CN1015711B

CN1015711B - 制备环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物的方法

Info

Publication number: CN1015711B
Application number: CN 87100773
Authority: CN
Inventors: 霍斯特·博沙根; 乌尔里尔·罗森特雷特; 福克·利布; 赫尔曼·奥蒂格; 弗里德尔·索特; 伊丽莎白·珀泽博恩; 沃尔科—伯恩德·菲德勒
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1986-02-21
Filing date: 1987-02-21
Publication date: 1992-03-04
Also published as: CN87100773A

Abstract

新的环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物和它们的盐，可通过[苯磺酰胺基烷基]环烷并[1，2-b]吲哚与丙烯腈反应，然后水解，适合时进行氢化并与碱反应制得。[苯磺酰胺基烷基]环烷并[1，2-b]吲哚为中间体，该中间体可用相应的苯肼与环烷酮制备。环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物及其盐可用于治疗疾病。

Description

本发明涉及新的环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物，它的制备方法及其在医药上的应用。〔苯磺酰胺基烷基〕-环烷并〔1，2-b〕吲哚也是新的，可用作制备上述新化合物的中间体。

已经发现了具有通式（Ⅰ）的新环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物或它们的盐，并且如果条件合适，还可发现其异构体形式，

式中R¹代表氢-卤素、三氟甲基、羧基或烷氧基羰基，代表式-S（O）mR³的基团，

其中R³指烷基或芳基，m指0、1或2中的一个数，并且R³可代表

的基团，

其中R⁴和R⁵相同或不相同，并代表氢、烷基、芳基、芳烷基或乙酰基，R⁴和R⁵可各代表式-OR⁶的基团，

其中R⁶指氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基-SO₂-、芳基-SO₂-、芳烷基-SO₂-或三氟甲基，或代表烷基、链烯基或环烷基，每一基团还可以被羧基、烷氧基羰基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基或氰基有选择地取代;

R²代表可被卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄硫基中多至5个基团次选择取代的芳基，或被式

的基团所取代的芳基，

其中R⁴和R⁵的含义如上所述;

x代表1，2或3;

y代表0或1。

本发明的环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物有几个不对称碳原子，因而可有不同的立体化学形式。本发明涉及各个异构体，也涉及它们的混合物。

实例中叙述了环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物的下述异构体：

a）环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物

b）环烷并〔1，2-b〕二氢吲哚-磺酰胺类化合物

R¹、R²、x和y的含义如上所述。

本发明的环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物也可以是其盐的形式。大体上说，本文所叙述的盐是其与有机碱或无机碱形成的盐。

本发明范围内，优先选用生理上可接受的盐。生理上优先选择的环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物的盐，可以是本发明具有游离羧基的物质的金属盐或铵盐。特别优先选择的盐的实例有钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺（例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸或1，2-乙二胺）衍生的铵盐。

本发明的物质有惊人的抑制血小板凝集的作用，因此可用于人类及动物的治疗。

烷基一般代表具有1-12个碳原子的直链或支链烃基;优先选择的是具有1-6个碳原子的低级烷基，其实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。

链烯基一般代表具有2-12个碳原子并且具有一个或多个（最好是一个或两个）双键的直链或支链烃基;优先选择的是具有2-6个碳原子和一个双键的低级烷基;具有2-4个碳原子和一个双键的链烯基是特别优先选择的，其实例有乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基和异辛烯基。

环烷基一般代表具有3-8个碳原子的环状烃基，优先选择的是环戊烷和环己烷，其实例有环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

烷氧基一般代表具有1-12个碳原子并通过氧原子而连接的直链或支链烃基，优先选择的是具有1-6个碳原子的低级烷氧基，具有1-4个碳原子的低级烷氧基是特别优先选择的，其实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。

烷硫基一般代表具有1-12个碳原子并通过硫原子而连接的直链或支链烃基，优先选择的是具有1-6个碳原子的低级烷硫基，具有1-4个碳原子的烷硫基是特别优先选择的，其实例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基和异辛硫基。

芳基一般代表具有6-12个碳原子的芳香族基团，优先选择的是苯基、萘基和二苯基。

芳烷基一般代表具有7-14个碳原子并通过亚烷基链连接的芳基，优先选择的是脂肪族部分为1-6个碳原子、芳香族部分为6-12个碳原子的芳烷基，下述芳烷基是其实例：苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。

烷氧基羰基可由式

代表，此式的烷基代表具有1-8个碳原子的直链或支链烃基，优先选择的是烷基部分为1-6个碳原子的低级烷氧基羰基，特别优先选择的是烷基部分为1-4个碳原子的烷氧基羰基。下述烷氧基羰基是其实例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和异丁氧基羰基。

羧基烷基一般代表具有1-12个碳原子并由一羧基取代的直链或支链烃基，优先选择的是有1-6个碳原子羧基-低级烷基。羰基烷基的实例有：羧基甲基、1-羧基乙基、1-羧基丙基、1-羧基丁基、1-羧基戊基、1-羧基己基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、2-羧基丁基、3-羧基丙基、3-羧基丁基、4-羧基丁基、2-羧基-1-丙基、1-羧基-1-丙基。

烷氧基羰基烷基一般代表具有1-12个碳原子并被一烷氧基羰基取代的直链或支链烃基，烷氧基羰基的含义如上所述，优先选择的是在各个烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷氧基羰基-低级烷基，其实例有甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、1-丙氧基羰基乙基、1-丁氧基羰基乙基、1-异丙氧基羰基乙基、1-异丁氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、2-丙氧基羰基乙基、2-丁氧基羰基乙基、2-异丙氧基羰基乙基、2-异丁氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基-2-丙基、2-乙氧基羰基-2-丙基、2-丙氧基羰基-2-丙基、2-丁氧基羰基-2-丙基、2-异丙氧基羰基-2-丙基、2-异丁氧基羰基-2-丙基、2-甲氧基羰基-2-丙基、1-乙氧基羰基-2-丙基、2-丙氧基羰基-2-丙基、1-丁氧基羰基-2-丙基、1-异丙氧基羰基-2-丙基、1-异丁氧基羰基-2-丙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、3-异丙氧基羰基丙基和3-异丁氧基羰基丙基。

卤素一般代表氟、氯、溴或碘，优先选择氟、氯或溴，特别优先选择的卤素是氟或氯。

优先选择的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果合适，还可为其异构体形式或它们的盐，其中

R¹代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、或低级烷氧基羰基，代表式

-S（O）mR³的基团，

其中R³指低级烷基或苯基，

m指0或2，并且R³可代表式

其中R⁴和R⁵相同或不相同，并代表氢、低级烷基、苯基、苄基或乙酰基，或代表式

-OR⁶的基团，

其中R⁶为氢、低级烷基、苯基、苯基-SO₂-、甲基-SO₂-、乙基-SO₂-或三氟甲基，或代表低级烷基、低级链烯基、环戊基或环己基，每一基团还可以被羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氟、氯、溴、羟基、低级烷氧基或氰基有选择地取代;

R²代表可被多至3个下列基团有选择地取代的苯基：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、低级烷基、羧甲基、羧乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄硫基，或被

其中R⁴和R⁵的含义已指出，

x代表1，2或3，

y代表0或1。

特别优先选择的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果合适，还可为其异构体形式或它们的盐，式中

R¹代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、苯硫基、苯磺酰基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或乙酰氨基，或代表式

-OR⁶的基团，

其中R⁶指氢、C₁-C₄烷基、苯基或苄基，或代表C₁-C₄烷基;

R²代表由多至3个相同或不相同的下列基团所取代的苯基：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、甲硫基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基、乙酰氨基或二乙基氨基;

x代表1或2;

y代表0或1。

最特别优先选择的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果合适，还可为其异构体或它们的盐，式中

R¹代表氢、氟、甲基、甲氧基、苄氧基或羟基;

