CZ20002325A3 - Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití - Google Patents

Abstract

Je popsána termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob výroby zárodečných krystalů této modifikace roztavením, rychlým ochlazením a mícháním v inertních rozpouštědlech nebo suspendováním ve vodě nebo inertních organických rozpouštědlech a naočkováním stabilní modifikací I. Je také popsáno její použití pro regulaci onemocnění.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové formy ramatrobanu {(R)-3-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-9-propanová kyselina}, způsoby její výroby, farmaceutických prostředků obsahujících tuto formu a jejich použití při regulaci onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Příprava a použití ramatrobanu jako antagonisty tromboxanu A2 již byly popsány v evropském patentu 242 518.

Způsobem, který je tam popsán, se získává ramatroban ve formě krystalické modifikace, která je v následujícím testu označována jako modifikace II. Modifikace II má teplotu tání 137 °C, entalpii tání 80 J/g (DSC, rychlost zahřívání 2 K/min) a charakteristický rentgenový difraktogram, IČ spektrum, ¹³C NMR spektrum v pevném stavu, FIR spektrum (IČ spektrum ve vzdálené oblasti) a Ramanovo spektrum (obrázky 1 až 6). Nyní bylo zjištěno, že modifikace II je metastabilní a není tedy vhodná pro použití ve farmaceutických přípravcích, jako jsou například pevné a polopevné přípravky.

Překvapivě byla nalezena druhá modifikace ramatrobanu, která je termodynamicky stabilní a je také stabilní při skladování po zpracování jako suspenze a je tedy zvláště vhodná pro použití ve farmaceutických přípravcích, jako jsou například suspenze nebo krémy, ale také v jiných přípravcích, které se vyrábějí způsobem suspendované účinné sloučeniny, jako například vodným granulováním nebo mletím za mokra. Tato nová modifikace je v následujícím textu označována jako modifikace I. Předložený vynález se týká také farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují ramatroban v modifikaci I. Přípravek může obsahovat jedno nebo více • · farmaceuticky přijatelných pomocných činidel, jako jsou například vazebná činidla, rozpouštědla, plnidla atd.

J. Halbelian, W. McCrowne: J. Pharm. Sci. 1996, 58, 911 a J. O. Henek a spol.: Pharm. Ind. 1997, 59, 165 až 169 popisují, že v případě, kdy se termodynamicky metastabilní polymorfní forma používá v pevných a polopevných přípravcích, jako jsou například tablety, suspenze a masti, může se dosáhnout stabilní formy. Jako doprovázející jev je zde pozorován nežádoucí růst krystalů, změny v biologické dostupnosti, spékání atd. Tyto dvě krystalové modifikace ramatrobanu se liší svojí rozpustností za teploty místnosti o 60 %. Tím, že se použije stabilní modifikace I podle tohoto vynálezu, se zajistí, že nedochází k žádným změnám v rozpustnosti jako důsledku konverze. To zvyšuje bezpečnost prostředků ramatrobanu a tedy se tím snižuje riziko pro pacienty.

Při srovnání s modifikací II má modifikace I jasně odlišný DSC termogram, rentgenový difraktogram, ¹³C NMR spektrum v pevném stavu, FIR (IČ sektrum ve vzdálené oblasti) spektrum a Ramanovo spektrum (obr. 1 až 6). Teplota tání modifikace I je 151 °C a entalpie tání 87 J/g.

DSC a TGA termogramy byly získány použitím DSC 7 a TGA 7 od firmy Perkin Elmer. Rentgenové difraktogramy byly zaznamenány na transmisním difraktometru Stoe. IČ, FIR a Ramanova spektra byla zaznamenána použitím IČ spektrometrů s Fourierovou transformací IFS 66 (IČ), IFS 66v (FIR) a IFS 88 (Ramanova) od firmy Brucker. ¹³C NMR spektra v pevném stavu byla zaznamenána na přístroji Brucker MSL 300.

Ve farmaceutických přípravcích se krystalová modifikace ramatrobanu používá ve vysoké čistotě. Kvůli stabilitě by modifikace I neměla obsahovat relativně velká množství modifikace II. Výhodný je takový stupeň účinné sloučeniny, který obsahuje méně než 10 % hmotn. modifikace II, zvláště výhodně méně než 5 % hmotn. modifikace II.

• · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

Modifikace I se připravuje tak, že se ramatroban modifikace II suspenduje ve vodě nebo v inertních látkách, např. v nižších alkoholech, ketonech nebo alkanech, naočkuje se krystaly modifikace I a míchá se tak dlouho, dokud se nedosáhne žádaný stupeň konverze, zvláště výhodně tak dlouho, dokud nedojde ke kvantitativní konverzi na modifikaci I. Zpravidla tato konverze probíhá při 20 až 50 °C, s výhodou při 40 °C. Krystaly získané modifikace II se oddělí, odstraní se přítomné rozpouštědlo a vysuší se do kontantní hmotnosti za teploty místnosti ve vakuu za zvýšené teploty.

