CN1140510C - (r)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-丙酸(拉马曲班)的热力学稳定形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)活性化合物拉马曲班的热力学稳定型。所述热力学稳定形式通过熔融亚稳定形式并随后重结晶制备或者通过以热力学稳定形式的晶种对亚稳定活性化合物的溶液种晶来制备。该热力学稳定活性化合物能够用作哮喘药物。

Description

(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢 -9H-咔唑-9-丙酸(拉马曲班)的热力学稳定形式
本发明涉及在室温下为热力学稳定的新形式的拉马曲班(ramatroban，(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸)、其制备的方法、含有该形式的药物和它们在控制疾病中的用途。
作为血栓烷A2拮抗剂的拉马曲班的制备和用途已在EP 242 518中公开。
在其中描述的方法中，得到结晶形式(modification)的拉马曲班，其在下文中表示为II型(modification)。II型具有137℃的熔点，并且其熔融焓为80J/g(DSC，加热速率2K min-1)并具有特征X-射线衍射图、IR光谱、13C-固态NMR光谱、FIR光谱、拉曼光谱(图1-6)。目前发现II型是亚稳定的，因此不适宜于用在药用制剂例如固体和半固体制剂中。
令人惊奇地是目前发现拉马曲班的第二个晶型为热力学稳定的并且在经过悬浮操作后贮存时也是稳定的，并且由此特别适宜于用在药用制剂例如悬浮剂或霜剂中，而且也适宜于用在通过将活性化合物悬浮例如在水溶液中制粒或湿法研磨制备的其它制剂中。这个新的变型在下文中表示为I型。本发明也涉及含有以I型形式存在的拉马曲班作为活性成分的药用制剂。所述制剂可以含有一种或多种药学上可接受的辅助剂如粘合剂、溶剂、填充剂等。
J.Halbelian，W.McCrowne，J.Pharm.Sci.58(1969)911和J.-0.Henck等，Pharm.Ind.59(1997)165-169公开了当在固体和半固体制剂例如片剂、悬浮剂和膏剂中使用热力学亚稳定多晶型物时，所述稳定形式能够产生。在此观察到了不合乎需要的结晶生长、生物利用度的变化、结块等伴随的现象。拉马曲班的两种结晶型在室温下的溶解度相差达60％。通过使用本发明稳定I型，可以确保作为转化的结果不发生溶解度的变化。这就增加了拉马曲班制剂的安全性并且患者所冒风险由此降低。
与II型相比较，I型具有清晰可辨别的DSC差示热分析图、X-射线衍射图、13C-固态NMR光谱、FIR光谱和拉曼光谱(图1-6)。I型的熔点为151℃和熔融焓为87J/g。
使用Perkin-Elmer的DSC 7和TGA 7得到DSC和TGA差示热分析图。在Stoe透射衍射计记录X-射线衍射图。使用得自Bruker的傅立叶IR光谱仪IFS 66(IR)、IFS 66v(FIR)和IFS 88(拉曼)记录IR、FIR和拉曼光谱。使用Bruker MSL 300记录13C-固态NMR光谱。
在药用制剂中使用高纯度的拉马曲班的晶型。由于稳定性的原因，I型不应含有相对高比例的II型。含有低于10％的II型的活性化合物的级别是优选的，低于5％是特别优选的。
通过把II型拉马曲班悬浮在水或惰性物质如低级醇、酮或烷烃中、用I型的结晶种晶并搅拌直到获得所要求程度的转化，特别优选地是直到定量转化为I型来制备I型。通常，该转化在20-50℃下发生，优选在40℃下发生。分离出所得到I型的结晶，室温下真空干燥或在高温下干燥至恒重以除去溶剂。
为制备所需要的晶种，使所述活性化合物彻底熔融并随后迅速冷却至室温。在室温下把由此得到的无定形活性化合物悬浮于惰性溶剂中，并且将其搅拌直到其完全转化为热力学稳定的晶型。过滤残余物并真空干燥至恒重。
                     实施例
                    实施例1由熔融物制备晶种
将大约300mg的II型拉马曲班彻底熔融并迅速冷却至室温。把无定形物质悬浮于5ml乙醇/水(1∶1)中并在室温下将该悬浮液搅拌24h。在搅拌时间结束后，过滤该悬浮液，并在室温下真空干燥残余物。
                        实施例2种晶方法
在大约40℃下将130g拉马曲班(II型)溶于650g乙酸正丁酯和15g水中。在40-45℃下真空蒸发掉175g溶剂。以1g拉马曲班(I型)对该溶液种晶，并在40至45℃下再真空蒸出300g溶剂。把所得到的结晶悬浮液冷却至室温并搅拌几小时。抽气过滤，以乙酸正丁酯和甲基叔丁基醚洗涤并在50℃下真空干燥。得到大约100g的拉马曲班(I型)。
                        实施例3沉淀方法
温热下将75g的拉马曲班(II型)溶解于135g乙酸乙酯中。在大约40℃下滴加入85g石油醚(35/60)，并且用1g的拉马曲班(I型)对该批种晶。然后在40℃下搅拌该混合物大约2-3小时并然后冷却至室温。再向该悬浮液加入130g石油醚(35/60)，再在室温下搅拌大约5小时。抽气过滤，以100g石油醚(35/60)洗涤并在50℃下真空干燥。得到大约65g的拉马曲班(I型)。
                        实施例4在悬浮液1中转化
将50g的拉马曲班(II型)悬浮于75g乙酸正丁酯中并与5.0g的拉马曲班(I型)混合。室温下将该混合物搅拌大约100小时。然后，抽气过滤，以甲基叔丁基醚洗涤，并在50℃下真空干燥。得到大约40g的拉马曲班(I型)。
                        实施例5在悬浮液2中转化
将大约0.5g的I型和II型(混合比例为大约1∶1)悬浮于8ml正庚烷中并在大约80℃下回流。一周后，过滤该悬浮液，并且将该残余物在室温下真空干燥一天。
                        实施例6片剂的生产
在均化器中用9180g的HPC-L(367g)水溶液分散4590g微粉化的I型拉马曲班，然后通过筛目宽为355im的筛子过滤。在成粒机中使该成粒溶液与13,500g预先混合并预热的含有3162g乳糖、4860g HPC-L和540g HPC-M的水溶液反应以形成颗粒。在65℃下干燥生成的颗粒。然后在旋转压片机中进行压制，得到具有9.0mm直径的片剂。表1差示扫描量热法
    I型     II型
    熔点     151     137
    熔融焓     87     80
表2X-射线衍射法
                                                     峰最大值[2θ]
    I型     II型
    7.5     7.8
    9.4     8.7
    10.1     10.9
    10.6     12.5
    12.0     13.8
    12.4     14.1
    13.7     15.3
    14.6     15.6
    15.0     16.0
    16.0     16.6
表2(续)
                                                     峰最大值[2θ]
    I型     II型
    17.3     17.2
    17.7     17.3
    18.0     17.8
    19.2     18.7
    19.8     19.4
    20.3     20.5
    20.7     20.7
    21.0     21.3
    21.2     21.8
    21.7     22.1
    21.9     22.6
    22.2     23.0
    22.7     23.6
    22.9     23.8
    23.1     24.3
    23.6     24.7
    23.7     25.7
    24.1     25.9
    24.9     26.1
表2(续)
                                                     峰最大值[2θ]
    I型     II型
    25.6     26.5
    26.2     26.8
    26.6     27.1
    27.5     28.0
    28.0     28.4
    29.5     29.0
    30.0     29.6
    30.1     29.9
    30.5     30.4
    31.0     30.7
    31.7     31.2
    32.2     32.2
    32.6     33.0
    32.8     33.4
    34.4     33.6
    34.6     34.3
    35.1     34.7
    35.5     35.5
    35.8     35.7
表2(续)
                                                     峰最大值[2θ]
    I型     II型
    36.2     35.9
    36.7     36.9
    36.9     37.2
    37.0     37.5
    37.4
    37.7
         表3IR光谱
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    3338     3298
    3316     3244
    3053     2943
    2944     1697
    1708     1615
    1614     1591
    1592     1495
    1496     1466
表3(续)
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    1470     1447
    1431     1416
    1378     1379
    1335     1357
    1318     1327
    1294     1305
    1227     1292
    1179     1274
    1167     1240
    1156     1228
    1097     1213
    1079     1186
    1067     1164
    1055     1151
    1032     1103
    1013     1088
    972     1068
    922     1055
    868     1013
表3(续)
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    836     980
    817     931
    782     841
    746     817
    708     782
    671     751
    615     710
    577     674
    550     665
    542     626
    520     590
    575
    556
    538
    520
表413C-固态NMR光谱
                                                     峰最大值[ppm]
    I型     II型
    181.1     179.2
    164.0     163.0
    139.4     141.5
    138.8     137.6
    136.2     136.4
    135.0     132.5
    127.7     129.0
    120.0     128.4
    118.2     127.5
    117.0     122.6
    109.3     121.7
    107.9     117.2
    106.2     115.7
    54.0     109.2
    53.2     106.6
    52.1     51.6
    50.6     40.1
表4(续)
                                                     峰最大值[ppm]
    I型     II型
    38.8     37.5
    38.1     35.9
    37.1     34.8
    36.1     29.8
    35.3     27.8
    33.9     26.4
    32.3     25.5
    31.4     22.2
    29.6     21.7
    29.0     21.3
    27.7
    24.9
    24.1
    23.1
    20.8
    19.8
表5FIR光谱
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    452     498
    429     477
    413     449
    388     432
    368     411
    350     395
    334     373
    324     326
    297     291
    282     281
    264     235
    231     201
    207     177
    176     152
    148     116
    115     101
    101     94
    88     88
表6拉曼光谱
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    3080     3070
    3069     3046
    3056     2960
    2955     2925
    2925     2850
    2898     1615
    2851     1589
    1613     1570
    1580     1467
    1566     1443
    1471     1354
    1438     1315
    1412     1290
    1369     1273
    1293     1228
    1277     1186
    1236     1150
表6(续)
                                                     峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    1180     1100
    1165     1014
    1155     981
    1123     921
    1091     847
    1059     817
    1012     794
    973     693
    928     628
    833     567
    817     520
    785     435
    743     330
    682     287
    629     227
    574     91
    521
    334
    283
表6(续)
    峰最大值[cm-1]
    I型     II型
    199
    122
    90
    82

Claims (5)

1.热力学稳定的拉马曲班I型，其具有至少一种下列特性：
(1)其在DSC，2K min-1条件下的熔点为151℃；
(2)其X-衍射图在10.1、12.0和19.8具有反射(2θ)；
(3)其IR光谱在3338cm-1、1708cm-1和1431cm-1处具有最大峰；
(4)其13C-固态NMR光谱在107.9ppm、118.2ppm和135.0ppm处具有最大峰；
(5)其FIR光谱在264cm-1和207cm-1处具有最大峰；
(6)其拉曼光谱在3080cm-1、1580cm-1和122cm-1处具有最大峰。
2.制备热力学稳定的拉马曲班I型的晶种的方法，所述热力学稳定的拉马曲班I型具有至少一种下列特性：
(a)在DSC，2K min-1条件下的熔点为151℃；
(b)X-衍射图在10.1、12.0和19.8具有反射(2θ)；
(c)IR光谱在3338cm-1、1708cm-1和1431cm-1处具有最大峰；
(d)13C-固态NMR光谱在107.9ppm、118.2ppm和135.0ppm处具有最大峰；
(e)FIR光谱在264cm-1和207cm-1处具有最大峰；
(f)拉曼光谱在3080cm-1、1580cm-1和122cm-1处具有最大峰；
所述方法的特征在于通过熔融和迅速冷却至室温，使得可能含有熔点为137℃的拉马曲班II型的拉马曲班结晶转化为无定形形式，然后通过在惰性溶剂中搅拌至转化完全，将其转化为稳定的I型，将得到的结晶过滤并干燥至恒重。
3.制备热力学稳定形式的拉马曲班的方法，所述拉马曲班具有至少一种下列特性：
(a)在DSC，2K min-1条件下的熔点为151℃；
(b)X-衍射图在10.1、12.0和19.8具有反射(2θ)；
(c)IR光谱在3338cm-1、1708cm-1和1431cm-1处具有最大峰；
(d)13C-固态NMR光谱在107.9ppm、118.2ppm和135.0ppm处具有最大峰；
(e)FIR光谱在264cm-1和207cm-1处具有最大峰；
(f)拉曼光谱在3080cm-1、1580cm-1和122cm-1处具有最大峰；
所述方法的特征在于将可能含有熔点为137℃的拉马曲班II型的拉马曲班结晶悬浮于水或惰性有机溶剂中，用稳定的I型种晶，在20-50℃下进行转化直到达到所要求的转化程度，将得到的结晶分离出来并干燥至恒重。
4.一种药物，它包含权利要求1的热力学稳定的拉马曲班I型。
5.热力学稳定的拉马曲班I型在制备用于控制疾病的药物中的用途。
CNB98812405XA 1997-12-24 1998-12-24 (r)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-丙酸(拉马曲班)的热力学稳定形式 Expired - Fee Related CN1140510C (zh)

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DE19757983A DE19757983A1 (de) 1997-12-24 1997-12-24 Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban)

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