JP2001527067A - (r)−3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9h−カルバゾール−9−プロパン酸(ラマトロバン)の熱力学的に安定な形態 - Google Patents
(r)−3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9h−カルバゾール−9−プロパン酸(ラマトロバン)の熱力学的に安定な形態Info
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Abstract
Description
造方法、この形態を含んでなる薬剤ならびに病気の抑制におけるその使用に関す
る。
の形でラマトロバンが得られる。変態IIは137℃の融点及び80J/gの融
解エンタルピー(DSC、加熱速度2K分-1)ならびに特徴的X−線回折図形、
IRスペクトル、13C−固体NMRスペクトル、FIRスペクトル、ラマンスペ
クトルを有する(図1〜6)。今回、変態IIが準安定であり、従って例えば固
体及び半−固体調剤のような製薬学的調剤において用いるのに適していないこと
が見いだされた。
保存しても安定であり、従って例えば懸濁液又はクリームのような製薬学的調剤
、しかしまた、水性顆粒化もしくは湿式−摩砕におけるように、懸濁された活性
化合物を用いて調製される他の調剤において用いるために特に適しているラマト
ロバンの第2の変態が見いだされた。この新規な変態を本明細書において変態I
と称する。本発明はまた活性物質として変態Iにおけるラマトロバンを含有する
製薬学的調剤に関する。調剤は例えば結合剤、溶媒、充填剤などのような1種も
しくはそれより多い製薬学的に許容され得る助剤を含有することができる。
58(1969) 911及びJ.−O.Henck et al.,Phar
m,Ind.59(1997) 165−169は、例えば、錠剤、懸濁剤及び
軟膏のような固体及び半−固体調剤において熱力学的に準安定な多形相を用いる
と、安定な形が生じ得ることを開示している。ここにおける付随的現象として、
望ましくない結晶成長、バイオアベイラビリティにおける変化、ケーギングなど
が観察される。ラマトロバンの2つの結晶変態は室温におけるその溶解度が60
%異なる。本発明に従って安定な変態Iを用いることにより、転換の結果として
の溶解度における変化が起こり得ないことが保証される。これはラマトロバンの
調剤の安全性を向上させ、かくして患者に対する危険が減少する。
線回折図形、13C−固体NMRスペクトル、FIRスペクトル及びラマンスペク
トルを有する(図1〜6)。変態Iの融点は151℃であり、融解エンタルピー
は87J/gである。
及びTGA 7を用いて得た。X−線回折図形はStoe透過回折計で記録した
。IR、FIR及びラマンスペクトルは、Brukerからのフーリエ(Fou
rier)IR分光計IFS 66(IR)、IFS 66v(FIR)及びI
FS 88(ラマン)を用いて記録した。13C−固体NMRスペクトルはBru
ker MSL 300を用いて記録した。
の理由で、変態Iは比較的大きい割合の変態IIを含有してはならない。10%
未満の変態II、特別に好ましくは5%未満の変態IIを含む活性化合物の等級
が好ましい。
、ケトンもしくはアルカン中に懸濁させ、変態Iの結晶を種晶添加し、所望の程
度の転換が鉄製されるまで、特に好ましくは変態Iへの定量的転換まで撹拌する
ことにより製造される。一般に、この転換は20〜50℃、好ましくは40℃に
おいて行われる。得られる変態Iの結晶を分離し、存在する溶媒を除去し、室温
で真空中において又は高められた温度で一定重量になるまで乾燥する。
温に冷却する。かくして得られる活性化合物の非晶質形を室温において不活性溶
媒中に懸濁させ、それが完全に熱力学的に安定な結晶変態に転換されるまで撹拌
する。残留物を濾過し、真空中で一定の質量まで乾燥する。
する。非晶質物質を5mlのエタノール/水(1:1)中に懸濁させ、懸濁液を
室温で24時間撹拌する。撹拌時間の最後に懸濁液を濾過し、残留物を室温で真
空中において乾燥する。
の水中に約40℃で溶解する。175gの溶媒を真空中において40〜45℃で
蒸留する。次いで溶液に1gのラマトロバン(変態I)を種晶添加し、さらに3
00gの溶媒を真空中において40〜45℃で蒸留する。得られる結晶懸濁液を
室温に冷却し、数時間撹拌する。それを吸引濾過し、酢酸n−ブチル及びメチル
tert−ブチルエーテルで洗浄し、真空中において50℃で乾燥する。約10
0gのラマトロバンが得られる(変態I)。
