max jelentése keverési sebesség fordulat/pereben megadva, és

V jelentése hűtési sebesség °C/óra egységben megadva.

Ezért a (II) forma előállítása esetén egy adott hűtési sebességnél a keverési sebességnek R_ma>: értékével egyenlőnek vagy annál kisebbnek kell lennie,

12. Példa

Nyers 142-(2-nsfti l)-eoi]~4~(3-trií luormetilf e ni!)~

-1,2,3,6-tetrahidröpiridln-hldrökiondGí 80,6 g/l koncentrációban 90/10 arányú aceton/viz elegyben visszafolyatö hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4. példában ismertetett eljárási hajtjuk végre, igy az SR 57748 A (l)/(lll) formáját állítjuk elő 80/20 arányban,

13, Példa

Nyers 1-|2-(2-naftil)~etilj-4-{3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot 100 g/l koncentrációban metanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4, példában ismertetett eljárást hajtjuk végre, így az SR 57748 A (1)/(10) formáját állítjuk elő 80/20 arányban, amely azonos a 12. példa szerinti termékkel.

*ί * ’ Φ V <·. φ

C X φφ φφφ

Nyers 1 -[2-(2-naf tíí)-etdj~4- (3-tríf luormetilf érül)-1,2,3,8-tetfahidropiridln-hMroklondot 100 g/l koncentrációban 70/30 arányú etanoí/víz elegyben visszafolyatő hűtő alatt forralunk keverés mellett teljes oldódásig. Ezután a 4. példában Ismertetett eljárást hajtjuk végre, így ez SR 57748 A (1)/(111} formáját állítjuk elő 85,7/34,3 arányban, amely azonos a 4, példa szerinti termékkel.

15. Példa kg 4. példa szerinti SR 57748 A (l)/(ííl) formát adagolunk egy ALPINE 200 AS míkronlzátor 200 mm átmérőjű rníkronízáiő kamrájába 25 kg/óra sebességgel 6,5 bar nyomás alkalmazáséval, és az igy mlkronízáit terméket egy szűrő tusokban gyűjtjük össze. így az SR 57748 A (l)/(lll) formáját állítjuk elő, amelynek részecske eloszlása olyan, hogy a részecskék mérete 20 pm alatt van és a részecskék 85 %~énak mérete 10 prn alatt van,

A képződött mikronlzaít differenciál pásztázó kaíorimetriás vizsgálata szerint a mikronizálás nem befolyásolja az átalakulási hőmérsékletet. Az átalakulás szilárd-szilárd típusú. Az SR 57746 A olvadás előtt degradálódik 250 °C~ on.

Gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely f ként a 15. példa szerint mikronlzélt SR 57746 formáját tartalmazza:

atóanyagA (l)/(UI) hatóanyag gabonakeményítő

192 mg

141,216 mg * * ** ♦♦ φφ φ >

φ X *· ***

ΧΦΦΦΦ φ φ y y ^Φ * ♦ φΦ ΦΦ Φ φ φ -V vízmentes koiioidális szilícium-dioxid 0,200 mg magnézium-sztearát 0,400 mg

A hatóanyagot 0,2 mm-es szitán szitáljuk, majd az adalékanyagokkal előzetesen összekeverjük. Ezt a keveréket 0,315 mm-es szitán szitáljuk, újra Összekeverjük, majd ismét 0,315 mm-es szitán szitáljuk, A végső összekeverés után a készítményt 3, számú zselatin kapszulákba töltjük 170 mg készítmény mennyiségben, amely 2 mg 1-(2-(2-n af tllj-et íll-4-(3-trif luorm etilt ení í)~ 1,2,3,8-tetrahid rop indin bázisnak megfelelő SR 57746 A (1)/(111) formát tartalmaz.

Claims

1. Eljárás l-[2~(naff~2-il)~eril'H-(3-írifluormetiIfeml)-l,23,6”tettahidropiridm-hidro~ klorid (SR 57746 A) kristályosítására, azzal jellemezve, hogy

a) az SR 57746 A jelű. vegyületet vísszafbíyató hűtő alatt melegítjük 95/5-70/30 arányú etanol/víz elegyben teljes feloldódásig,

b) a kapott oldatot 5-30 ^€C/óra hőmérsékleti gradienssel és 0-600 fordulat/perc sebességű keveréssel hütjük, és

c) az. I“[2~(ftaft~2-il)-etil]“4-(3trrflnormetiifenil)-l,2,3,6-tetrabidropírídín-hidrokiorid (1) forma'Xin) forma 80/20-60/40 arányú keverékét izoláljuk és mikronizáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben 90/10 arányú etanol/víz keveréket használunk, a b) lépést úgy hajtjuk végre, hogy a kapott oldatot 10-20 °C/őra hómérsékleti gradienssel és 200-400 fordulat/perc sebességű keveréssel 5 °C~ ra kötjük, és a e) lépésben az l-[2-(naft.-2-il)-etij-4-(3~trdluormet,díénil)“l,2,3,6-tetrabidro~ piridin-hidroklorid (í) forma/011) forrna 70/30-65/35 arányú keverékét izoláljuk.

3. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lö ^eC/óra hőmérsékleti gradienst és 400 fordulat/perc sebességű keverést alkalmazunk a b) lépésben, és az 1 -(2(naft-2-il)-etÍ]-4~(3-trifíuormetílfenil)-l,2,3,6-teUahidropiridin-hidroklorid (I) fbrma/(in) fonna körülbelül 66/34 arányú keverékét izoláljuk a e) lépésben.

4. Az 1-3,igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lapátos kévéről használunk.

5. l-[2~(naft-2-il>eti}-4~(3-trifluormetiifenil)~l,2,3,ó-tetrahidropiridin-hidroklorid (1) formájának és (111) formájának 8Ö/2Ö-6Ö/4Ö (I) forma/(lll) forma arányú keveréke, amely keverék mikronizált és 50 mikrométer alatti részecskeméretet mutat, az említett (I) forma * szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete 148,4 -fc 1,6 °C és * átalakulási enlaípiája 26,4 ± 1,1 J/g; az (Síi) forrna * szilárd-szilárd átalakulási hőmérséklete 141 ± 2 ^ÖC és * átalakulási entalpiája 1 '7,6 ·.+.· 0,5 J/g.

6. Az 5- igénypont szerinti keverék, azzal jellemem, hogy a röntgen por díörakeíós felvétel karakterisztikus vonalai (Bragg szögek 2 0):

* 9,9 ± 0,3* * 1-4,8 ± 0,3° * 20,8 ± 0,3° (intenzitás: 100).

7. A 5. vagy 6. igénypont szerinti keverék, amelynek részecskemérete 30 mikrométer alatti.

8. A 7. igénypont szerinti keverék, amelyben a részecskék legalább 80 %-ának ré9. .Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti keverék, ahol az (1) forma/(HI) forma aránya 70/30-65/35, lík A 9, igénypont szerinti keverék, ahol az 0) forma/(iii) forma aránya körülbelül 66/34.

11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 5-10, igénypontok bármelyikében meghatározott i-[2-(naft-2~Íl)-etirj'4-(3~tritloormetiite.nii)-l,2,3,6-tetrabidropiridin-hidroklorid (I) femW(IH) forma keverékét tartalmazza.

12. All. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy minden egyes dózisegység olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg,

2,5 mg és 3 mg szabad bázis mennyiség közűi választott dózisnak felel meg.