Pro to, aby se vyrobily potřebné zárodečné krystaly, se účinná sloučenina zcela roztaje a potom se rychle ochladí na teplotu místnosti. Takto získaná amorfní forma účinné sloučeniny se suspenduje v inertním rozpouštědle za teploty místnosti a míchá se tak dlouho, dokud se úplně nepřevede na termodynamicky stabilní krystalovou modifikaci. Zbytek se zfitruje a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba zárodečných krystalů z taveniny

Kolem 300 mg ramatrobanu modifikace II se zcela roztaje a rychle se ochladí na teplotu místnosti. Amorfní látka se suspenduje v 5 ml směsi ethanol/voda (1:1) a suspenze se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Na konci míchání se suspenze zfiltruje a zbytek se vysuší ve vakuu za teploty místnosti.

Příklad 2

Postup očkování

130 g ramatrobanu (modifikace II) se rozpustí v 650 g butylacetátu a 15 g vody za teploty kolem 40 °C. Ve vakuu při 40 až 45 °C se oddestiluje 175 g rozpouštědla.

φ φ

Roztok se pak naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikace I) a ve vakuu při 40 až 45 °C se oddestiluje dalších 300 g rozpouštědla. Získaná suspenze krystalů se ochladí na teplotu místnosti a několik hodin se míchá. Krystaly se odsají, promyjí butylacetátem a methyl-terc.butyl-etherem a vysuší se ve vakuu pň 50 °C. Získá se kolem 100 g ramatrobanu (modifikace I).

Příklad 3

Způsob srážení g ramatrobanu (modifikace II) se rozpustí ve 135 g ethylacetátu za tepla. Při 40 °C se přikape 85 g petroletheru (35/60). Tato dávka se naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikace 1). Směs se 2 až 3 hodiny míchá při 40 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti. K suspenzi se přidá dalších 130 g petroletheru (35/60) a dalších 5 hodin se míchá za teploty místnosti, odsaje se, promyje se 100 g petroletheru (35/60) a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se kolem 65 g ramatrobanu (modifikace I).

Příklad 4

Konverze v suspenzi 1 g ramatrobanu (modifikace II) se suspenduje v 75 g butylacetátu a smíchá se s 0,5 g ramatrobanu (modifikace I). Tato směs se míchá za teploty místnosti 100 hodin. Potom se odsaje, promyje se methyl-terc.butyl-etherem a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se kolem 40 g ramatrobanu (modifikace I).

• · • · · • ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· • · · « • · · · • · · · • · · ♦ ·· ··

Příklad 5

Konverze v suspenzi 2

Kolem 0,5 g modifikace I a modifikace II (míchací poměr 1:1) se suspenduje v 8 ml heptanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na 80 °C. Po jednom týdnu se suspenze zfiltruje. Zbytek se suší jeden den za teploty místnosti ve vakuu.

Příklad 6

Výroba tablet

4590 g velmi jemného ramatrobanu modifikace I se disperguje v homogenizátoru s 9180 g vodného HPC-L (367 g). Potom se zfitruje sítem s otvory o velikosti 0,045 mm. Granulační kapalina se nechá zreagovat v granulátoru s 13 500 g předem namíchaného a předehřátého vodného roztoku, který obsahuje 3162 g laktosy, 4860 g HPC-L a 540 g HPC-M. Vytvoří se tak granule. Výsledné granule se suší při 65 °C. Lisování se provádí na rotačním lisu. Získají se tak tablety, které mají průměr 9,0 mm.

Tabulka 1

Diferenční skanovací kalorimetrie

	modifikace I	modifikace II
teplota tání	151	137
entalpie tání	87	80

Tabulka 2

Rentgenová difraktometrie maxima [2 theta] modifikace I modifikace II

7,5	7,8
9,4	8,7
10,1	10,9
10,6	12,5
12,0	13,8
12,4	14,1
13,7	15,3
14,6	15,6
15,0	16,0
16,0	16,6
17,3	17,2
17,7	17,3
18,0	17,8
19,2	18,7
19,8	19,4
20,3	20,5
20,7	20,7
21,0	21,3
21,2	21,8
21,7	22,1
21,9	22,6
22,2	23,0
22,7	23,6

·« ·· • · « · • · · • · · ♦ « · · ·· ···· ·* ·· • *9 9 ·9 ·

9 9 9

9 9 9

99

Tabulka 2 (pokračování)

Rentgenová difraktometrie maxima [2 theta] modifikace I modifikace II

22,9	23,8
23,1	24,3
23,6	24,7
23,7	25,7
24,1	25,9
24,9	26,1
25,6	26,5
26,2	26,8
26,6	27,1
27,5	28,0
28,0	28,4
29,5	29,0
30,0	29,6
30,1	29,9
30,5	30,4
31,0	30,7
31,7	31,2
32,2	32,2
32,6	33,0
32,8	33,4
34,4	33,6
34,6	34,3
35,1	34,7

♦ ♦ 9 ·

9

9 9

9 9 ··

Tabulka 2 (pokračování) Rentgenová difraktometrie
maxima [2 theta]
modifikace 1	modifikace II
35,5	35,5
35,8	35,7
36,2	35,9
36,7	36,9
36,9	37,2
37,0	37,5
37,4
37,7

