CZ20002325A3 - Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití - Google Patents

Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20002325A3
CZ20002325A3 CZ20002325A CZ20002325A CZ20002325A3 CZ 20002325 A3 CZ20002325 A3 CZ 20002325A3 CZ 20002325 A CZ20002325 A CZ 20002325A CZ 20002325 A CZ20002325 A CZ 20002325A CZ 20002325 A3 CZ20002325 A3 CZ 20002325A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
modification
ramatroban
thermodynamically stable
stable modification
thermodynamically
Prior art date
Application number
CZ20002325A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Grunenberg
Karl-Heinz Wahl
Klaus-Peter Voges
Original Assignee
Bayer Yakuhin, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Yakuhin, Ltd. filed Critical Bayer Yakuhin, Ltd.
Priority to CZ20002325A priority Critical patent/CZ20002325A3/cs
Publication of CZ20002325A3 publication Critical patent/CZ20002325A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsána termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob výroby zárodečných krystalů této modifikace roztavením, rychlým ochlazením a mícháním v inertních rozpouštědlech nebo suspendováním ve vodě nebo inertních organických rozpouštědlech a naočkováním stabilní modifikací I. Je také popsáno její použití pro regulaci onemocnění.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové formy ramatrobanu {(R)-3-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-9-propanová kyselina}, způsoby její výroby, farmaceutických prostředků obsahujících tuto formu a jejich použití při regulaci onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Příprava a použití ramatrobanu jako antagonisty tromboxanu A2 již byly popsány v evropském patentu 242 518.
Způsobem, který je tam popsán, se získává ramatroban ve formě krystalické modifikace, která je v následujícím testu označována jako modifikace II. Modifikace II má teplotu tání 137 °C, entalpii tání 80 J/g (DSC, rychlost zahřívání 2 K/min) a charakteristický rentgenový difraktogram, IČ spektrum, 13C NMR spektrum v pevném stavu, FIR spektrum (IČ spektrum ve vzdálené oblasti) a Ramanovo spektrum (obrázky 1 až 6). Nyní bylo zjištěno, že modifikace II je metastabilní a není tedy vhodná pro použití ve farmaceutických přípravcích, jako jsou například pevné a polopevné přípravky.
Překvapivě byla nalezena druhá modifikace ramatrobanu, která je termodynamicky stabilní a je také stabilní při skladování po zpracování jako suspenze a je tedy zvláště vhodná pro použití ve farmaceutických přípravcích, jako jsou například suspenze nebo krémy, ale také v jiných přípravcích, které se vyrábějí způsobem suspendované účinné sloučeniny, jako například vodným granulováním nebo mletím za mokra. Tato nová modifikace je v následujícím textu označována jako modifikace I. Předložený vynález se týká také farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují ramatroban v modifikaci I. Přípravek může obsahovat jedno nebo více • · farmaceuticky přijatelných pomocných činidel, jako jsou například vazebná činidla, rozpouštědla, plnidla atd.
J. Halbelian, W. McCrowne: J. Pharm. Sci. 1996, 58, 911 a J. O. Henek a spol.: Pharm. Ind. 1997, 59, 165 až 169 popisují, že v případě, kdy se termodynamicky metastabilní polymorfní forma používá v pevných a polopevných přípravcích, jako jsou například tablety, suspenze a masti, může se dosáhnout stabilní formy. Jako doprovázející jev je zde pozorován nežádoucí růst krystalů, změny v biologické dostupnosti, spékání atd. Tyto dvě krystalové modifikace ramatrobanu se liší svojí rozpustností za teploty místnosti o 60 %. Tím, že se použije stabilní modifikace I podle tohoto vynálezu, se zajistí, že nedochází k žádným změnám v rozpustnosti jako důsledku konverze. To zvyšuje bezpečnost prostředků ramatrobanu a tedy se tím snižuje riziko pro pacienty.
Při srovnání s modifikací II má modifikace I jasně odlišný DSC termogram, rentgenový difraktogram, 13C NMR spektrum v pevném stavu, FIR (IČ sektrum ve vzdálené oblasti) spektrum a Ramanovo spektrum (obr. 1 až 6). Teplota tání modifikace I je 151 °C a entalpie tání 87 J/g.
