CN105693595B - 一种(r)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法 - Google Patents

一种(r)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷马曲班中间体(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑的合成方法。本发明的合成方法为：1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮和苯肼经过醛酮胺缩合，再关环得到3,3_乙烯基二氧‑1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮，然后再脱去保护基团得到1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮；1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮再与O‑烷基羟胺盐酸盐反应得到肟醚，肟醚经过低温手性选择性还原直接得到(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑。本文发明提供了药物雷马曲班的重要中间体(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑的一种新合成路线，合成方法简单方便，操作条件温和，反应收率高，可进行放大反应，应用于工业化生产。

Description

一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法
技术领域
本发明涉及雷马曲班药物中间体的化学合成工艺，具体涉及一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法。
背景技术
(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是合成雷马曲班的重要中间体，雷马曲班是高效的选择性血栓烷A2(TXA2)/前列腺素内过氧化物H2(PGH2)受体拮抗剂，可与平滑肌和血小板的TXA2受体特异性结合。具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班的抗过敏作用基于抑制血管通透性和鼻黏膜高敏性及防止其他炎性反应发生，特别适用于治疗过敏性鼻炎。一种好的合成该化合物的方法有着广泛的市场前途。
美国专利4988820公开了从化合物1起始来合成该化合物，化合物1与苯肼缩合，进行环闭合，得到吲哚2。使用酸将2脱保护，提供酮3。在四丁基硼氢化铵的存在下，用s-苯乙胺将酮还原胺化，提供化合物4，对化合物4进行钯催化的氢化，得到合成雷马曲班的关键中间体5。
该方法的缺点是：胺化步骤的产率仅仅40％，且需要昂贵的四丁基硼氢化铵作为还原剂。并且随后的氢化仅仅提供70％的目标化合物5。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法。解决现有合成工艺中产率不高、所用试剂昂贵的技术问题。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：
具体合成步骤为：
步骤1，化合物1与化合物2在无水甲苯溶液中加热回流反应，得到化合物3；
步骤2，化合物3加入无水甲苯中，再加入无水处理的氯化锌，回流反应得到化合物4；
步骤3，化合物4加入丙酮中，再加入三氟乙酸，回流反应得到化合物5；
步骤4，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20-30℃条件下反应得到化合物6；
步骤5，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在-5-5℃，搅拌8-15小时，得到手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20-30℃条件下反应得到化合物7。
优选地，所述步骤4中化合物5、O-苄基羟胺盐酸盐、吡啶的摩尔比为1：1～1.2：1.2～1.6。
优选地，所述步骤4中化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶时，控制温度在30℃以下逐滴加入吡啶，这里可通过水浴控制温度为20-30℃的室温条件。
优选地，所述步骤5中甲硼烷四氢呋喃溶液中甲硼烷的摩尔浓度为1～1.5M。
优选地，所述含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，所述(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的质量浓度为0.1～0.2g/mL；所述化合物6的四氢呋喃溶液中，化合物6的质量浓度为0.1～0.2g/mL。
优选地，所述步骤5中化合物6的四氢呋喃溶液滴加入手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液的过程中，维持温度在-5-5℃范围内。
本发明还提供一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：
具体合成步骤为：
步骤1，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20-30℃条件下反应得到化合物6；
步骤2，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在-5-5℃，搅拌8-15小时，得到手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20-30℃条件下反应得到化合物7。
优选地，所述步骤1中所述化合物5、O-苄基羟胺盐酸盐、吡啶的摩尔比为1：1～1.2：1.2～1.6。
优选地，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶时，控制温度在30℃以下逐滴加入吡啶。
优选地，所述甲硼烷四氢呋喃溶液中甲硼烷的摩尔浓度为1～1.5M。
优选地，所述含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，所述(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的质量浓度为0.1～0.2g/mL；所述化合物6的四氢呋喃溶液中，化合物6的质量浓度为0.1～0.2g/mL。
优选地，所述化合物6的四氢呋喃溶液滴加入手性1,3,2噁唑硼烷四氢呋喃络合物溶液的过程中，维持温度在-5-5℃范围内。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本文发明提供了药物雷马曲班的重要中间体(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的一种新合成路线，合成方法简单方便，操作条件温和，反应收率高，可进行放大反应，应用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
一、化合物3的合成
本发明中化合物3的化学名称为：1-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼；合成化合物3的原料化合物1的化学名称为苯肼，化合物2位1,4-环己二酮单乙二醇缩酮；合成化合物3的反应式如下：
化合物3的具体制备过程为：在一个配有冷凝管的3L三口烧瓶中，分别加入1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(100g，1eq)，2L的无水甲苯和苯肼(69g，1eq)，搅拌升温到回流反应1小时，TLC检测跟踪反应进程，当原料消失时，停止加热。减压除去溶剂，得到的液体即为化合物3(1-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼)的粗品。此化合物不用进一步的纯化，可直接用于下一步的反应。
二、化合物4的合成
本发明中化合物4的化学名称为：3,3_乙烯基二氧-1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮，其化学反应式如下：
化合物4的具体制备过程为：将上一步得到的褐色液体(化合物3的粗品)用2L无水甲苯溶解后加入到配有冷凝管的3L三口烧瓶中，再加入经过无水处理的氯化锌(85g，1eq)。加上分水器和冷凝管，搅拌加热回流分水8小时，几乎无水再被带出。TLC检测跟踪反应进程，反应结束后，停止加热，用旋转蒸发器蒸干溶剂后，加入4M NaOH溶液2.5L，搅拌30分钟，用2.5L×3乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸干得到化合物4(3,3_乙烯基二氧-1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮)的粗品，不用进一步的纯化，直接用于下一步的反应。
三、化合物5的合成
本发明中化合物5的化学名称为：1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮，其化学反应式如下：
化合物5的具体制备过程为：用2.5L丙酮溶解上一步的产物(化合物4的粗品)，再加如110ml三氟乙酸，加热回流24小时。减压蒸干溶剂，采用纯的二氯甲烷作为洗脱剂过硅胶柱色谱，得到产品55g，产品为白色固体，收率47％。产品的熔点为156-158℃，'H-NMR(CDC13):7.88(1H,br)；7.45(1H,d)；7.35(1H,d)；7.19(1H t)；7.13(1H,t)；3.63(2H,s)；3.19(2H t)；2.82(2H,t)。
四、化合物6的合成
本发明中化合物6的化学名称为：1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮肟醚，其化学反应式如下：
化合物6的具体制备过程为：250ml三口烧瓶中加入化合物5(1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮(15g，1eq))，O-苄基羟胺盐酸盐(13.57g，1.05eq)，无水乙醇(150ml)。搅拌均匀，室温水浴下，滴加吡啶(9.6g，1.5eq)。滴加吡啶的过程中控制温度在30℃以下。滴加完成后室温(20-30℃)搅拌过夜，反应结束。蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，搅拌至体系溶解，分液，水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮肟醚的粗品，柱层析纯化得到纯品22g，收率93.5％。
五、化合物7的合成
本发明中化合物6的化学名称为：(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑，其化学反应式如下：
化合物7的具体制备过程为：取20ml、1M的甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇(2.55g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，滴加过程保温在0℃左右(具体在-5-5℃范围内)，大约1小时滴完，加完后保温在0℃搅拌过夜，得到手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液。然后取化合物6(1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮肟醚)(2.3g)溶解在20ml四氢呋喃中，得到化合物6的四氢呋喃溶液，将化合物6的四氢呋喃溶液缓慢滴加入前述手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中。滴加时保温在0℃左右(具体在-5-5℃范围内)，滴加30分钟左右，自然升至室温20-30℃，然后在20-30℃温度下反应24小时。反应结束后，降温至0℃左右，滴加饱和氯化铵溶液50ml，搅拌均匀，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到产品(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑1.05g，收率71％，手性纯度85％。产品的熔点175-177℃，'H-NMR(CD3OD)：1.80(m,1H),2.11(m,1H),2.45(m,1H),2.83(m,2H),3.05(m,1H),3.20(m,1H),7.05(m,2H),7.24(d,1H),7.35(d,1H)。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (7)