R²代表被氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基取代的苯基;

x代表1或2;

y代表0或1，

特别优先选择的是式（Ⅻ）的（+）-或（-）-异构环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物或其盐，

式中R¹代表氢、氟、甲基、甲氧基、苄氧基或羟基;

R²代表由氟、氯、三氟甲基、甲基、丙基、异丙基或甲氧基取代的苯基;

y代表0或1。

下列环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物通过实例加以叙述：

1-（苯磺酰胺基甲基）-4-（2-羧乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

1-（苯磺酰胺基甲基）-4-（2-羧乙基）-7-甲氧基-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-7-甲氧基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）-7-甲氧基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

1-（苯磺酰胺基）-4-（2-羧乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

1-（苯磺酰胺基）-4-（2-羧乙基）-7-甲氧基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基）-7-甲氧基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基）-7-甲氧基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

1-（苯磺酰胺基甲基）-4-（2-羧乙基）-7-甲基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-7-甲基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）-7-甲基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

1-（苯磺酰胺基）-4-（2-羧乙基）-7-甲基环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基）-7-甲基-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基）-7-甲基-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-甲苯磺酰胺基甲基）-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

4-（2-羧乙基）-1-（4-甲苯磺酰胺基）-环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

3-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a，9a-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-6-甲氧基-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基）-9-（3-羧乙基）-6-甲氧基-1， 2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基甲基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基甲基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基甲基）-9-（2-羧乙基）-6-甲氧基-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

3-r-（苯磺酰胺基甲基）-9-（2-羧乙基）-6-甲氧基-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氯苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氯苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-甲苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-甲苯磺酰胺基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑

9-（2-羧乙基）-3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑

（+）-3-（4-氯苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

（+）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

（-）-3-（4-氯苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

（-）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

（±）-3-（4-氯苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）1，2，3，4-四氢咔唑

（±）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

特别优先选择的是：

（+）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）1，2，3，4-四氢咔唑和

（-）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）1，2，3，4-四氢咔唑

再者，本发明发现了制备环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物及其盐的方法，其特征是将通式（ⅩⅢ）的〔苯磺酰胺基烷基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚

在惰性溶剂中，如果合适可在碱存在下与丙烯腈反应，再将N，N′-双氰基乙基化合物水解，然后，在制备环戊烷并〔1，2-b〕二氢吲哚-磺酰胺类化合物时，则将环戊烷并应为〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物氢化，如果合适可在惰性溶剂中，在酸及还原剂的存在下进行;适合时可用常用的方法分离异构体;如需制备其盐，适合时将其与一适合的碱进行反应，

式（ⅩⅢ）中

R¹代表氢、卤素、三氟甲基、羧基或烷氧基羰基，代表式-S（O）mR³的基团，

其中R³指烷基或芳基，

m指0，1或2的一个数，

R³代表式

其中R⁴和R⁵可相同或不相同，并代表氢、烷基、芳基、芳烷基或乙酰基，代表式-OR⁶的基团，

其中R⁶指氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基-SO₂-、芳基-SO₂-、芳烷基-SO₂-或三氟甲基，或代表烷基、链烯基或环烷基，每一个基团可被羧基、烷氧基羰基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基或氰基有选择地取代;

R²代表可被多至5个下列基团有选择取代的芳基：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄硫基，或被式

其中R⁴和R⁵的含义如上述;

x代表1，2或3，

y代表0或1。

本发明的方法可以图解如下：

式（Ⅰ）类型的环烷并〔1，2-b〕二氢吲哚-磺酰胺类化合物与式（Ⅰa）相对应，

式中R¹、R²、x和y的含义如上所述。

在实施本发明的方法时，一般可将产生的中间体分离出来，因而可以分几个步骤实施本发明的方法，但也可以将几个步骤合并。

本发明方法所用的溶剂是水和有机溶剂，这些溶剂在反应条件下保持不变，优先选择的溶剂包括醇类（诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇），醚类（诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇一甲醚或乙二醇二甲醚），烃类（诸如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷或石油馏分），二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、乙腈或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。

本发明方法所使用的碱是常用的碱性化合物，优先选择的碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物（诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡），碱金属氢化物（诸如氢化钠），碱金属或碱土金属碳酸盐（诸如碳酸钠、碳酸钾），或碱金属醇化物（诸如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾、或叔丁醇钾），或氨化物（诸如氨基化钠或二异丙基氨基锂，或有机胺（诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。

本发明的方法一般是在0℃-150℃的温度范围内进行，优先选择的温度是20℃-100℃。

本发明的方法一般是在大气压下进行，但也可以在减压或加压下进行（例如在0.5-5巴的范围内）。

通常，每摩尔〔苯磺酰胺基烷基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚使用1-20摩尔的丙烯腈，优先选择的是1-10摩尔。

N，N′-双氰基乙基化合物可用本身已知的方法，在碱（诸如碱金属或碱土金属氢氧化物，或其烷醇化物）存在下，在惰性溶剂（诸如水或醇类）中进行水解。优先选择的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，最好是在水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中，或这些溶剂的混合物中进行。

通常，每摩尔N，N′-双氰基乙基化合物使用1-100摩尔的碱，最好是2-50摩尔。

进行水解的温度是0℃-100℃，最好是20℃-80℃。

氢化是用本身已知的方法进行的。可以使用酸作为氢化反应的溶剂。

氢化反应适合的溶剂是在反应条件下不起变化的惰性有机溶剂，优先选择的溶剂包括醚类（诸如乙醚、二噁烷或四氢呋喃），或冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。

可用于本发明所有步骤的酸是有机酸。优先选择的有机酸包括羧酸（例如乙酸、丙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸），所有的磺酸（如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸或三氟甲磺酸）。

本发明氢化反应适合的还原剂是普通的还原剂，在这些还原剂中，优先选择氢化物（例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化四丁铵、氰基硼氢化四丁基铵、氢化三丁基锡），三乙基硅烷，二甲基苯基硅烷或三苯基硅烷。

氢化反应一般是在-40℃-+80℃的温度范围内进行，最好是-20℃-+60℃。

所使用的〔苯磺酰胺基烷基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚（通式ⅩⅢ）是新化合物，制备〔苯磺酰胺基烷基〕-环烷并〔1，2-b〕吲哚的方法同样也已发现，其特征是将通式（ⅩⅣ）的苯肼（通式中R¹的含义如上所述）

与环烷酮磺酰胺类化合物〔通式如（ⅩⅤ），通式中R²、x和y的含义如上所述〕反应，

反应在惰性溶剂中进行;适合时可在催化剂存在下进行。

本发明的〔苯磺酰胺基烷基〕-环烷并〔1，2-b〕吲哚的制备方法可用下面的图解加以说明：

按照本发明的方法，合适的溶剂是在反应条件下不起变化的惰性有机溶剂，这些溶剂中优先选择醇类（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇），醚类（例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚），卤代烃类（例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯），乙酸乙酯，甲苯、乙腈，冰醋酸，六甲基磷酰三胺，吡啶和丙酮。当然，也可使用它们的混合物。

按照本发明的方法，适合的催化剂是常用的酸或路易士酸，优先选择无机酸（诸如氢氯酸、氢溴酸或硫酸），或诸如羧酸或磺酸的有机酸（例如乙酸、甲磺酸和甲苯磺酸），或路易士酸（如氯化锌、溴化锌或三氟化硼的醚合物。