DSC a TGA termogramy byly získány použitím DSC 7 a TGA 7 od firmy Perkin Elmer. Rentgenové difraktogramy byly zaznamenány na transmisním difraktometru Stoe. IČ, FIR a Ramanova spektra byla zaznamenána použitím IČ spektrometrů s Fourierovou transformací IFS 66 (IČ), IFS 66v (FIR) a IFS 88 (Ramanova) od firmy Brucker. 13C NMR spektra v pevném stavu byla zaznamenána na přístroji Brucker MSL 300.
Ve farmaceutických přípravcích se krystalová modifikace ramatrobanu používá ve vysoké čistotě. Kvůli stabilitě by modifikace I neměla obsahovat relativně velká množství modifikace II. Výhodný je takový stupeň účinné sloučeniny, který obsahuje méně než 10 % hmotn. modifikace II, zvláště výhodně méně než 5 % hmotn. modifikace II.
• · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
Modifikace I se připravuje tak, že se ramatroban modifikace II suspenduje ve vodě nebo v inertních látkách, např. v nižších alkoholech, ketonech nebo alkanech, naočkuje se krystaly modifikace I a míchá se tak dlouho, dokud se nedosáhne žádaný stupeň konverze, zvláště výhodně tak dlouho, dokud nedojde ke kvantitativní konverzi na modifikaci I. Zpravidla tato konverze probíhá při 20 až 50 °C, s výhodou při 40 °C. Krystaly získané modifikace II se oddělí, odstraní se přítomné rozpouštědlo a vysuší se do kontantní hmotnosti za teploty místnosti ve vakuu za zvýšené teploty.
Pro to, aby se vyrobily potřebné zárodečné krystaly, se účinná sloučenina zcela roztaje a potom se rychle ochladí na teplotu místnosti. Takto získaná amorfní forma účinné sloučeniny se suspenduje v inertním rozpouštědle za teploty místnosti a míchá se tak dlouho, dokud se úplně nepřevede na termodynamicky stabilní krystalovou modifikaci. Zbytek se zfitruje a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba zárodečných krystalů z taveniny
Kolem 300 mg ramatrobanu modifikace II se zcela roztaje a rychle se ochladí na teplotu místnosti. Amorfní látka se suspenduje v 5 ml směsi ethanol/voda (1:1) a suspenze se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Na konci míchání se suspenze zfiltruje a zbytek se vysuší ve vakuu za teploty místnosti.
Příklad 2
Postup očkování
130 g ramatrobanu (modifikace II) se rozpustí v 650 g butylacetátu a 15 g vody za teploty kolem 40 °C. Ve vakuu při 40 až 45 °C se oddestiluje 175 g rozpouštědla.
φ φ
Roztok se pak naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikace I) a ve vakuu při 40 až 45 °C se oddestiluje dalších 300 g rozpouštědla. Získaná suspenze krystalů se ochladí na teplotu místnosti a několik hodin se míchá. Krystaly se odsají, promyjí butylacetátem a methyl-terc.butyl-etherem a vysuší se ve vakuu pň 50 °C. Získá se kolem 100 g ramatrobanu (modifikace I).
Příklad 3
Způsob srážení g ramatrobanu (modifikace II) se rozpustí ve 135 g ethylacetátu za tepla. Při 40 °C se přikape 85 g petroletheru (35/60). Tato dávka se naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikace 1). Směs se 2 až 3 hodiny míchá při 40 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti. K suspenzi se přidá dalších 130 g petroletheru (35/60) a dalších 5 hodin se míchá za teploty místnosti, odsaje se, promyje se 100 g petroletheru (35/60) a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se kolem 65 g ramatrobanu (modifikace I).
Příklad 4
Konverze v suspenzi 1 g ramatrobanu (modifikace II) se suspenduje v 75 g butylacetátu a smíchá se s 0,5 g ramatrobanu (modifikace I). Tato směs se míchá za teploty místnosti 100 hodin. Potom se odsaje, promyje se methyl-terc.butyl-etherem a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se kolem 40 g ramatrobanu (modifikace I).
• · • · · • ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· • · · « • · · · • · · · • · · ♦ ·· ··
Příklad 5
Konverze v suspenzi 2
Kolem 0,5 g modifikace I a modifikace II (míchací poměr 1:1) se suspenduje v 8 ml heptanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na 80 °C. Po jednom týdnu se suspenze zfiltruje. Zbytek se suší jeden den za teploty místnosti ve vakuu.
