KR100586350B1

KR100586350B1 - (ｒ)-3-[[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-9ｈ-카르바졸-9-프로판산 (라마트로반)의열역학적으로 안정한 형태

Info

Publication number: KR100586350B1
Application number: KR1020007007031A
Authority: KR
Inventors: 알폰스 그루넨베르크; 칼-하인츠 발; 클라우스-페터 보게스
Original assignee: 바이엘 야꾸힌 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-24
Publication date: 2006-06-07
Also published as: NO20003217D0; TR200001936T2; CN1282320A; SK285109B6; NO20003217L; JP2001527067A; NZ504741A; MY116312A; RU2220137C2; CN1140510C; DE69822882T2; JP3817668B2; TW552258B; BR9814496A; JP2006151977A; EP1051398B1; CO4970800A1; NO316618B1; EP1051398A1; IN192932B

Abstract

본 발명은 화학식 I의 활성 화합물인 라마트로반의 열역학적으로 안정한 변형에 관한 것이다. 열역학적으로 안정한 형태는 준안정한 형태의 용융에 이어서 재결정하거나, 준안정한 활성 화합물의 용액을 열역학적으로 안정한 형태의 시드 결정으로 접종함으로써 제조된다. 열역학적으로 안정한 활성 화합물은 천식의 약제로 사용할 수 있다.

라마트로반, 트롬복산 A2 길항제.

Description

(Ｒ)-3-[[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-9Ｈ-카르바졸-9-프로판산 (라마트로반)의 열역학적으로 안정한 형태 {Thermodynamically Stable Form of (R)-3-[[(4-Fluorophenyl)sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic Acid (Ramatroban)}

본 발명은 실온에서 열역학적으로 안정한 라마트로반의 신규 형태, 이의 제조 방법, 이 형태를 포함하는 제약, 및 질환의 억제에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.

라마트로반의 제조 및 트롬복산 A2 길항제로서의 용도는 EP 242 518에 이미 개시되어 있다.

상기 문헌에 개시된 방식으로, 라마트로반을 결정성 변형으로 수득하였고, 이를 하기에서 변형 II로 지칭한다. 변형 II는 융점이 137℃이고, 용융 엔탈피가 80 J/g (DSC, 가열 속도 2 K/분)이며, 특성 X-선 회절, IR 스펙트럼, ¹³C-고상 NMR 스펙트럼, FIR 스펙트럼, 및 라만 스펙트럼은 도 1 내지 6과 같다. 본 발명에 이르러 변형 II가 준안정 상태이고, 따라서 고상 및 반-고상 제제 등의 제약 제형에 사용하기에는 적절하지 않은 것으로 밝혀졌다.

놀랍게도, 라마트로반의 두 번째의 변형은 열역학적으로 안정하고, 현탁 가공 후에도 안정적으로 보관할 수 있으며, 따라서 현탁액제 또는 크림제와 같은 제약 제형뿐 아니라 현탁시킨 활성 화합물을 예를 들어, 수성 과립화 또는 습식-분쇄하여 제조한 다른 제제에 사용하기에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 이러한 신규의 변형은 하기에서 변형 I로 지칭한다. 본 발명은 또한 활성 물질로 변형 I 상태의 라마트로반을 함유하는 제약 제형에 관한 것이다. 이 제형은 하나 이상의 제약학상 허용 가능한 보조제, 예컨대 결합제, 용매, 충전제 등을 포함할 수 있다.

문헌 [J. Halbelian, W. McCrowne, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911, and J. -O. Henck et al., Pharm. Ind. 59 (1997) 165-169]에는 정제, 현탁액제, 연고제 등의 고상 및 반-고상 제형에 열역학적으로 준안정한 다중형 형태를 사용할 경우, 안정한 형태를 얻을 수 있음이 기재되어 있다. 이에 관련하여, 원하지 않는 결정 성장, 생체 이용율에서의 변화, 점결성 등의 현상이 관찰된다. 라마트로반의 두 가지 결정 변형은 실온에서 용해도가 60%까지 차이가 난다. 본 발명에 따르면 안정한 변형 I을 사용하여, 전환 결과, 용해도에서 변화는 생기지 않는다. 이것은 라마트로반 제제의 안정성을 높여 환자들에게 있어서는 위험이 감소된다.