解する。85gの石油エーテル(35/60)を約40℃で滴下し、バッチに1
gのラマトロバン(変態I)を種晶添加する。混合物を40℃において約2〜3
時間撹拌し、次いで室温に冷却する。さらに130gの石油エーテル(35/6
0)を懸濁液に加え、それをさらに室温で約5時間撹拌する。それを吸引濾過し
、100gの石油エーテル(35/60)で洗浄し、50℃において真空中で乾
燥する。約65gのラマトロバン(変態I)が得られる。
0.5gのラマトロバン(変態I)と混合する。混合物を室温で約100時間撹
拌する。次いでそれを吸引濾過し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、
50℃において真空中で乾燥する。約40gのラマトロバン(変態I)が得られ
る。
に懸濁させ、約80℃において還流させる。1週間後に懸濁液を濾過し、残留物
を真空中で室温において1日間乾燥する。
gの水性HPC−L(367g)を用いて分散させ、次いで355imのメッシ
ュ幅を有する篩を介して濾過する。顆粒化液をグラニュレーターにおいて、31
62gのラクトース、4860gのHPC−L及び540gのHPC−Mを含む
13,500gの予備混合され且つ予備加熱された水溶液と反応させ、顆粒を形
成する。得られる顆粒を65℃において乾燥する。次いで回転式プレスにおいて
加圧成形を行い、9.0mmの直径を有する錠剤を得る。
Claims (11)
- 【請求項1】 ラマトロバンの熱力学的に安定な変態I。
- 【請求項2】 物質が151℃の融点(DSC、2K分-1)を有することを
特徴とする請求項1に従うラマトロバンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項3】 ラマトロバンのX−線回折図形が10.1、12.0及び1
9.8(2シータ)において反射を有することを特徴とする請求項1に従うラマ
トロバンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項4】 ラマトロバンのIRスペクトルが3338cm-1、1708
cm-1、及び1431cm-1において極大ピークを有することを特徴とする請求
項1に従うラマトロバンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項5】 ラマトロバンの13C−固体NMRスペクトルが107.9、
118.2及び135.0ppmにおいて極大ピークを有することを特徴とする
請求項1に従うラマトロバンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項6】 ラマトロバンのFIRスペクトルが264cm-1及び207
cm-1において極大ピークを有することを特徴とする請求項1に従うラマトロバ
ンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項7】 ラマトロバンのラマンスペクトルが3080cm-1、158
0cm-1及び122cm-1において極大ピークを有することを特徴とする請求項
1に従うラマトロバンの熱力学的に安定な変態I。 - 【請求項8】 活性化合物を融解及び急速な冷却によりその非晶質形に転換
し、次いでこれを不活性溶媒中における撹拌により安定な変態Iに転換すること
を特徴とする請求項1〜7に従うラマトロバンの熱力学的に安定な変態Iの種晶
の製造方法。 - 【請求項9】 ラマトロバンの熱力学的に準安定な変態を水又は不活性有機
溶媒中に懸濁させ、安定な変態Iを種晶添加し、所望の程度の転換が達成される
まで転換を行うことを特徴とする請求項1〜7に従うラマトロバンの熱力学的に
安定な形態の製造方法。 - 【請求項10】 請求項1〜7に従うラマトロバンの熱力学的に安定な形態
を含んでなる薬剤。 - 【請求項11】 病気の抑制における請求項1〜7に従うラマトロバンの熱
力学的に安定な変態の使用。
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- 2005-11-25 JP JP2005340586A patent/JP4411269B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
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WO2011115069A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
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