Tabulka 3 • · 9 · • 9 ·9 • · · 9 • · · · ♦ 9 ·9 ·· ·· • 9 · · * · 9 · · • 9 9 9 ·· ·9

IČ spektroskopie

maxima [cm'1]
modifikace I	modifikace II
3338	3298
3316	3244
3053	2943
2944	1697
1708	1615
1614	1591
1592	1495
1496	1466
1470	1447
1431	1416
1378	1379
1335	1357
1318	1327
1294	1305
1227	1292
1179	1274
1167	1240
1156	1228
1097	1213
1079	1186
1067	1164
1055	1151

• 9

9 9

9

9

9

9999 *9

9 9

9 • 9 9

9 9

9 9 9 9 9 9 9

Tabulka 3 (pokračování)

IČ spektroskopie

maxima [cm‘1]
modifikace I	modifikace II
1032	1103
1013	1088
972	1068
922	1055
868	1013
836	980
817	931
782	841
746	817
708	782
671	751
615	710
577	674
550	665
542	626
520	590
	575
	556
	538
	520

··

Tabulka 4 ¹³C NMR spektroskopie v pevném stavu maxima [ppm] modifikace I modifikace II

181,1

164,0

139,4

138.8

136.2 135,0 127,7 120,0

118.2 117,0 109,3

107.9 106,2 54,0 53,2

52.1 50,6 38,8

38.1

37.1

36.1

179.2 163,0

141.5

137.6

136.4

132.5 129,0

128.4

127.5

122.6

121.7

117.2

115.7

109.2

106,6

51,6 40,1 37,5 35,9

34.8

29.8

99 ·* 99

9 9 · • ♦ · • · ·

9 9

9999 • ·>

··

Tabulka 4 (pokračování) ¹³C NMR spektroskopie v pevném stavu maxima [ppm] modifikace I modifikace II

35,3	27,8
33,9	26,4
32,3	25,5
31,4	22,2
29,6	21,7
29,0	21,3
27,7
24,9
24,1
23,1
20,8
19,8

Tabulka 5 ·· • · · 0 · • 9 • · ·· 9999

99

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9 9

99

9 9

9 9

9 *

9 · ··

FIR spektroskopie

maxima [cm'1]
modifikace I	modifikace II
452	498
429	477
413	449
388	432
368	411
350	395
334	373
324	326
297	291
282	281
264	235
231	201
207	177
176	152
148	116
115	101
101	94
88	88

Tabulka 6 ♦# • · · • · ·· «· ·· ·· • · * ί • ♦ · · • · · ♦ · • · ® · ·· ··

Ramanova spektroskopie maxima [cm'¹] modifikace I modifikace II

3080	3070
3069	3046
3056	2960
2955	2925
2925	2850
2898	1615
2851	1589
1613	1570
1580	1467
1566	1443
1471	1354
1438	1315
1412	1290
1369	1273
1293	1228
1277	1186
1236	1150
1180	1100
1165	1014
1155	981
1123	921

• A ··

9 9 9 • · · • · · • 9 · »« 9999

9 9 9

9 99

9 9 9 • 9 · ·

99

99

9 9 9 * * * Ϊ • · 9 9 9

9 9 9

99

Tabulka 6 (pokračování)

Ramanova spektroskopie

maxima [cm'1]
modifikace I	modifikace II
1091	847
1059	817
1012	794
973	693
928	628
833	567
817	520
785	435
743	330
682	287
629	227
574	91
521
334
283
199
122
90
82

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu.
2. 2. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že tato látka má teplotu tání 151 °C (DSC, 2 K min'¹).
3. 3. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její rentgenový difraktogram má reflexe při 10,1,12,0 a 19,8 (2 theta).
4. 4. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její IČ spektrum má maxima při 3338 cm'¹, 1708 cm'¹ a 1431 cm'¹.
5. 5. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její ¹³C NMR spektrum v pevném stavu má maxima při 107,9,118,2 a 135,0 pp.
6. 6. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její FIR spektrum má maxima při 264 cm'¹ a 207 cm'¹.
7. 7. Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že její Ramanovo spektrum má maxima při 3080 cm'¹, 1580 cm'¹ a 122 cm'¹.
8. 8. Způsob výroby zárodečných krystalů termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že se účinná sloučenina převede na amorfní formu roztavením a rychlým ochlazením a ta se pak převede na stabilní modifikaci I mícháním v inertních rozpuštědlech.
9. 9. Způsob výroby termodynamicky stabilní formy ramatrobanu podle nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se termodynamicky metastabilní modifikace ramatrobanu suspenduje ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, naočkuje se stabilní modifikací I a konverze se provádí tak dlouho, dokud se nedosáhne žádný stupeň konverze.
10. 10. Léčivo, vyznačující se t í m, že obsahuje termodynamicky stabilní formu ramatrobanu podle nároků 1 až 7.
11. 11. Použití termodynamicky stabilní modifikace ramatrobanu podle nároků 1 až 7 pro regulaci onemocnění.