변형 II와 비교할 때, 변형 I은 DSC 열분석도, X-선 회절도, ¹³C-고상 NMR 스펙트럼, FIR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼이 명확히 구별된다 (도 1 내지 6). 변형 I의 융점은 151℃이고, 용융 엔탈피는 87 J/g이다.

DSC 및 TGA 열분석도는 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)사의 DSC 7 및 TGA 7를 사용하여 얻었다. X-선 회절도는 스토 (Stoe) 투과 회절기로 기록하였다. IR, FIR 및 라만 스펙트럼은 브루커 (Bruker)사의 푸리에 (Fourier) IR 분광기 IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) 및 IFS 88 (라만)을 사용하여 기록하였다. ¹³C-고상 NMR 스펙트럼은 브루커 (Bruker)사의 MSL 300을 사용하여 기록하였다.

라마트로반의 결정 변형은 고순도로 제약 제형에 사용된다. 안정성의 이유 때문에, 변형 I은 변형 II를 비교적 많은 양으로 포함해서는 안된다. 변형 II가 10% 이하, 더욱 특히 바람직하게는 5% 이하로 들어 있는 활성 화합물 등급이 바람직하다.

변형 I은 물 또는 불활성 물질, 예컨대 저급 알코올, 케톤 또는 알칸 등에 변형 II의 라마트로반을 현탁시키고, 변형 I의 결정으로 접종 (seeding)하여 원하는 정도로 전환될 때까지, 특히 바람직하게는 변형 I로 정량적으로 전환될 때까지 교반하여 제조된다. 일반적으로, 이 전환은 20 내지 50℃에서, 바람직하게는 40℃에서 이루어진다. 얻어진 변형 I의 결정을 분리하여 존재하는 용매를 제거하고 일정한 중량이 유지될 때까지 진공의 실온에서 또는 승온에서 건조한다.

필요한 시드 결정(seed crystal)을 제조하기 위해서, 활성 화합물을 완전히 용해시킨 후, 신속하게 실온으로 냉각한다. 이렇게 하여 얻어진 활성 화합물의 무정형을 실온에서 불활성 용매에 현탁시키고 열역학적으로 안정한 결정 변형으로 완전히 전환될 때까지 교반한다. 잔류물을 여과하여 일정한 질량이 될 때까지 진공에서 건조한다.

<실시예 1>

용융물로부터 시드 결정의 제조

변형 II의 라마트로반 약 300 mg을 완전히 용융시킨 후 신속하게 실온으로 냉각하였다. 무정형의 물질을 5 ml의 에탄올/물 (1:1)에 현탁시키고, 이 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 교반을 마친 후, 현탁액을 여과하고 잔류물을 실온의 진공에서 건조하였다.

<실시예 2>

접종 방법

130 g의 라마트로반 (변형 II)을 650 g의 n-부틸 아세테이트 및 15 g의 물에 약 40℃에서 용해시켰다. 175 g의 용매를 40 내지 45℃ 진공에서 증류했다. 그런 다음, 이 용액을 1 g의 라마트로반 (변형 I)으로 접종하고, 추가로 300 g의 용매를 40 내지 45℃ 진공에서 증류 제거했다. 얻어진 결정 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 몇 시간 동안 교반하였다. 흡인 여과하고, n-부틸 아세테이트 및 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 50℃ 진공에서 건조하였다. 약 100 g의 라마트로반 (변형 I)을 수득하였다.