按照本发明的方法，通常在0℃-200℃的温度范围下进行，最好是20℃-150℃。

按照本发明的方法，通常是在大气压下进行，也可以在加压或减压（例如0.5-5巴）条件下进行。

一般所用肼的量为1-3摩尔，最好为1-1.5摩尔（相对于酮而言）。

本发明方法中所用的肼有：苯肼、4-甲氧基苯肼、4-氯苯肼、4-氯苯肼和4-甲基苯肼。

本发明方法中所用的酮有：

3-（苯磺酰胺基甲基）环戊酮

3-（苯磺酰胺基甲基）环己酮

4-（苯磺酰胺基甲基）环己酮

3-（苯磺酰胺基）环戊酮

3-（苯磺酰胺基）环己酮

4-（苯磺酰胺基）环己酮

3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊酮

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊酮

3-（4-甲基苯磺酰胺基甲基）环戊酮

3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环己酮

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己酮

3-（4-甲基苯磺酰胺基甲基）环己酮

4-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环己酮

4-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己酮

4-（甲基苯磺酰胺基甲基）环己酮

3-（4-氯苯磺酰胺基）环戊酮

3-（4-氟苯磺酰胺基）环戊酮

3-（4-甲基苯磺酰胺基）环戊酮

3-（4-氯苯磺酰胺基）环己酮

3-（4-氟苯磺酰胺基）环己酮

3-（4-甲基苯磺酰胺基）环己酮

4-（4-氯苯磺酰胺基）环己酮

4-（4-氟苯磺酰胺基）环己酮

4-（4-甲基苯磺酰胺基）环己酮

用作起始原料的肼（ⅩⅣ）是已知的，可用已知的方法来制备（参阅Houben-Weyl，“Methoden der organischen che-mie”X/2，第1页，共123页（693）。

一些用作起始原料的具有通式（ⅩⅤa）的环烷酮磺酰胺类化合物（式中y和R²的含义如上所述）是已知化合物，

它们可用已知方法制备（参阅Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Ⅸ，605;A.Mooradian等，“J.Med.Chem.20（4），487（1977））。

用作起始原料的环戊酮磺酰胺类化合物（通式ⅩⅤb，式中x、y和R²的含义如上所述）也是新化合物。

制备此类环烷酮磺酰胺类新化合物的方法也已找到，其特征是将通式（ⅩⅥ）（式中x和y的含义如上所述）的环烷醇

与通式（ⅩⅦ）（式中R²的含义如上所述，Hal代表氟、氯、溴或碘，优先选择氯或溴）的磺酰卤反应，

反应在惰性有机溶剂中进行，适合时在碱存在下进行，然后在惰性溶剂中进行氧化。

环烷醇的制备可将环烷酮（ⅩⅧ）

与硝基甲烷在惰性有机溶剂中进行反应，适合时在碱存在下进行，然后再将化合物（ⅩⅨ）进行还原（CA92，89 849和CA87，22191）。

磺酰卤可用本身已知的方法制备（参阅Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”Ⅸ，564）。

本发明的环烷并〔1，2-b〕吲哚磺酰胺类化合物的制备可用下面的反应图说明：

按照反应图，在第一步骤a）中，环戊酮在惰性溶剂，诸如醇类（例如甲醇、乙醇或丙醇）或醚类（例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷）或氯代烃类（例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳）中，在碱（例如氢化钠、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-5-烯、吡啶或三乙胺）存在下，于0℃-100℃与硝基化合物（诸如硝基甲烷）进行反应，制得硝基化合物。

在步骤b）中，硝基化合物在惰性溶剂，诸如醚类（例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚）中，在还原剂，诸如氢化物（例如LiAlH₄、Na〔Al（OCH₂-CH₂OCH₃）₂H₂〕或氢化二异丁基铝）的存在下、在-20℃-+60℃的条件下进行还原，制得环烷醇。

在步骤c）中，环烷醇在惰性溶剂，诸如醚类（例如二噁烷、四氢呋喃或乙醚），氯化烃类（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）或乙酸乙酯或吡啶中与磺酰卤作用，转变成为磺酰胺类。适合时，可在碱（如1，5-二氮杂-双环〔4.3.0〕-壬-5-烯、1，5-二氮杂-双环〔5.4.0〕、吡啶或三乙胺）存在下进行，温度为-20℃-+60℃。

在步骤d）中，磺酰胺在惰性溶剂（如水、冰醋酸、丙酮、吡啶或其混合物）中，在-20℃-+100℃用氧化剂（如铬（Ⅵ）化合物，例如CrO₃、K₂Cr₂O₇或Na₂Cr₂O₇）进行氧化反应，制得环烷酮磺酰胺类化合物。

在步骤e）中，环烷酮磺酰胺类化合物（ⅩⅤb）与肼（ⅪⅤ）进行反应（如上述），制得相应的〔苯磺酰胺基烷基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚，其化学式如式ⅫⅠ

式中R¹、R²、x和y的含义如上所述。

〔苯磺酰胺基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚纯的对映体（通式ⅪⅡa，式中R¹和R²的含义同上）也同样是新的。

已经发现纯的〔苯磺酰胺基〕环烷并〔1，2-b〕吲哚对映体的制备方法，其特征是将纯的环烷并〔1，2-b〕吲哚胺对映体（通式ⅩⅩ，式中R¹的定义同上）

与磺酰卤（通式ⅩⅦ，式中R²的含义同上;Hal代表氟、氯、溴或碘，最好是氯或溴）

在惰性溶剂中反应，适合时在碱的存在下进行反应。

此方法适合的溶剂包括在反应条件下不起变化的常用有机溶剂，其中优先选择醚类（例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚）或烃类（例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分）或卤代烃类（例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯）或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用它们的混合物。

此方法所用的碱是通常的碱性化合物，其中优先选择碱金属或碱土金属氢氧化物（例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡）或碱金属氢化物（例如氢化钠）或碱金属或碱土金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钙）或碱金属醇化物（例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾）或碱金属氨化物（例如二异丙基氨基化锂或氨基化钠）或有机胺类（例如乙基二异丙基胺、氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵）、吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-5-烯。

按照本发明方法，反应一般在-30℃-+150℃下进行，最好是-20℃-+80℃。

按照本发明方法，一般是在大气压下进行，也可以在减压或加压（例如0.5-200巴的范围内）进行。

本发明通式（ⅩⅩ）纯的环烷并〔1，2-b〕吲哚胺对映体是新化合物，可由下述合成方法A、B或C制备之：

合成方法A

R¹的含义同上，

R^＊代表对映体纯的D-或L-氨基酸基，最好是2S-（氯代乙酰胺基）-3-苯基丙酰基

合成方法B

R¹的含义同上

合成方法A

按照该方法，在步骤1中，4-乙酰胺基酚（ⅩⅪ）用阮内镍氢化，得到如Billman，J.H.，Bühler，J.A.于J.Am.Chem.Soc.75，1345（1953）所述的4-乙酰胺基环己醇（ⅩⅫ）的顺/反式混合物。在步骤2中，4-乙酰胺基环己醇（ⅩⅫ）继续与氧化剂如苯肼（ⅪⅤ）进行Fischer吲哚合成，然后用酸水解去除乙酰基。

此步骤系在如水、乙酸和/或丙酸等溶剂中在0℃-+150℃（最好是0℃-+110℃）下进行。

在步骤3中，将易得到的外消旋3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（ⅩⅩⅢ）与纯的氨基酸对映体（适合时以其活化形式）偶合，生成相应的非对映体混合物，可用通常的方法（如结晶法或柱层析法）将其分离成各个非对映体。

适合和优先选择的纯的氨基酸衍生物对映体有乙酰基苯基苯丙氨酸、N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸、氯乙酰基苯基丙氨酸、苄氧羰基苯基丙氨酸、甲氧基苯基乙酸或乙酰氧基苯基乙酸，优先选择的是N-氯-乙酰基-N-苯基丙氨酸。

一般使用的活化剂是普通的肽偶合试剂，其中优先选择的包括碳化二亚胺（例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-（3-二甲基氨基异丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐）或羰基化合物（例如羰基二咪唑）或1，2-噁唑鎓化合物（例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐）或丙磷酸酐、氯甲酸异丁酯、苯并三唑基氧基-三（二甲基氨基）膦鎓六氟磷酸盐、甲磺酰氯，适合时在碱，如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶，或双环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下进行。

