RU2220137C2 - Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана) - Google Patents
Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2220137C2 RU2220137C2 RU2000119741/04A RU2000119741A RU2220137C2 RU 2220137 C2 RU2220137 C2 RU 2220137C2 RU 2000119741/04 A RU2000119741/04 A RU 2000119741/04A RU 2000119741 A RU2000119741 A RU 2000119741A RU 2220137 C2 RU2220137 C2 RU 2220137C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ramatroban
- modification
- thermodynamically stable
- melting point
- thermodynamically
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к термодинамически устойчивой форме (R)-3[[(4-фторфенил)сульфонил] амино] -1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-пропановой кислоты (раматробана) формулы
с температурой плавления 151oС, которая характеризуется тем, что ее ИК-спектр имеет максимумы пиков при 3338 см-1, 1708 см-1 и 1431 см-1, к способу ее получения, который заключается в том, что модификацию раматробана II с температурой плавления 137oС суспендируют в воде или инертных органических растворителях, вводят затравку устойчивой модификации I и осуществляют конверсию при 20-50oС до тех пор, пока нужная степень конверсии не будет достигнута. Получение термодинамически устойчивой формы позволяет использовать ее в качестве лекарственного средства для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном А2. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл, 6 ил.
с температурой плавления 151oС, которая характеризуется тем, что ее ИК-спектр имеет максимумы пиков при 3338 см-1, 1708 см-1 и 1431 см-1, к способу ее получения, который заключается в том, что модификацию раматробана II с температурой плавления 137oС суспендируют в воде или инертных органических растворителях, вводят затравку устойчивой модификации I и осуществляют конверсию при 20-50oС до тех пор, пока нужная степень конверсии не будет достигнута. Получение термодинамически устойчивой формы позволяет использовать ее в качестве лекарственного средства для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном А2. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл, 6 ил.
Description
Изобретение относится к новой форме раматробана, которая является термодинамически устойчивой при комнатной температуре, к способу ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим такую форму, и к их применению при контроле заболеваний.
Получение и применение раматробана в качестве антагониста тромбоксана А2 уже описано в ЕР 242518.
В описанном в данном патенте способе раматробан получают в форме кристаллической модификации, которая далее в тексте определяется как модификация II. Модификация II (мод.II) имеет температуру плавления 137oС и энтальпию плавления 80 Дж/г (ДСК, скорость нагревания 2 К•мин-1) и характерные рентгеновскую дифрактограмму, ИК-спектр, 13С-ЯМР-спектр (твердое состояние), спектр в дальней ИК-области (FIR-спектр), спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) (фиг. 1-6). В настоящее время обнаружено, что мод. II является метастабильной и, следовательно, не подходит для применения в фармацевтических композициях, таких как, например, твердые и полутвердые препараты.
К удивлению, в настоящее время была обнаружена вторая модификация раматробана, которая термодинамически устойчива и также устойчива при хранении после переработки в суспензии и, следовательно, особенно подходит для применения в фармацевтических композициях, таких как, например, суспензии или кремы, но также и в других препаратах, которые получают посредством суспендированного активного соединения, такого как, например, путем водной грануляции или мокрого помола. Эта новая модификация далее в тексте определяется как модификация I. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного соединения раматробан в модификации I. Такая композиция может содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как, например, связующие вещества, растворители, наполнители и т.п.
В работах J. Halbelian, V. McCrowne, J. Pharm. Sci., 58 (1969), 911, и J. -O. Henck et al., Pharm. Ind., 59 (1997), 165-169, сообщается, что при применении термодинамически метастабильной полиморфной формы в твердых и полутвердых композициях, таких как, например, таблетки, суспензии и мази, в результате может получиться устойчивая форма. При этом как сопутствующие явления наблюдают нежелательный рост кристаллов, изменения биологической доступности, слеживание и т.п. Две кристаллические модификации раматробана отличаются по своей растворимости при комнатной температуре на 60%. Применение в соответствии с изобретением устойчивой модификации I гарантирует, что изменения растворимости в результате конверсии происходить не может. Это обстоятельство повышает безопасность препаратов раматробана, и, таким образом, уменьшается опасность для пациентов.
Мод. I, при сравнении с мод. II, имеет отчетливо отличающиеся ДСК-термограмму, рентгеновскую дифрактограмму, 13С-ЯМР-спектр (твердое состояние), FIR-спектр и спектр комбинационного рассеяния (фиг.1-6). Температура плавления мод. I составляет 151oС, а энтальпия плавления равна 87 Дж/г.
ДСК- и ТГА-термограммы получают с использованием ДСК-7 и ТТА-7 от Perkin-Elmer. Рентгеновские дифрактограммы регистрируют с помощью трансмиссионного дифрактометра Stoe. ИК-, FIR- и Рамановский спектры записывают с использованием ИК-спектрометров Fourier IFS 66 (ИК), IFS 66v (FIR) и IFS 88 (спектры комбинационного рассеяния) от Brucker. 13С-ЯМР-спектры (твердое состояние) записывают с использованием Brucker MSL 300.
В фармацевтических композициях используют кристаллическую модификацию раматробана высокой степени чистоты. По причинам устойчивости мод. I не должна содержать относительно большие количества мод. II. Предпочтительно активное соединение степени чистоты с содержанием мод. II менее чем 10%, особенно предпочтительно с содержанием мод. II менее чем 5%.
Мод. I получают посредством суспендирования раматробана модификации II в воде или инертных веществах, например в низших спиртах, кетонах или алканах, введения затравки кристаллов модификации I и перемешивания до тех пор, пока не будет достигнута требуемая степень конверсии, особенно предпочтительно - до количественной конверсии в мод. I. Как правило, такая конверсия происходит при 20-50oС, предпочтительно при 40oС. Полученные кристаллы мод. I отделяют и, чтобы удалить присутствующий растворитель, сушат до постоянной массы в вакууме при комнатной температуре или при повышенной температуре.
Для получения необходимых затравочных кристаллов активное соединение тщательно расплавляют и затем быстро охлаждают до комнатной температуры. Полученную таким образом аморфную форму активного соединения суспендируют в инертном растворителе при комнатной температуре и перемешивают до тех пор, пока она полностью не превратится в термодинамически устойчивую кристаллическую модификацию. Остаток отфильтровывают и сушат в вакууме до постоянной массы.
ПРИМЕРЫ (см. табл.1-6).
Пример 1.
Получение затравочных кристаллов из расплава.
Примерно 300 мг раматробана мод. II тщательно расплавляют и быстро охлаждают до комнатной температуры. Аморфное вещество суспендируют в 5 мл смеси этанола и воды (1:1) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. По окончании времени перемешивания суспензию фильтруют и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре.
Пример 2.
Процесс введения затравки.
В 650 г н-бутилацетата и 15 г воды при примерно 40oС растворяют 130 г раматробана (модификация II). В вакууме при 40-45oС отгоняют 175 г растворителя. Затем в раствор вводят затравку 1 г раматробана (модификация I) и отгоняют в вакууме при 40-45oС еще 300 г растворителя. Полученную суспензию кристаллов охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов, затем отфильтровывают с подсосом, промывают н-бутилацетатом и метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме при 50oС. Получают примерно 100 г раматробана (модификация I).
Пример 3.
Способ осаждения.
В 135 г этилацетата при нагревании растворяют 75 г раматробана (модификация II). Примерно при 40oС добавляют по каплям 85 г петролейного эфира (35/60) и в эту порцию вносят 1 г затравки раматробана (модификация I). Смесь перемешивают при 40oС в течение примерно 2-3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют еще 130 г петролейного эфира (35/60) и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 часов, а затем отфильтровывают с подсосом, промывают 100 г петролейного эфира (35/60) и сушат в вакууме при 50oС. Получают примерно 65 г раматробана (модификация I).
Пример 4.
Конверсия в суспензии 1.
В 75 г н-бутилацетата суспендируют 50 г раматробана (модификация II) и смешивают с 0,5 г раматробана (модификация I). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 100 часов, затем кристаллы отфильтровывают с подсосом, промывают метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме при 50oС. Получают примерно 40 г раматробана (модификация I).
Пример 5.
Конверсия в суспензии 2.
В 8 мл н-гептана суспендируют примерно 0,5 г мод. I и мод. II (соотношение в смеси примерно 1:1) и нагревают с обратным холодильником при примерно 80oС. Через одну неделю суспензию фильтруют и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре в течение одних суток.
Пример 6.
Получение таблеток.
В гомогенизаторе диспергируют 4590 г тонкоизмельченного раматробана мод. I с 9180 г водного HPC-L (367 г) и затем фильтруют через сито (355 меш). Грануляционную жидкость в грануляторе подвергают взаимодействию с 13500 г предварительно смешанного и предварительно нагретого водного раствора, содержащего 3162 г лактозы, 4860 г HPC-L и 540 г НРС-М, для образования гранул. Полученные гранулы сушат при 65oС. Затем осуществляют прессование на роторном прессе с получением таблеток диаметром 9,0 мм.
Claims (9)
1. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана, имеющая температуру плавления 151°С (ДСК, 2 К мин-1), которая характеризуется тем, что ее ИК-спектр имеет максимумы пиков при 3338 см-1, 1708 см-1 и 1431 см-l.
2. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее рентгеновская дифрактограмма имеет отражения при 10,1, 12,0 и 19,8 (2 тета).
3. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее 13С-ЯМР-спектр (твердое состояние) имеет максимумы пиков при 107,9 м.д., 118,2 м.д. и 135,0 м.д.
4. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее FIR-спектр имеет максимум пика при 264 см-1 и при 207 см-1.
5. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее спектр комбинационного рассеяния имеет максимумы пиков при 3080 см-1, 1580 см-1 и 122 см-1.
6. Способ получения затравочных кристаллов термодинамически устойчивой модификации I раматробана по пп.1-5, отличающийся тем, что модификацию II раматробана, имеющую температуру плавления 137°С, превращают в аморфную форму посредством сплавления и быстрого охлаждения, и затем превращают в устойчивую модификацию I посредством перемешивания в инертных растворителях.
7. Способ получения термодинамически устойчивой формы раматробана по пп.1-5, отличающийся тем, что модификацию II раматробана, имеющую температуру плавления 137°С, суспендируют в воде или в инертных органических растворителях, вводят затравку устойчивой модификации I и осуществляют конверсию при 20-50°С до тех пор, пока нужная степень конверсии не будет достигнута.
8. Лекарственное средство для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном A2, содержащее термодинамически устойчивую форму раматробана по пп.1-5.
9. Термодинамически устойчивая модификация раматробана по пп.1-5, используемая для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном А2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19757983.3 | 1997-12-24 | ||
DE19757983A DE19757983A1 (de) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000119741A RU2000119741A (ru) | 2002-08-10 |
RU2220137C2 true RU2220137C2 (ru) | 2003-12-27 |
Family
ID=7853457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000119741/04A RU2220137C2 (ru) | 1997-12-24 | 1998-12-24 | Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана) |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6362214B1 (ru) |
EP (1) | EP1051398B1 (ru) |
JP (2) | JP3817668B2 (ru) |
KR (1) | KR100586350B1 (ru) |
CN (1) | CN1140510C (ru) |
AR (1) | AR013803A1 (ru) |
AT (1) | ATE263152T1 (ru) |
AU (1) | AU744242B2 (ru) |
BG (1) | BG65024B1 (ru) |
BR (1) | BR9814496A (ru) |
CA (1) | CA2313230A1 (ru) |
CO (1) | CO4970800A1 (ru) |
DE (2) | DE19757983A1 (ru) |
DK (1) | DK1051398T3 (ru) |
ES (1) | ES2218874T3 (ru) |
GT (1) | GT199800198A (ru) |
HK (1) | HK1034517A1 (ru) |
HN (1) | HN1998000186A (ru) |
HU (1) | HUP0004432A3 (ru) |
ID (1) | ID25446A (ru) |
IL (1) | IL136278A (ru) |
IN (1) | IN192932B (ru) |
MY (1) | MY116312A (ru) |
NO (1) | NO316618B1 (ru) |
NZ (1) | NZ504741A (ru) |
PE (1) | PE20000115A1 (ru) |
PL (1) | PL341359A1 (ru) |
PT (1) | PT1051398E (ru) |
RU (1) | RU2220137C2 (ru) |
SI (1) | SI1051398T1 (ru) |
SK (1) | SK285109B6 (ru) |
TR (1) | TR200001936T2 (ru) |
TW (1) | TW552258B (ru) |
UA (1) | UA66832C2 (ru) |
UY (2) | UY25324A1 (ru) |
WO (1) | WO1999033803A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9811817B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2395120T3 (es) * | 2006-12-20 | 2013-02-08 | Cardoz Ab | Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios |
CA2675520A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
WO2009007674A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and ramatroban or seratrodast |
CN101434571B (zh) * | 2007-11-13 | 2012-05-30 | 杭州容立医药科技有限公司 | 环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法 |
WO2011115069A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
CN103054857A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-04-24 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以雷马曲班为活性成分的固体制剂 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1015711B (zh) | 1986-02-21 | 1992-03-04 | 拜尔公司 | 制备环烷并[1,2-b]吲哚-磺酰胺类化合物的方法 |
DE3631824A1 (de) | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
DE19506739A1 (de) | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Bayer Ag | [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester |
-
1997
- 1997-12-24 DE DE19757983A patent/DE19757983A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-09 HN HN1998000186A patent/HN1998000186A/es unknown
- 1998-12-11 AR ARP980106318A patent/AR013803A1/es unknown
- 1998-12-15 GT GT199800198A patent/GT199800198A/es unknown
- 1998-12-22 MY MYPI98005837A patent/MY116312A/en unknown
- 1998-12-22 PE PE1998001272A patent/PE20000115A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 CO CO98076459A patent/CO4970800A1/es unknown
- 1998-12-23 UY UY25324A patent/UY25324A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 ZA ZA9811817A patent/ZA9811817B/xx unknown
- 1998-12-23 TW TW087121479A patent/TW552258B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 AU AU16874/99A patent/AU744242B2/en not_active Ceased
- 1998-12-24 UA UA2000074335A patent/UA66832C2/ru unknown
- 1998-12-24 BR BR9814496-0A patent/BR9814496A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 DK DK98961506T patent/DK1051398T3/da active
- 1998-12-24 HU HU0004432A patent/HUP0004432A3/hu unknown
- 1998-12-24 AT AT98961506T patent/ATE263152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 CA CA002313230A patent/CA2313230A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-24 ES ES98961506T patent/ES2218874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 US US09/582,250 patent/US6362214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 TR TR2000/01936T patent/TR200001936T2/xx unknown
- 1998-12-24 ID IDW20001226A patent/ID25446A/id unknown
- 1998-12-24 IN IN43MU2000 patent/IN192932B/en unknown
- 1998-12-24 SK SK975-2000A patent/SK285109B6/sk unknown
- 1998-12-24 RU RU2000119741/04A patent/RU2220137C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 NZ NZ504741A patent/NZ504741A/xx unknown
- 1998-12-24 PL PL98341359A patent/PL341359A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 KR KR1020007007031A patent/KR100586350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 WO PCT/JP1998/005844 patent/WO1999033803A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 SI SI9830656T patent/SI1051398T1/xx unknown
- 1998-12-24 DE DE69822882T patent/DE69822882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 CN CNB98812405XA patent/CN1140510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 PT PT98961506T patent/PT1051398E/pt unknown
- 1998-12-24 EP EP98961506A patent/EP1051398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 IL IL13627898A patent/IL136278A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 JP JP2000526487A patent/JP3817668B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-18 UY UY25575A patent/UY25575A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003217A patent/NO316618B1/no unknown
- 2000-06-23 BG BG104554A patent/BG65024B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-27 HK HK01105260A patent/HK1034517A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-25 JP JP2005340586A patent/JP4411269B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2001271639A1 (en) | Carvedilol | |
JP4411269B2 (ja) | (r)−3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9h−カルバゾール−9−プロパン酸(ラマトロバン)の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法 | |
MXPA02001369A (es) | Torasemidas polimorfas. | |
CA2464961A1 (en) | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate | |
EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
KR20010042552A (ko) | 파록세틴 말레에이트 | |
JPH06192228A (ja) | 結晶性(r)−(−)−2−シクロヘプチル−n−メチルスルフオニル−[4−(2−キノリニルメトキシ)−フエニル]−アセトアミド | |
EP4073058A1 (en) | Solid state form of lemborexant | |
KR100254710B1 (ko) | 카르바모일유도체,이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법 | |
JP2022508864A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤のマレイン酸塩の結晶形及びその調製方法 | |
MXPA00005858A (en) | Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban) | |
CZ20002325A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití | |
KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
WO2007140154A2 (en) | Salts and crystal modifications thereof | |
CZ20004924A3 (cs) | Methansulfonat paroxetinu | |
CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061225 |