Příklad 6
Výroba tablet
4590 g velmi jemného ramatrobanu modifikace I se disperguje v homogenizátoru s 9180 g vodného HPC-L (367 g). Potom se zfitruje sítem s otvory o velikosti 0,045 mm. Granulační kapalina se nechá zreagovat v granulátoru s 13 500 g předem namíchaného a předehřátého vodného roztoku, který obsahuje 3162 g laktosy, 4860 g HPC-L a 540 g HPC-M. Vytvoří se tak granule. Výsledné granule se suší při 65 °C. Lisování se provádí na rotačním lisu. Získají se tak tablety, které mají průměr 9,0 mm.
Tabulka 1
Diferenční skanovací kalorimetrie
modifikace I modifikace II
teplota tání 151 137
entalpie tání 87 80
Tabulka 2
Rentgenová difraktometrie maxima [2 theta] modifikace I modifikace II
7,5 7,8
9,4 8,7
10,1 10,9
10,6 12,5
12,0 13,8
12,4 14,1
13,7 15,3
14,6 15,6
15,0 16,0
16,0 16,6
17,3 17,2
17,7 17,3
18,0 17,8
19,2 18,7
19,8 19,4
20,3 20,5
20,7 20,7
21,0 21,3
21,2 21,8
21,7 22,1
21,9 22,6
22,2 23,0
22,7 23,6
·« ·· • · « · • · · • · · ♦ « · · ·· ···· ·* ·· • *9 9 ·9 ·
9 9 9
9 9 9
99
Tabulka 2 (pokračování)
Rentgenová difraktometrie maxima [2 theta] modifikace I modifikace II
22,9 23,8
23,1 24,3
23,6 24,7
23,7 25,7
24,1 25,9
24,9 26,1
25,6 26,5
26,2 26,8
26,6 27,1
27,5 28,0
28,0 28,4
29,5 29,0
30,0 29,6
30,1 29,9
30,5 30,4
31,0 30,7
31,7 31,2
32,2 32,2
32,6 33,0
32,8 33,4
34,4 33,6
34,6 34,3
35,1 34,7
♦ ♦ 9 ·
9
9 9
9 9 ··
Tabulka 2 (pokračování) Rentgenová difraktometrie
maxima [2 theta]
modifikace 1 modifikace II
35,5 35,5
35,8 35,7
36,2 35,9
36,7 36,9
36,9 37,2
37,0 37,5
37,4
37,7
Tabulka 3 • · 9 · • 9 ·9 • · · 9 • · · · ♦ 9 ·9 ·· ·· • 9 · · * · 9 · · • 9 9 9 ·· ·9
IČ spektroskopie
maxima [cm'1]
modifikace I modifikace II
3338 3298
3316 3244
3053 2943
2944 1697
1708 1615
1614 1591
1592 1495
1496 1466
1470 1447
1431 1416
1378 1379
1335 1357
1318 1327
1294 1305
1227 1292
1179 1274
1167 1240
1156 1228
1097 1213
1079 1186
1067 1164
1055 1151
• 9
9 9
9
9
9
9999 *9
9 9
9 • 9 9
9 9
9 9 9 9 9 9 9
Tabulka 3 (pokračování)
IČ spektroskopie
maxima [cm‘1]
modifikace I modifikace II
1032 1103
1013 1088
972 1068
922 1055
868 1013
836 980
817 931
782 841
746 817
708 782
671 751
615 710
577 674
550 665
542 626
520 590
575
556
538
520
··
Tabulka 4 13C NMR spektroskopie v pevném stavu maxima [ppm] modifikace I modifikace II
181,1
164,0
139,4
138.8
136.2 135,0 127,7 120,0
118.2 117,0 109,3
107.9 106,2 54,0 53,2
52.1 50,6 38,8
38.1
37.1
36.1
179.2 163,0
141.5
137.6
136.4
132.5 129,0
128.4
127.5
122.6
121.7
117.2
115.7
109.2
106,6
51,6 40,1 37,5 35,9
34.8
29.8
99 ·* 99
9 9 · • ♦ · • · ·
9 9
9999 • ·>
··
Tabulka 4 (pokračování) 13C NMR spektroskopie v pevném stavu maxima [ppm] modifikace I modifikace II
35,3 27,8
33,9 26,4
32,3 25,5
31,4 22,2
29,6 21,7
29,0 21,3
27,7
24,9
24,1
23,1
20,8
19,8
Tabulka 5 ·· • · · 0 · • 9 • · ·· 9999
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9
9 *
9 · ··
FIR spektroskopie
maxima [cm'1]
modifikace I modifikace II
452 498
429 477
413 449
388 432
368 411
350 395
334 373
324 326
297 291
282 281
264 235
231 201
207 177
176 152
148 116
115 101
101 94
88 88
Tabulka 6 ♦# • · · • · ·· «· ·· ·· • · * ί • ♦ · · • · · ♦ · • · ® · ·· ··
Ramanova spektroskopie maxima [cm'1] modifikace I modifikace II
3080 3070
3069 3046
3056 2960
2955 2925
2925 2850
2898 1615
2851 1589
1613 1570
1580 1467
1566 1443
1471 1354
1438 1315
1412 1290
1369 1273
1293 1228
1277 1186
1236 1150
1180 1100
1165 1014
1155 981
1123 921
• A ··
9 9 9 • · · • · · • 9 · »« 9999
9 9 9
9 99
9 9 9 • 9 · ·
99
99
9 9 9 * * * Ϊ • · 9 9 9
9 9 9
99
Tabulka 6 (pokračování)