偶合一般是在惰性有机溶剂中、在-80℃-+50℃下进行。优先选择的有机溶剂是氯代烃类（例如二氯甲烷或氯仿）或烃类（例如苯、甲苯、二甲苯或石油馏分）或醚类（例如二噁烷、四氢呋喃或乙醚）或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮、乙腈或硝基甲烷;优先选择的温度是-40℃-+30℃。

将非对映体混合物（ⅩⅩⅣ）分离后，各个非对映体在步骤4中用酸水解，得到纯的胺对映体（ⅩⅩ）。

水解一般使用无机或有机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸或三氟乙酸、或它们的混合物。

用于水解的溶剂一般是水或相应酸的水溶液或者所用酸的混合物。

水解进行的温度一般是+20℃-+150℃，最好是+20-+120℃。

本发明的方法，一般在大气压下进行，也可以在减压或加压条件下进行，例如在高压釜或加压管中进行。已经证明，将巯基乙酸加入反应混合物作为氧化阻止剂是有益的。

合成方法B

按本方法，将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮（ⅩⅩⅤ）与苯肼（ⅪⅤ）反应，进行Fischer吲哚合成，得到如A.Britten和G.Lockwood在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，（1974），1824-1827中所述的缩酮（ⅩⅩⅥ）。

缩酮（ⅩⅩⅥ）于步骤2中水解，得到酮（ⅩⅩⅦ），此酮再于步骤3中与S-苯乙胺进行还原性胺化，转变成非对映体混合物（ⅩⅩⅧ）。

还原性胺化作用一般用如氢之类的还原剂进行，适合时使用钯、铂或钯/动物骨炭作催化剂，或使用复杂的氢化物，最好是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝、三乙基氢化硼酸锂、氰基三氢化硼酸钠、氰基三氢化硼酸四丁基铵盐、氢化硼酸四丁基铵盐、氢化铝锂、双（2-甲氧基乙氧基）二氢化铝酸钠或氢化三（1-甲基丙基）硼酸锂，反应是在惰性溶剂和-80℃-+100℃下进行。所使用的惰性溶剂有烃类（优先选择苯、甲苯或二甲苯）或氯化烃类（如二氯甲烷或氯仿）或醚类（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基甲烷）或乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或醇类（如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇），优先选择的温度是-80℃-+50℃。

用层析或结晶等常用的方法，可将非对映体混合物（ⅩⅩⅧ）分离成各个非对映体，优先选择结晶法。适合时，产物是适当的酸加成盐的形式。

适合的酸加成产物是本发明的对映体与无机酸或有机酸的加成产物，其中优先选择的酸包括氢氯酸、硫酸、磷酸或甲磺酸、苯磺酸、萘二磺酸或乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸或乳酸。

去除分离的非对映体（ⅩⅩⅧ）的苯乙基的方法是步骤4中的催化转移氢化法，得到纯的胺对映体（ⅩⅩ）。

步骤4一般使用如氢之类的还原剂，适合时在钯、钯/动物骨炭、或铂、或甲酸铵的存在下进行，使用如醇之类的溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，温度范围为0℃-+200℃，最好是+20℃-+150℃（L.E.Overman和S.Su-gai，J.Org.Chem.50，4154-4155（1985））。

合成方法C

按照此方法，外消旋化合物（ⅩⅩⅢ）的拆析是用具有旋光活性的酸与之形成盐，然后将盐在适当的溶剂中结晶一次或几次。用碱处理后，便从制得的盐中游离出纯的对映体化合物（ⅩⅩⅢ）。

适合的具有旋光活性的酸有：

（+）-樟脑磺酸、（-）-樟脑磺酸、（+）-樟脑-3-羧酸、（-）-樟脑-3-羧酸、（+）-樟脑酸、（-）-樟脑酸、（-）-马来酸、（+）-扁桃酸、（-）-扁桃酸、（+）-乳酸、（-）-乳酸、（-）-2〔（苯基氨基）羰氧基〕丙酸、（-）-2-甲氧基苯基乙酸、（-）-2，3-二氧苯甲酰基琥珀酸、（-）-2，3-二氧-4-甲苯甲酰基琥珀酸、（-）-甲氧基乙酸、（-）-1，1′-联二萘-2，2′-二基磷酸氢盐。

用于结晶的适合溶剂有：

水、醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇）、醚类（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚）、酮类（如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮）、烃类（如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷）、氯代烃类（如二氯甲烷或氯仿）或乙酸乙酯、乙腈、硝基甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或四氢噻吩砜，也可使用上述溶剂的混合物。

此法可用的碱是普通的碱性化合物，其中优先选择碱金属或碱土金属的氢氧化物。（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡），或碱金属氢化物（如氢化钠），或碱金属或碱土金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钙），或碱金属醇化物（如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。

新型环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物和它们的盐可用作药剂中的有效化合物，它们具有抑制血小板凝集和拮抗凝血噁烷A₂的作用。它们最好用于治疗血栓形成、血栓栓塞、局部缺血，并可作为止喘药和抗过敏药。用已知方法，此类新型有效化合物可用药学上适合的惰性无毒赋形剂或溶剂制成普通的剂型，如片剂、胶囊剂、包衣片、丸剂、粒剂、气溶胶、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。治疗上有效化合物需达指定的剂量范围，在每种情况下其浓度应为0.5-90%（重量），最好是5-70%（重量）。

配方的制备方法是：例如，将有效化合物分散在溶剂和/或赋形剂中，还可以有选择地使用乳化剂和/或分散剂;当用水作稀释剂时，还可以用有机溶剂有选择地作为助剂。

助剂有：水，无毒有机溶剂〔如链烷属烃（例如石油馏分）〕，植物油（例如花生油/芝麻油），醇类（例如乙醇和甘油）和二醇类（例如丙二醇和聚乙二醇），固体赋形剂，如天然岩粉（例如高岭土、矾土、滑石粉、白垩粉）和合成岩粉（例如高分散硅石和硅酸盐），糖（例如蔗糖、乳糖和葡萄糖），乳化剂（例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸盐和芳磺酸盐），分散剂（例如木质索、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮），润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。

服用方法可以是通常的方法，最好是口服或非肠道给药，特别是经舌给药或静脉注射。如为口服，药片除含上述赋形剂外，自然也可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，还有其它各种物质，如淀粉（最好是马钤薯淀粉）、明胶等。制片时，还可以使用润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。如为口服的水悬浮剂和/或酏剂，有效化合物除与上述助剂混合外，还可与各种调味剂或着色剂混合。

如为非肠道给药，则可采用适当的液体赋形剂将有效化合物制成溶液剂应用。

一般来说，为获得有效的结果，静脉注射的使用量约为0.001-1毫克/公斤体重，最好是约0.01-0.5毫克/公斤体重;口服剂量一般约为0.01-20毫克/公斤体重，最好是0.1-10毫克/公斤体重。

不过，有时偏离上述剂量可以是有利的，尤其是以体重或使用方法的特点起作用时，偏离上述剂量可以是有利的。但这也是对药剂个体差异或药剂配方性质和使用的时间间隔所起的作用。因此，在一些情况下使用少于上述最小剂量就能满足要求;在另外一些情况，使用量要超过上述的上限剂量。在使用较大的剂量时，建议在一天的用药过程中将药分成几次使用。

本发明的环烷并〔1，2-b〕吲哚-磺酰胺类化合物可以用作人用药物和兽药。

制备实施例

实施例1

3-（硝基甲基）环戊酮

将100克2-环戊烯酮与666毫升硝基甲烷和5克1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕酮-5-烯（DBN）一起溶于1.1升异丙醇中，此溶液在室温下放置5小时。然后将异丙醇在真空中基本蒸出，残余物溶于乙酸乙酯，溶液用稀硫酸洗涤二次，每次0.5升。有机层用硫酸钠干燥并蒸去溶剂，得到154克（理论值的88%）3- （硝基甲基）环戊酮，其纯度足够供下一反应。

Rf＝0.52 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1

实施例2

3-（氨基甲基）环戊醇

在氮气保护下，将57.2克（0.4摩尔）3-（硝基甲基）环戊酮溶于573毫升无水四氢呋喃中，再于0℃下滴加800毫升1摩尔氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液。滴加完毕，将混合物在0℃搅拌1小时。除去冷浴，反应溶液的温度升至40℃。当温度降至20℃后，将混合物在此温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，小心滴加入100毫升浓度为45%的氢氧化钠溶液，滴加完毕，在室温下将混合物搅拌1小时，用硅藻土过滤并以1.5升四氢呋喃洗涤硅藻土。合并滤液，在真空中彻底蒸干，得到22.5克（理论值的49%）粘稠的油状产物。

Rf＝0.01 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例3

3-（苯磺酰胺基甲基）环戊醇

将9克（0.078摩尔）3-（氨基甲基）环戊醇与13.8克（＝10毫升）（0.078摩尔）三乙胺溶于200毫升四氢呋喃，然后在0-5℃下滴加入7.9克（＝10.8毫升）（0.078摩尔）苯磺酰氯。滴加完毕，将混合物在0℃下搅拌1小时。以200毫升二氯甲烷稀释反应混合物并用稀硫酸洗涤二次，每次150毫升。有机相用2N氢氧化钠溶液提取二次，每次150毫升。合并提取液，用浓盐酸酸化并以二氯甲烷提取二次，每次150毫升。将合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，得到9.1克（理论值的39%）粘稠的油状异构体混合产物。

Rf＝9.51和0.45 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例4

3-（苯磺酰胺基甲基）环戊酮

将7.5克（0.0294摩尔）3-（苯磺酰胺基甲基）环戊醇溶于60毫升冰醋酸中，在0-5℃滴加入2.79克（0.0279摩尔）溶于2毫升水中的三氧化铬和8.8毫升冰醋酸，然后让反应混合物的温度升至室温。当反应混合物在室温下搅拌1小时后，用200毫升乙醚加以稀释并用水洗涤二次，每次150毫升。有机相用2N氢氧化钠溶液提取二次，每次200毫升。合并氢氧化钠相，用浓盐酸酸化并用二氯甲烷提取二次，每次200毫升。合并二氯甲烷相，以硫酸钠干燥并在真空中蒸发，得到4.4克（理论值的59%）粘稠的油状产物。

Rf＝0.51 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实例5

1-（苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

将21克（0.0826摩尔）3-（苯磺酰胺基甲基）环戊酮与9克（0.0826摩尔）苯肼溶于200毫升冰醋酸，回流加热4小时，然后以1.3升乙醚稀释反应溶液并加入500毫升水。在冷却和搅拌下以浓度为45%的氢氧化钠溶液使混合物呈碱性，分离出有机相。将水相再以500毫升乙醚提取一次，合并有机相，以硫酸钠干燥，蒸干。所得到的残余物在2公斤硅胶（Merck 0.04-0.063毫米）柱上进行层析，用甲苯和乙酸乙酯（85∶15）洗脱，其中的一个馏份经蒸发后得到1.9克（理论值的7%）结晶产物，熔点161-164℃。

Rf＝0.92 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例6

1-〔N-（苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕-4-（2-氰基乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

将1.9克（0.0058摩尔）1-（苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚、1.83克（＝2.3毫升）（0.0346摩尔）丙烯腈和0.24克（0.00058摩尔）浓度为40%的氢氧化苄基三甲基铵的甲醇溶液一起置于60毫升二噁烷中于60-70℃搅拌2小时，然后在真空中蒸发反应混合物，残余物以二氯甲烷溶解，溶液用稀硫酸提取二次。有机相用饱和碳酸氢盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到2.4克（理论值的95%）泡沫状固体产物。

Rf＝0.45 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1

实施例7

将2.4克（0.0055摩尔）1-〔N-（苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕-4-（2-氰乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚溶于35毫升异丙醇中，加入55毫升浓度为10%的氢氧化钠溶液。反应混合物在70℃搅拌4小时，然后用100毫升水稀释，并用100毫升二氯甲烷提取。水相用稀硫酸酸化并且用二氯甲烷提取三次，每次100毫升。合并有机相，用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将油状残余物（1.9克）溶于甲醇，加入0.26克甲醇钠，溶液蒸发后得到2.0克（理论值的69.2%）微晶钠盐产物。

Rf＝0.37 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例8

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊醇

用类似实施例3的方法，将19.8克（0.172摩尔）3-（氨基甲基）环戊醇与28.3克（0.172摩尔）4-氟苯磺酰胺反应，得到17.3克（理论值的36%）粘稠状油状异构体混合物。

Rf＝0.53和0.46 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例9

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊酮

用类似实施例4的方法，将17.3克（0.0638摩尔）3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊醇进行氧化，得到14.3克（理论值的83%）粘稠的油状产物。

Rf＝0.76 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例10

1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例5的方法，将14.3克（0.0527摩尔）3-（4 -氟苯磺酰胺基甲基）环戊酮与苯肼反应，经硅胶层析后，得到0.67克（理论值的3.7%）微晶产物。

Rf＝0.47 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1

实施例11

4-（2-氰基乙基）-1-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例6的方法，将0.67克（0.00195摩尔）1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚进行反应，得到0.83克（理论值的95%）泡沫状固体产物。

Rf＝0.39 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例12

4-（2-羧乙基）-1-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例7的方法，将0.83克（0.00184摩尔）4-（2-氰基乙基）-1-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基乙基〕环戊烷并〔1，2-b〕吲哚进行水解，得到0.67克（理论值的87%）钠盐结晶产物，熔点150-160℃。

Rf＝0.59 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例13

3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊醇

用类似实施例3的方法，将16.8克（0.146摩尔）3-（氨基甲基）环戊醇与4-氯苯磺酰氯进行反应，得到16.6克（理论值的39%）粘稠的油状异构体混合物产物。

Rf＝0.46和0.44 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例14

3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊酮

用类似实施例4的方法，将16.6克（0.0573摩尔）3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊醇进行氧化，得到13.8克（理论值的83.7%）粘稠的油状产物。

Rf＝0.7 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例15

1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例5的方法，将13.8克（0.048摩尔）3-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊酮与苯肼进行反应。经在硅胶上用层析后，得到1.65克（理论值的9.5%）泡沫状固体产物。

Rf＝0.46 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1

实施例16

1-〔N-（2-氯苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕-4-（2-氰基乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例6的方法，将1.65克（0.0046摩尔）1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚进行反应，得到1.8克（理论值的84%）泡沫状固体产物。

Rf＝0.38 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例17

4-（2-羧乙基）-1-（4-氯苯磺酰胺基甲基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚

用类似实施例7的方法，将1.9克（0.0038摩尔）1-〔N-（4-氯苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）胺基甲基〕-4-（2-氰基乙基）环戊烷并〔1，2-b〕吲哚进行水解，得到1.33克（理论值的81.3%）钠盐微晶产物，熔点160℃。

Rf＝0.55 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例18

4-（苯磺酰胺基）环己醇

用类似实施例3的方法，将69克（0.6摩尔）4-氨基环己醇与107克（0.6摩尔）苯磺酰氯反应，得到72.8克（理论值的47%）结晶产物，熔点106-108℃。

Rf＝0.38 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例19

4-（苯磺酰胺基）环己酮

用类似实施例4的方法，将72.8克（0.285摩尔）4-（苯磺酰胺基）环己醇进行氧化，经石油醚结晶，得到57.5克（理论值的80%）产物，熔点80-82℃。

Rf＝0.66 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例20

3-（苯磺酰胺基）-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例5的方法，将57.5克（0.227摩尔）4-（苯磺酰胺基）环己酮与苯肼进行反应，得到自异丙醇中结晶的产物41.5克（理论值的56%），熔点155℃。

Rf＝0.82 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例21

3-〔N-（苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例6的方法，将10克（0.0306摩尔）3-（苯磺酰胺基）-1，2，3，4-四氢咔唑进行反应，得到自乙醚中结晶的产物10克（理论值的75%），熔点180-190℃。

Rf＝0.29 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例22

3-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例7的方法，将10克（0.0263摩尔）3-〔N-（苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑进行水解，得到7.57克（理论值的68%）钠盐结晶产物，熔点160-165℃

Rf＝0.44 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

用类似实施例18的方法制备了下列表1中的化合物：

表1

实施例号 X 产率 Rf

23 Cl 80% 0，37 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

28 F 75% 0，4 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

33 CH₃48，7% 0，5 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

用类似实施例19的方法制备了下列表2中的化合物：

表2

实施例号 X 产率 Rf 熔点：

103-4℃

24 Cl 86% 0，77 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

自石油醚

中结晶

104-8℃

29 F 94% 0，7 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

自石油醚

中结晶

34 CH₃90，7% 0，57 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

用类似实施例20的方法制备了下列表3中的化合物：

表3

实施例号 X 产率 Rf

熔点：

甲苯∶乙酸乙酯8∶2 163℃

25 Cl 75，4% 0，52 自乙醚中结晶

146-9℃

30 F 73% 0，39 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1 自乙醚中结晶

136-8℃

35 CH₃55% 0，42 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝8∶2 自异丙醇中结

晶

用类似实施例21的方法制备了下列表4中的化合物：

表4

实施例号X 产率 Rf

熔点：

26 Cl 47% 0.35 甲苯∶乙酸乙酯8∶2 204-6℃

自乙醚/异丙

醇中结晶

31 F 53% 0.29 甲苯∶乙酸乙酯8∶2 206-8℃

自乙醚/异丙

醇中结晶

36 CH₃85% 0.37 甲苯∶乙酸乙酯8∶2 180-90℃

自乙醚中结晶

用类似实施例22的方法制备了下列表5中的化合物：

表5

实施例号X 产率 Rf

熔点：

27 Cl 89，5% 0，61 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1 150℃

钠盐

32 F 98，5% 0，57 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1 160-70℃

钠盐

37 CH₃95% 0，53 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1 150-60℃

钠盐

实施例38和39

3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑（异构体A）和3-r-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑（异构体B）

将5克（0.0114摩尔）3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2- 羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑钠盐溶于50毫升三氟乙酸中，并在0℃将5.01克（0.08摩尔）氰基硼氢化钠分次加入。让反应混合物升至室温，用水稀释并以200毫升乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相用2N氢氧化钠溶液提取二次，每次100毫升。合并氢氧化钠溶液相，将其调至pH5，用二氯甲烷提取三次，每次150毫升。提取液用硫酸钠干燥，在真空中彻底蒸干，残余物在500克硅胶（Merck，0.040-0.063mm）上进行层析，用二氯甲烷和冰醋酸（100∶1）混合物洗脱，得到两个馏份，经蒸发后，分别得到2.87克（理论值的60.2%）异构体（A）和0.7克（理论值的14.9%）异构体（B），为泡沫状固体。

Rf（异构体A）＝0.24 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶2

Rf（异构体B）＝0.14 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶2

实施例40和41

3-r-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑（异构体A）和3-r-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑（异构体B）

用类似实施例38的方法，将1.18克（0.0028摩尔）3-（苯磺酰胺基）-9-（2-羧甲基）-1，2，3，4-四氢咔唑钠盐进行还原。经层析，得到两个馏份，蒸干后得到0.45克（理论值的40%）异构体A和0.2克（理论值的18%）异构体B，为泡沫状固体。

Rf（异构体A）＝0.4 CH₂Cl₂∶CH₃COOH＝100∶4

Rf（异构体B）＝0.22 CH₂Cl₂∶CH₃COOH＝100∶4

实施例42和43

3-r-（4-甲基苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-t，9a-t-六氢咔唑（异构体A）和

3-r-（4-甲基苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4，4a-c，9a-c-六氢咔唑（异构体B）

用类似实施例38的方法，将18.06克3-（4-甲基苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑钠盐进行还原。经层析，得到两个馏份，蒸干后得到3.65克（理论值的20%）异构体A，为结晶状残余物，熔点156-62℃;1.11克（理论值的6%）异构体B，为泡沫状固体。

Rf（异构体A）：0.39

Rf（异构体B）：0.20

CH₂Cl₂∶CH₃COOH＝100∶2

实施例44

3-（4-氯苯磺酰胺基）-6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例5的方法，将26.5克4-（4-氯苯磺酰胺基）环己酮与4-氟苯肼反应，得到35.4克（理论值的100%）产物，为泡沫状固体。

Rf＝0.53 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例45

3-〔N-（4-氯苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基）-9-（2-氰基乙基）-6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例6的方法，将3.4克4-（4-氯苯磺酰胺基）-6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑进行反应，得到27.6克（理论值的61%）产物，为泡沫状固体。

Rf＝0.25 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例46

3-（4-氯苯磺酰胺基）-9-（2-羧乙基）-6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例7的方法，将27.6克3-〔N-（氯苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑进行水解，得到25.6克（理论值的100%）结晶产物，熔点118-130℃。

Rf＝0.52 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例47

3-（硝基甲基）环己酮

在室温下将21.9克环己酮和175毫升硝基甲烷、2.1克5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN）一起在250毫升异丙醇中放置2天。按类似实施例1的方法进行操作，得到37.2克（理论值的100%）3-（硝基甲烷）环己酮，其纯度是以进行下一步的反应。

Rf＝0.62 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝99∶1

实施例48

3-（氨基甲基）环己醇

按类似实施例2的方法，将37.2克3-（硝基甲基）环己酮用氢化铝锂进行还原，得到3-（氨基甲基）环己醇7.5克（理论值的24.5%），为粘稠的油状产物。

Rf＝0.04 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例49

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己醇

按类似实施例3的方法，将7.5克3-（氨基甲基）环己醇与11.3克4-氟苯磺酰胺进行反应，得到粘稠的油状异构体混合物11.05克（理论值的66%）

Rf＝0.41和0.38 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝95∶5

实施例50

3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己酮

按类似实施例4的方法，将11克3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己醇用三氧化铬进行氧化，得到9.3克（理论值的86%）产物，为泡沫状固体。

Rf＝0.86 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例51

4-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-1，2，3，4-四氢咔唑

按类似实施例5的方法，将9克3-（4-氟苯磺酰胺基甲基）环己酮与苯肼进行反应，得到9克粗产物，在1公斤硅胶（Merck0.04-0.063mm）上进行色层析，用甲苯和乙酸乙酯（8∶2）的混合物洗脱，其中的一个馏份经蒸干后得到0.8克（理论值的7.2%）产物，为泡沫状固体。

Rf＝0.44 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例52

9-（2-氰基乙基）-4-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕-1，2，3，4-四氢咔唑

按类似实施例6的方法，将0.8克4-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-1，2，3，4-四氢咔唑与丙烯腈进行反应，得到0.91克（理论值的88%）产物，为油状物。

Rf＝0.37 甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2

实施例53

9-（2-羧乙基）-4-（4-氟苯磺酰胺基甲基）-1，2，3，4-四氢咔唑

用类似实施例7的方法，将0.91克9-（2-氰基乙基）-4-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基甲基〕-1，2，3，4-四氢咔唑进行水解，得到0.77克（理论值的89%）钠盐结晶产物，熔点160℃。