<실시예 3>

침전 방법

75 g의 라마트로반 (변형 II)을 135 g의 에틸 아세테이트에 가온하면서 용해시켰다. 85 g의 페트롤륨 에테르 (35/60)를 약 40℃에서 적가하고, 이 배치를 1 g 의 라마트로반 (변형 I)으로 접종하였다. 이 혼합물을 약 2 내지 3시간 동안 40℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 추가로 130 g의 페트롤륨 에테르 (35/60)를 이 현탁액에 가하고, 실온에서 추가로 약 5 시간 동안 교반하였다. 흡인 여과하고, 100 g의 페트롤륨 에테르 (35/60)로 세척하고, 50℃ 진공에서 건조하였다. 약 65 g의 라마트로반 (변형 I)을 수득하였다.

<실시예 4>

현탁액에서의 전환 1

50 g의 라마트로반 (변형 II)을 75 g의 n-부틸 아세테이트에 현탁시키고, 0.5 g의 라마트로반 (변형 I)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 100시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 흡인 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 50℃ 진공에서 건조하였다. 약 40 g의 라마트로반 (변형 I)을 수득하였다.

<실시예 5>

현탁액에서의 전환 2

약 0.5 g의 변형 I과 II의 혼합물 (혼합 비 - 약 1:1)을 8 ml의 n-헵탄에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류하였다. 1주일 후에, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온의 진공에서 하루 동안 건조하였다.

<실시예 6>

정제의 제조

4590 g의 변형 I의 미세한 라마트로반을 9180 g의 수성 HPC-L (367 g)과 함께 균질화기로 분산시키고, 355 im 메쉬 너비의 체로 여과하였다. 과립액을 3162 g의 락토오스, 4860 g의 HPC-L 및 540 g의 HPC-M을 포함하는 선혼합 및 선가열한 수용액 13,500 g과 과립기에서 반응시켜 과립을 생성시켰다. 생성된 과립을 65℃에서 건조하였다. 그 후, 회전 압착기에서 압착시켜 직경 9.0 mm의 정제를 수득하였다.

시차 주사 열량법

	변형 I	변형 II
융점	151	137
용융 엔탈피	87	80

Claims

(a) 151℃의 융점 (DSC, 2 K/분),

(b) 10.1, 12.0 및 19.8 (2θ)에서 반사되는 X-선 회절도,

(c) 3338 cm^-1, 1708 cm^-1 및 1431 cm^-1에서 최대 피크를 갖는 IR 스펙트럼,

(d) 107.9 ppm, 118.2 ppm 및 135.0 ppm에서 최대 피크를 갖는 ¹³C-고상 NMR 스펙트럼,

(e) 264 cm^-1및 207 cm^-1에서 최대 피크를 갖는 FIR 스펙트럼, 및

(f) 3080 cm^-1, 1580 cm^-1 및 122 cm^-1에서 최대 피크를 갖는 라만 스펙트럼

으로 구성된 군으로부터 선택되는 특징을 포함하는, 라마트로반의 열역학적으로 안정한 변형체 I.
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라마트로반의 열역학적으로 준안정한 변형체를 용융시키고 신속하게 냉각시켜 무정형으로 전환시킨 후, 불활성 용매에서 교반시켜 안정한 변형체 I로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 라마트로반의 열역학적으로 안정한 변형체 I의 시드 결정 (seed crystal) 제조 방법.
라마트로반의 열역학적으로 준안정한 변형체를 물 또는 불활성 유기 용매에 현탁시키고, 안정한 변형체 I의 시드 (seed)를 접종한 후, 생성된 라마트로반의 열역학적으로 안정한 변형체 I이 라마트로반의 열역학적으로 준안정한 변형체를 10% 미만으로 함유할 때까지 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 라마트로반의 열역학적으로 안정한 형태의 제조 방법.
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제1항에 따른 라마트로반의 열역학적으로 안정한 변형체 I를 활성 성분으로 포함하는, 혈전증, 혈전색전증, 허혈, 천식 및 알레르기성 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 트롬복산 A2-매개 질환 또는 증상을 치료하기 위한 제약 조성물.
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