1.一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：
具体合成步骤为：
步骤1，化合物1与化合物2在无水甲苯溶液中加热回流反应，得到化合物3；
步骤2，化合物3加入无水甲苯中，再加入无水处理的氯化锌，回流反应得到化合物4；
步骤3，化合物4加入丙酮中，再加入三氟乙酸，回流反应得到化合物5；
步骤4，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20-30℃条件下反应得到化合物6；
步骤5，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在-5-5℃，搅拌8-15小时，得到手性1,3,2-噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2-噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20-30℃条件下反应得到化合物7。
2.一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：
具体合成步骤为：
步骤1，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20-30℃条件下反应得到化合物6；
步骤2，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在-5-5℃，搅拌8-15小时，得到手性1,3,2-噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2-噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20-30℃条件下反应得到化合物7。
3.如权利要求1或2所述的(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，其特征在于：所述化合物5、O-苄基羟胺盐酸盐、吡啶的摩尔比为1：1～1.2：1.2～1.6。
4.如权利要求1或2所述的(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，其特征在于：化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶时，控制温度在30℃以下逐滴加入吡啶。
5.如权利要求1或2所述的(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，其特征在于：所述甲硼烷四氢呋喃溶液中甲硼烷的摩尔浓度为1～1.5M。
6.如权利要求1或2所述的(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，其特征在于：所述含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，所述(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的质量浓度为0.1～0.2g/mL；所述化合物6的四氢呋喃溶液中，化合物6的质量浓度为0.1～0.2g/mL。
7.如权利要求1或2所述的(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，其特征在于：所述化合物6的四氢呋喃溶液滴加入手性1,3,2-噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液的过程中，维持温度在-5-5℃范围内。
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