Rf＝0.57 CH₂Cl₂∶CH₃OH＝9∶1

实施例54

4-N-乙酰氨基环己醇

将300克对-乙酰氨基苯酚溶于750毫升乙醇，以30克阮内镍在180℃和100巴的条件下进行氢化，吸氢完毕，滤出催化剂。再加30克阮内镍，在180℃和100巴超压条件下重复氢化，然后滤出催化剂，真空挥发滤液，在残余物仍然湿润时加入200毫升丙酮并进行搅拌。在抽滤出结晶后，母液进一步浓缩，再用抽滤法滤出析出的结晶，其母液再经浓缩，三次收集的结晶共得342.4克（理论值的80.8%）产物，熔点100-103℃

实施例55

3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（外消旋体）

将50克（0.318摩尔）4-N-乙酰氨基环己醇溶于400毫升冰醋酸中，在室温下搅拌，同时加入31.8克（0.318摩尔）三氧化铬在26毫升水和105毫升冰醋酸混合物中的溶液，反应溶液的温度升至60℃。将反应混合物搅拌3小时，然后加入45.7克（0.423摩尔）苯肼，反应溶液的温度升至80℃并开始释放氮气。将反应混合物回流加热2.5小时，反应混合物冷却后，加入500毫升浓盐酸和59毫升巯基乙酸，然后在氮气流中加热回流16小时。混合物冷却后用500毫升乙酸乙酯稀释，并在冷却中用浓度为45%的氢氧化钠溶液使其呈碱性。用一层硅藻土经抽滤除去析出的氢氧化铬，并用二氯甲烷/甲醇（9∶1）混合物洗涤。从滤液中分出有机相，水相用乙酸乙酯再提取三次。将合并的有机相用2N氢氧化钠溶液洗涤二次，然后用2N硫酸提取二次，每次1升。酸性水相用浓度为45%的氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷提取三次，每次1升，合并二氯甲烷相，以磷酸钠干燥、蒸干。向残余物加入300毫升乙醚和50毫升异丙醇，搅拌。抽滤析出的产物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到28.6克（理论值的48.3%）产物，熔点174-176℃。

实施例56

3-〔2S-（氯乙酰胺基）-3-苯基丙酰胺基〕-1，2，3，4-四氢咔唑（非对映体混合物）

在氮气流中将43克（0.231摩尔）3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和55.87克（0.231摩尔）N-氯乙酰基-L-苯丙氨酸悬浮于1.5升二氯甲烷中，于0℃下加入115.2毫升（0.832摩尔）三乙胺，然后在-20℃将浓度为50%的丙膦酸酐于二氯甲烷的溶液滴入反应混合物中，在-20℃下搅拌30分钟，继而在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用1升2N硫酸洗涤、再用1升水洗涤，最后用饱和碳酸氢盐溶液洗涤二次，每次1升。经硫酸钠干燥，蒸发，得到100克固体残余物。

实施例57和58

3-〔2S-（氯乙酰胺基）-3-苯基丙酰胺基〕-1，2，3，4-四氢咔唑（非对映体A和非对映体B）

a）用柱层析法分离非对映体

将100克实施例56的粗产物在2.5公斤硅胶（0.063-0.2mm，Merck）上进行层析，以甲苯/乙酸乙酯（6∶4）的混合物为流动相，结果得到两个馏份，经蒸发后，第1馏份得到34克（理论值的35.9%）非对映体A（实施例57），熔点217-220℃。

第2馏份蒸发后得到24.3克（理论值的25.7%）非对映体B（实施例58），熔点193-195℃。

非对映体A的旋光度：〔α〕²⁰＝32.59°（CH₃OH）（实施例57）

非对映体B的旋光度：〔α〕²⁰＝5.09°（CH₃OH）（实施例58）

b）用结晶法分离非对映体

将11.5克实施例56的粗产物在乙醚/异丙醇混合物中搅拌。用抽滤器将结晶滤出并在40毫升丙酮中加热回流3小时。冷却，放置过夜，抽滤出产物，用丙酮洗涤，得到1.2克（理论值的5.5%）纯非对映体A（实施例57）。

实施例59

3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体A）

将24.1克（0.059摩尔）实施例57的非对映体溶于460毫升冰醋酸，加入460毫升浓盐酸和24毫升巯基乙酸并在氮气中加热回流3天。用200毫升水稀释反应混合物，冷却，用浓度为45%的氢氧化钠溶液调至pH5。用乙酸乙酯提取二次，每次1.5升。水相用浓度为45%的氢氧化钠溶液碱化并以乙酸乙酯提取三次，每次1.5升。合并提取液，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物加入150毫升乙醚中搅拌。抽滤析出的产物并在真空中干燥，得到7.8克（理论值的71.3%）对映体A，熔点160-166℃。

旋光度〔α〕²⁰＝78.38°（DMSO+10%水）

实施例60

3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体B）

按从实施例57的产物制备实施例59的产物类似的方法，将实施例58之产物进行水解，制得对映体B，熔点为162-167℃。旋光度〔α〕²⁰＝-78.11°（DMSO+10%水）。

实施例61

3，3-亚乙基二氧基-1，2，3，4-四氢咔唑

将77.2克（0.5摩尔）1，4-环己二酮单乙二醇缩酮与48.4毫升（0.5摩尔）苯肼溶于2升二氯甲烷，加入300克硫酸镁，搅拌30分钟。然后，将硫酸镁抽滤出来，用二氯甲烷洗涤，滤液蒸干。残余物溶于1.5升苯，加入62.1克（0.46摩尔）无水氯化锌，将此混合物加热回流（用水分离器）3小时。浓缩反应溶液，加入2N氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯提取混合物三次。合并乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，蒸干。残余物在少量乙醚中结晶，得到3.5克（理论值的72.9%）产物，熔点145-146℃。

实施例62

1，2，4，9-四氢咔唑-3-酮

将165克（0.72摩尔）3，3-亚乙基二氧基-1，2，3，4-四氢咔唑溶于2升丙酮，加入3克对-甲苯磺酸。经加热回流4小时后，浓缩反应混合物，再加入2升乙酸乙酯，用饱和碳酸氢盐溶液提取混合物三次，每次1升。有机相以硫酸钠干燥，蒸干。残余物在乙醚中进行结晶，得到118.7克（理论值的89.1%）产物，熔点145-148℃。

实施例63

3-（1S-苯基乙基氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑

将11.06克（0.0595摩尔）1，2，4，9-四氢咔唑-3-酮与7.78克（0.065摩尔）1S-苯基乙胺及300毫升苯一起加热回流（用水分离器）1小时。蒸发除去苯后，将残余物溶于50毫升二氯甲烷，并在-50℃将溶液滴入15.3克（0.0595摩尔）硼氢化四丁基铵于120毫升二氯甲烷溶液中。让反应混合物在1小时内升至室温，加6毫升甲醇，并小心加入120毫升2N硫酸（放出氢气）。室温搅拌1小时后，抽滤析出的结晶并用水洗涤二次、用二氯甲烷洗涤一次。高真空干燥后，得到硫酸氢盐产物0.16克（理论值的39.7%），熔点160-170℃。