Ramanova spektroskopie
maxima [cm'1]
modifikace I modifikace II
1091 847
1059 817
1012 794
973 693
928 628
833 567
817 520
785 435
743 330
682 287
629 227
574 91
521
334
283
199
122
90
82

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu.
  2. 2. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že tato látka má teplotu tání 151 °C (DSC, 2 K min'1).
  3. 3. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její rentgenový difraktogram má reflexe při 10,1,12,0 a 19,8 (2 theta).
  4. 4. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její IČ spektrum má maxima při 3338 cm'1, 1708 cm'1 a 1431 cm'1.
  5. 5. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její 13C NMR spektrum v pevném stavu má maxima při 107,9,118,2 a 135,0 pp.
  6. 6. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její FIR spektrum má maxima při 264 cm'1 a 207 cm'1.
  7. 7. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její Ramanovo spektrum má maxima při 3080 cm'1, 1580 cm'1 a 122 cm'1.
  8. 8. Způsob výroby zárodečných krystalů termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že se účinná sloučenina převede na amorfní formu roztavením a rychlým ochlazením a ta se pak převede na stabilní modifikaci I mícháním v inertních rozpuštědlech.
  9. 9. Způsob výroby termodynamicky stabilní formy ramatrobanu podle nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se termodynamicky metastabilní modifikace ramatrobanu suspenduje ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, naočkuje se stabilní modifikací I a konverze se provádí tak dlouho, dokud se nedosáhne žádný stupeň konverze.
  10. 10. Léčivo, vyznačující se t í m, že obsahuje termodynamicky stabilní formu ramatrobanu podle nároků 1 až 7.
  11. 11. Použití termodynamicky stabilní modifikace ramatrobanu podle nároků 1 až 7 pro regulaci onemocnění.
CZ20002325A 1998-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití CZ20002325A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002325A CZ20002325A3 (cs) 1998-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002325A CZ20002325A3 (cs) 1998-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002325A3 true CZ20002325A3 (cs) 2000-10-11

Family

ID=5471104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002325A CZ20002325A3 (cs) 1998-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002325A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK150096A3 (en) Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use
JP2009035535A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶多形
JP2009007361A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
WO2014167428A2 (en) Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
EP0703915B1 (en) Xamoneline tartrate
RU2220137C2 (ru) Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана)
JP5847567B2 (ja) 活性医薬成分の結晶形態
CZ20002325A3 (cs) Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití
JPH06192228A (ja) 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド
MXPA00005858A (en) Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban)
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
WO2025083656A1 (en) Novel crystalline form of lenacapavir sodium and processes for its preparation
HK1034517B (en) Thermodynamically stable form of (r)-3-((4-fluorophenyl) sulphonyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban)
WO2006051340A1 (en) Novel form of celecoxib
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu
CZ304576B6 (cs) Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic