NO316618B1 - Termodynamisk stabil form av (R)-3-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-9-propansyre (Ramatroban), samt fremgangsmåte og anvendelse derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny form av ramatroban som er termodynamisk stabil ved romtemperatur, en fremgangsmåte for dens fremstilling, legemidler omfattende denne formen og anvendelse av denne fo rmen til fremstilling av legemidler ved kontroll av sykdommer.

Fremstillingen og anvendelsen av ramatroban som en tromboksan A2 antagonist har allerede blitt beskrevet i EP 242 518.

På den måten den der er beskrevet, oppnås ramatroban på form av en krystall-modifikasjon som er angitt i den følgende tekst som modifikasjon II. Mod. II har et smeltepunkt på 137°C og en smelteentalpi på 80 J/g (DSC, oppvarmingshastighet 2 K min"<1>) og et karakteristisk røntgendifrfaktogram, IR-spektrum, <13>C-fast tilstand NMR-spektrum, FIR-spektram, Raman-spektrum (fig. 1-6). Det har nå blitt funnet at mod. II er metastabil og derfor ikke egnet for anvendelse i farmasøytiske formuleringer, slik som f.eks. faste og delvis faste preparater.

Overraskende har det nå blitt funnet en annen modifikasjon av ramatroban som er termodynamisk stabil og også stabil ved lagring etter bearbeiding ved hjelp av suspensjoner og er derfor spesielt egnet for anvendelse i farmasøytiske formuleringer, slik som f.eks. suspensjoner eller kremer, men også i andre preparater som fremstilles ved hjelp av suspenderte aktive forbindelser, slik som f.eks. i vandig granulasjon eller vannsliping. Denne nye modofokasjonen er angitt i den følgende teksten som modifikasjon I. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske formuleringer som inneholder ramatroban i modifikajsonen I som aktiv substans. Formuleringen kan inneholde en eller flere farmasøytiske akseptable hjelpemidler, slik som f.eks. bindemidler, løsningsmidler, fyllstoffer, etc.

J. Halbelian, W. McCrowne, J. Pharm. Sei. 58 (1969) 911, og J. O. Henck et al., Pharm. Ind. 59 (1997) 165-169 beskriver at når det benyttes en termodynamisk metastabil porlymorf form i faste eller delvis faste formuleringer, slik som f.eks. tabletter, suspensjoner og salver, kan den stabile formen oppnås. Som et medfølgende fenomen observeres her uønsket krystallvekst, forandringer i biotilgjengeligheten, kaking, etc. De to krystallmodifikasjonene av ramatroban er forskjellige i deres løselighet ved romtemperatur ved 60 %. Ved hjelp av anvendelsen ifølge oppfinnelsen av den stabile modifikasjonen I, sikres at ingen forandringer i løselighet kan oppstå som et resultat av omdannelse. Dette øker sikkerheten av preparater av ramatroban og risikoen for pasientene blir således redusert.

Foreliggende oppfinnelse omfatter således en termodynamisk stabil modifikasjon I av ramatroban som er karakterisert ved at den har minst én av de følgende egenskaper:

(1) et smeltepunkt på 15 TC (DSC, 2 Kmin"<1>),

(2) dens røntgendiffraktogram har refleksjoner ved 10,1,12,0 og 19,8 (2 theta),

(3) dens IR-spektrum har toppmaksimum ved 3338 cm"', 1708 cm"1 og 1431 cm"<1>.

(4) dens <!3>C-fast tilstand NMR-spektrum har topp maksimum ved 107,9,118,2 og 135,0 ppm,

(5) dens FIR-spektrum har et toppmaksimum ved 264 cm"1 og ved 207 cm"<1>

(6) dens raman-spektrum har toppmaksimum ved 3080 cm"<1>,1580 cm"<1> og 122 cm"<1>.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av krystaller av den termodynamisk stabile modifikasjonen I, der den aktive forbindelsen omdannes til den amorfe formen ved å smelte og hurtig avkjøle og deretter omdanne denne til den stabile modifikasjonen I ved å røre i inerte løsningsmidler.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også et medikament som innbefatter den ovennevnte termodynamisk stabile formen av ramatroban, samt anvendelse av denne formen til fremstilling av et medikament for kontroll av sykdommer.

Ved sammenligning med mod. II, har mod. I et klart forskjellig DSC-termogram, rønt-gendiffraktogram, <13>C-fast tilstand NMR-spektrum, FIR-spektrum og Raman-spektrum (fig. 1-6). Smeltepunktet av mod. I er 151°C og smelteentalpien er 87 J/g.

DSC- og TGA-termogrammene ble oppnådd ved å benytte en DSC 7 og TGA 7 fra Perkin-Elmer. Røntgendiffraktogrammene ble registrert i et Stoe transmisjonsdiffrakto-meter. IR-, FIR- og Raman-spektraene ble registrert ved å benytte Fourier IR-spektro-meteret IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) og IFS 88 (Råman) fra Bruker. <13>C-fast tilstand NMR-spektraene ble registrert ved å benytte et Bruker MSL 300. Krystallmodifikasjonen av ramatroban utføres ved høy renhet i farmasøytiske formuleringer. Av stabilitetsårsaker, bør mod. I ikke inneholde særlig store deler av mod. II. En kvalitet av aktiv forbindelse med mindre enn 10 % av mod. II, svært foretrukket med mindre enn 5 %, er foretrukket.

Mod. I fremstilles ved å suspendere ramatroban av modifikajson II i vann eller inerte substanser, f.eks. i lavere alkoholer, ketoner eller alkaner, krystallisere med krystaller av modifikajson I og røre til den ønskede grad av omdanning oppnås, spesielt foretrukket til kvantitativ omdannelse til mod. I. Som en regel foregår denne omdannelsen ved 20 - 50°C, foretrukket ved 40°C. Krystallene av mod. I som er oppnådd separeres fra og for å fjerne løsningsmiddel som er tilstede tørkes de til konstant vekt ved romtemperatur under vakuum eller ved forhøyet temperatur.

For å fremstille de nødvendige krystallene, smeltes de aktive forbindelsene grundig og avkjøles deretter hurtig til romtemperatur. Den amorfe formen av den aktive forbindelsen som således oppnås suspenderes i et inert løsningsmiddel ved romtemperatur og rø-res til det er fullstendig omdannet til den termodynamisk stabile krystallmodifikasjonen. Resten filtreres og tørkes til konstant masse under vakuum.

Eksempler

Eksempel 1

Fremstilling av krystaller fra smeiten

Omtrent 300 mg ramatroban av mod. II smeltes grundig og avkjøles hurtig til romtemperatur. Den amorfe substansen suspenderes i 5 ml etanol/vann (1:1) og suspensjonen røres ved romtemepratur i 24 timer. Etter røringen filtreres suspensjonen og resten tør-kes under vakuum ved romtemperatur.

Eksempel 2

Krvstallisasionsfremgangsmåte

130 g ramatroban (modifikasjon II) oppløses i 650 g n-butylacetat og 15 g vann ved omtrent 40°C. 175 g løsningsmiddel destilleres fra under vakuum ved 40 - 45°C. Løs-ningen krystalliseres så med 1 g ramatroban (modifikasjon I) og ytterligere 300 g løs-ningsmiddel destilleres fra under vakuum ved 40 til 45°C. Krystallsuspensjonen som oppnås avkjøles til romtemperatur og røres i 5 timer. Det filtreres fra med sug, vaskes

med n-butylacetat og metyl-tert-butyleter og tørkes under vakuum ved 50°C. Omtrent 100 g ramatroban oppnås (modifikasjon I).

Eksempel 3

Utfellings fremgangsmåte

75 g ramatroban (modifikasjon II) oppløses i 135 g etylacetat under varming. 85 g petroleumseter (35/60) tilsettes dråpevis ved omtrent 40°C og batchen krystalliseres med 1 g ramatroban (modifikasjon I). Blandingen røres ved 40°C i omtrent 2-3 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Ytterligere 130 g petroleumseter (35/60) tilsettes til suspensjonen og den røres videre ved romtemperatur i omtrent 5 timer. Det filtreres fra med sug, vaskes med 100 g petroleumseter (35/60) og tørkes ved 50°C under vakuum. Omtrent 65 g ramatroban (modifikasjon I) oppnås.

Eksempel 4

Omdannelse i suspensjon 1

50 g ramatroban (modifikasjon II) suspenderes i 75 g n-butylacetat og blandes med 0,5 g ramatroban (modifikasjon I). Blandingen røres ved romtemperatur i omtrent 100 timer. Det blir deretter filtrert fra med sug, vasket med metyl-tert-butyleter og tørket ved 50°C under vakuum. Omtrent 40 g ramatroban (modifikasjon I) oppnås.

Eksempel 5

Omdannelse i suspensjon 2

Omtrent 0,5 g av mod. I og II (blandingsforhold omtrent 1:1) suspenderes i 8 ml n-heptan og reflukseres ved omtrent 80°C. Etter en uke filtreres suspensjonen og resten tørkes under vakuum ved romtemperatur i en dag.

Eksempel 6

Fremstilling av tabletter

4590 g mikroren ramatroban av mod. I dispergeres i et homogeniseringsapparat med 9180 g av en vandig HPC-L (367 g) og filtreres deretter gjennom en sil med en 355 maskevidde. Granulasjonsvæsken reageres i en granulater med 13500 g av en for-blandet og forvarmet vandig løsning, bestående av 3162 g laktose, 4860 g HPC-L og 540 g HPC-M, for å danne granuler. De resulterende granulene tørkes ved 65°C.

Pressing utføres deretter i en rotasjonspresse for å gi tabletter med en diameter på 9,0 mm.

Claims (5)

1. Termodynamisk stabil modifikasjon I av ramatroban, karakterisert ved at den har minst en av de følgende egenskaper:

(1) et smeltepunkt på 151°C (DSC, 2 K min"<1>),

(2) dens røntgendiffraktogram har refleksjoner ved 10,1,12,0 og 19,8 (2 theta),

(3) dens IR-spektrum har toppmaksimum ved 3338 cm ', 1708 cm"<1> og 1431 cm .

(4) dens <13>C-fast tilstand NMR-spektrum har topp maksimum ved 107,9,118,2 og 135,0 ppm,

(5) dens FIR-spektrum har et toppmaksimum ved 264 cm"<1> og ved 207 cm<*1>

(6) dens raman-spektrum har toppmaksimum ved 3080 cm"<1>, 1580 cm"1 og 122 cm"'.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystaller av den termodynamisk stabile modifikasjonen I av ramatroban ifølge krav 1, karakterisert v e d at den aktive forbindelsen omdannes til den amorfe formen ved å smelte og hurtig avkjøle og deretter omdanne denne til den stabile modifikasjonen I ved å røre i inerte løsningsmidler.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en termodynamsik stabil form av ramatroban ifølge krav 1, karakterisert ved at en termodynamisk metastabil modifikasjon av ramatroban suspenderes i vann eller inerte organiske løsningsmidler, krystalliseres med den stabile modifikasjonen I og omdannelsen utføres til den ønskede grad av omdannelse oppnås.

4. Medikament omfattende en termodynamisk stabil form av ramatroban ifølge krav 1.

5. Anvendelse av en termodynamisk stabil modifikasjon av ramatroban ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for kontroll av sykdommer.