旋光度：〔α〕²⁰＝26.36°（CH₃OH/H₂O＝80∶20）

实施例64

3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体A）

〔实施例64按B的步骤制备，结果与实施例59一致〕

为将硫酸氢盐转变成盐酸盐，以10克实施例53所得的硫酸氢盐悬浮于50毫升甲醇中，加入30毫升2N氢氧化钠溶液，混合物用乙酸乙酯提取。蒸干有机相，残余物溶于50毫升甲醇，再加入20毫升浓盐酸。在真空中浓缩时盐酸盐便沉淀出来，抽滤后，用水洗涤，在真空中干燥，得到7.6克盐酸盐。将此7.6克（0.023摩尔）盐酸盐与7.17克（0.115摩尔）甲酸铵和7.2克10%的钯/活性炭在80毫升无水二甲基甲酰胺中一起加热回流20分钟。混合物冷却后用水稀释，抽滤出催化剂，用水洗涤。合并的滤液用2N硫酸酸化并用乙酸乙酯提取二次。水相加2N氢氧化钠溶液使呈碱性并用乙酸乙酯提取三次。有机相用硫酸钠干燥，蒸干。残余物在高真空中进一步蒸发以除去二甲基甲酰胺。在乙醚中结晶，得到3克（理论值的70%）对映体A，熔点160-166℃。

旋光度：〔α〕²⁰＝78.38°（DMSO+10%水）

实施例65

3-（4-氟苯磺酰胺基）-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体A）

将3.72克（0.02摩尔）实施例59的产物与3毫升（0.022摩尔）三乙胺一起悬浮于30毫升二氯甲烷中，当冷却时，加入3.9克（0.02摩尔）4-氟苯磺酰氯。反应混合物在室温下溶解1小时，然后与200毫升乙酸乙酯一起搅拌，并以2N硫酸提取二次、以2N氢氧化钠溶液提取二次。有机相以硫酸钠干燥，蒸干，固体残余物中加入乙醚使其结晶，得到5.8克（理论值的84%）产物，熔点150-152℃。

旋光度：〔α〕²⁰＝50.43°（CHCl₃）

实施例66

3-（4-氟苯磺酰胺基）-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体B）

按由实施例59的产物制备实施例65的产物类似的方法，由实施例60的产物制备对映体B。熔点150-152℃。

旋光度〔α〕²⁰＝-48.99°（CHCl₃）。

实施例67

3-〔N-（4-氟苯磺酰基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体A）

在氮气中，将5.16克（0.015摩尔）实施例65的产物溶于200毫升无水二甲基甲酰胺中，分次加入0.5克（0.0165摩尔）氢化钠与20%锭子油的分散剂。一旦放氢完毕，即将2毫升（0.03摩尔）丙烯腈加入反应混合物，在室温下搅拌1小时后，另加入0.5毫升丙烯腈，并将混合物在室温下搅拌1小时。用1升乙酸乙酯稀释并以水提取三次，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，蒸干，得到7.8克粗产物。粗产物以150克硅胶（0.063-0.2mm，Merck）进行层析，以甲苯/乙酸乙酯（1∶1）混合物为流动相。将一馏份蒸干后，得到5.8克（理论值的86%）产物，为泡沫状固体。

双氰基乙基加成物（3-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰乙基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑）的制备按实施例6所示条件进行。

实施例68

3-〔N-（4-氟苯磺酰基）-N-（2-氰基乙基）氨基〕-9-（2-氰基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体B）

按由实施例65的产物制备实施例67的产物类似的方法，由实施例66的产物制备实施例68的产物。

实施例69

将5.8克（0.0128摩尔）实施例67的产物溶于60毫升异丙醇，加入浓度为10%的氢氧化钾溶液130毫升，加热回流16小时后，将混合物冷却，以水稀释，乙酸乙酯提取。水相经真空浓缩，然后在剧烈搅拌下滴加浓盐酸进行酸化，抽滤在此过程中析出的酸，用水洗涤后在真空中彻底干燥，得到4.4克（理论值的86.6%）产物。熔点85-95℃

旋光度：〔α〕²⁰＝42.55°（CHCl₃）

实施例70

（-）-3-（4-氟苯磺酰胺基）-9-（2-羧基乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑

按由实施例67制备实施例69类似的方法，由实施例68制备实施例70。

熔点：85-95℃

旋光度：〔α〕²⁰＝-37.83°（CHCl₃）

实施例71

（+）-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑

将18.6克（0.1摩尔）外消旋3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与15.2克（0.1摩尔）（+）-扁桃酸在100毫升四氢呋喃中一起加热回流，一旦溶液清澈，即让其冷却，用刮刀头加入少量（+）-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑（对映体A，实施例59）的（+）-扁桃酸盐作为晶种。将混合物搅拌过夜，抽滤析出的结晶，得到富于对映体的物质。将结晶4.7克溶于330毫升沸腾甲苯异丁基酮中，稍待冷却后，加入晶种，继续冷却，同时搅拌。产物经抽滤后，以甲基异丁基酮洗涤，得到（+）-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的（+）-扁桃酸盐3.4克。

实施例72

取健康的雌、雄两性受试对象的血液测定抑制血小板凝集作用。将1份浓度为3.8%的柠檬酸钠水溶液作为抗凝剂与9份血液混合。离心后由血液得到富于血小板的柠檬酸血浆（PRP）（Jurgens/Beller，Klinische Methoden der Blutgerinnung-sanalyse（临床血凝分析），Thieme出版社，Stuttgart，1959）。

将0.8毫升PRP和0.1毫升有效化合物溶液在37℃的水浴中预培养。接着用浊度测定法在凝集计〔aggregometer）上于37℃测定血小板凝集作用〔Born，G.V.R.，J.Physiol.，（Lon-don）162，1962和Therapeutische Berichte 47，80-86，1975〕。为此，在预培养的样品中加入引聚剂，0.1毫升胶原蛋白，记录在6分钟的过程中PRP样品的光密度变化和6分钟以后的偏差。与对照组相比，计算抑制百分率。

环烷并〔1，2-b〕吲哚抑制的浓度范围

磺酰胺类化合物实施例号（毫克/公斤）

6 10-3

12 0.03-0.01

17 0.03-0.01

22 3-1

27 0.1-0.03

32 0.1-0.03

38 1.0-0.3

39 0.3-0.1

40 1.0-0.3

41 0.3-0.1

46 0.1-0.01

52 0.3-0.1

Claims

1、制备具下列通式(Ⅰ)的环烷并[1，2-b]吲哚磺酰胺或其异构体形式或其盐的方法：

其中：

R¹代表氢、卤素、三氟甲基或C₁-C₄烷基；

R²代表由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或C₁-C₄烷基任选单取代或双取代的苯基；

x为1或2；

y为0或1；

其特征在于，将下列通式的[苯磺酰氨基烷基]环烷并[1，2-b]吲哚

在惰性溶剂存在下，并且可在碱存在下与丙烯腈反应；

然后，将所制得的N，N′-双氰基乙基化合物水解；

然后，若所制产物是环烷并[1，2-b]二氢吲哚-磺酰胺，可在惰性溶剂、酸以及还原剂存在下将所述环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺进行氢化，并可以用惯用方法将该等异构体分离；

然后，若所制产物是该化合物的盐，则使之与适当的碱反应而成。

2、按权利要求1的制备式（Ⅰ）的环烷并[1，2-b]吲哚磺酰胺或其异构体形式或其盐的方法，其中所用原料中各取代基的定义为：

R¹代表氢、氟、氯、溴、或甲基;

R²代表由相同或相异的氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、或甲基所任选单取代或双取代的苯基;

x为1或2;

y为0或1。

3、按权利要求1的方法，制备如下列通式的环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺的（+）或（-）异构体或其盐：

其中：

R¹代表氢、卤素、或C₁-C₄烷基;

R²代表由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或C₁-C₄烷基任选单取代或双取代的苯基;

y为0或1。

4、按权利要求1的方法，应用3-[N-（4-氟苯基磺酰）氨基]-9-（2-氰乙基）-1，2，3，4-四氢卡唑（对映体A）为原料，制成产物（+）-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑。

5、按权利要求1的方法，应用3-[N-（4-氟苯基磺酰）-N-（2-氰乙基）酰氨基]-9-（2-氰乙基）-1，2，3，4-四氢卡唑（对映体B）为原料，制成产物（-）-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-9-（2-羧乙基）-1，2，3，4-四氢咔唑。