CN101547890A - 通过用螺硼酸酯进行硼烷还原肟醚而催化不对称合成伯胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了通过衍生自非外消旋1，2－氨基醇的几种手性螺硼酸酯催化用硼烷不对称还原芳基烷基和吡啶基烷基酮肟醚。肟完全转化为伯胺高度依赖于催化剂、硼烷的来源和数量以及温度。转化率和对映选择性通过肟的苄基取代确定。在最优化后，衍生自二苯基缬氨醇的催化剂能成功地为伯胺提供良好产率和至多99％ee的对映选择性。使用该开发的方法，也以高化学产率和优良的对映选择性制备了其它相关的非外消旋伯吡啶基烷基甲胺。

Description

通过用螺硼酸酯进行硼烷还原肟醚而催化不对称合成伯胺
政府利益
所要求保护的发明是在美国政府支持下以基金号MBRS GM 08216和国家卫生研究所(NIH)给予的NIH-IMBRE NC P20 RR-016470完成的。政府在本发明中拥有一些权利。
技术领域
本发明涉及一种用稳定的螺硼酸酯还原肟醚而在真实催化过程中以优良对映选择性制备对映纯伯胺的方法。
背景技术：
用硼烷在手性催化剂即1，3，2-氧氮杂硼烷(1，3，2-oxazaborolidines)存在下不对称还原肟醚在对映纯胺的制备中已经是一个重要的合成策略，并且在过去的二十年里在学术和工业研究方面已经受到了很多关注。具有高对映选择性的高反应效率通常需要应用比化学计算量更多的手性1，2-氨基醇原位制备手性还原剂1，3，2-氧氮杂硼烷-硼烷配合物。现有技术中有一种方法认为需要2.5当量(S)-二苯基缬氨醇实现高选择性和至α-甲苄胺的完全转化。少数情况下使用催化量的催化剂。现有技术中另一种方法例如报导了可以在催化模式下完成还原；然而对映选择性不高(参见图1)。当存在10％的(S)-二苯基缬氨醇作为催化剂的情况下用硼烷还原O-苄基苯乙酮肟(1a)时，仅得到52％ ee的α-甲苄胺。通常由于不完全还原也可以得到O-苄氧胺2a。最近已经使用衍生自(S)脯氨酸和(R)-或(S)-1，1’-联-2-萘酚的螺硼酸酯还原O-甲基芳基烷基肟醚。用2当量的硼烷和10％的催化剂还原作为典型化合物的苯乙酮O-甲基肟仅产生了58％的产率和42％ ee。因此需要1当量催化剂来增加反应的产率和对映选择性。
先前已经以中度到优良的对映体过量(ee)使用至少1当量昂贵的手性硼烷催化剂像氧氮杂硼烷实现了对映选择性还原肟醚以制备手性胺。我们以前已经开发了一种还原前手性酮的新型实用催化体系。这描述于M.Ortiz-Marciales等人于2006年8月30日提交的题为“由衍生自手性1，2-氨基醇的手性螺硼酸酯催化的用硼烷进行的高对映选择性羰基还原”的美国专利申请号11/512,599中，将其完整引用于此作为参考。本发明涉及一种用这些稳定的螺硼酸酯还原肟醚而在真实催化过程中以优良对映选择性制备对映纯伯芳基烷基胺的方法。更特别地如图2中5-10所示我们开发且合成了衍生自对映纯1，2-氨基醇的稳定的手性螺硼酸酯作为不对称还原酮的一种新型催化剂。基于这些试剂的高反应性和卓越的对映选择性，我们应用这些催化剂还原肟醚。此处我们报导了还原肟醚的第一种成功催化的高对映选择性方法。
下述参考文献提供了额外的背景，将这些参考文献均完整地引入作为参考：
(1a)Fontaine，E.；Namane，C；Meneyrol，J.；Geslin，M.；Serva，L.；Roussey E.；Tissandié S.；Maftouh，M.；Roger，P.四面体：不对称(Tetrahedron：Asymmetry)2001，12，2185-2189。
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(1j)Itsuno，S.；Nakano，M.；Miyazaki，K.；Masuda H.；Ito K.J.ChemSoc.Perkin Trans 1 1985，2039-2044。
(1k)Cho，B.T.；Ryu，M.H.Bull.Korean Chem.Soc.1994，15，191-192。
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(2)Glushkov，V.A.；Tolstikov，A.G.Russ.Chem.Rev.(Engl.Transl.)2004，73，581-608，以及其中引用的文献。
(3a)Tillyer，R.D.；Boudreau，C；Tschaen，D.；Dolling，U.H.；Reider，P.J.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1995，36，4337-4340。
(3b)Shimizu，M.；Kamei，M.；Fujisawa，T.四面体通讯(TetrahedronLett.)1995，36，8607-8610。
(3c)Shimizu，M.；Tsukamoto，K.；Matsutani，T.；Fujisawa，T.四面体(Tetrahedron)1998，54，10265-10274。
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(5)Chu，Y.；Shan，Z.；Liu，D.；Sun，N.J.Org.Chem.2006，71，3998-4001。
(6)Stepanenko，V.；Ortiz-Marciales，M.；Correa，W.；De-Jesús，M.；Espinosa，S.；Ortiz，L四面体：不对称(Tetrahedron：Asymmetry)2006，17，112-115。
发明概述
与本发明有关的细节出版在Stepanenko，V.；Ortiz-Marciales，M.；Correa，W.；De-Jesús，M.；Espinosa，S；Ortiz，L.Tetrahedron Asymmetry，2006，17，112-115以及Xiaogen Huang，Kun Huang，MargaritaOrtiz-Marciales，＊Viatcheslav Stepanenko，Francisco G.Merced，Angel M.Ayala Wildeliz Correa和Melvin De Jesús，Organic Letters 2007，9，1793-1795中，将这些文献均完整地引入作为参考。
对映纯螺硼酸酯(5-10)被证实是不同反应条件下硼烷还原苯乙酮肟醚(R＝Me，4-MeOBn，4-CF3Bn；2-NO2Bn)的手性转移催化剂以便最优化针对合成用于其它前手性肟的相应伯胺的转化率和对映选择性。最初发现催化剂5(衍生自(S)-二苯基缬氨醇)是还原典型化合物苯乙酮苄基肟醚的最佳试剂，使用在甲苯中50％的催化剂和2当量硼烷-DMS于50℃进行12小时。随后将反应混合物于110℃加热3小时以实现完全转化为甲苄胺。通过使用较少的催化负荷、不同的硼烷来源或试剂和较高数量的硼烷当量改变用于苯乙酮苄基肟醚的还原工艺导致仅使用10％的催化剂5在室温下以良好的对映选择性(87％ ee)将肟醚完全转化为(S)-α-甲苄胺。通过改变温度、溶剂和具有不同电负性效应的苄基并且与催化剂的苯基具有可能的π堆垛相互作用的肟醚实现进一步优化。因此研究了4-MeOBn、4-CF3Bn；2-NO2Bn取代基，在二噁烷中使用硼烷-THF于0℃下对于4-CF3Bn取代的肟获得了99％ ee。
因为用所有O-苄基化苯乙酮肟观察到了类似的高对映选择性，所以用标准方法制备芳基烷基酮和吡啶基烷基酮的代表性(E)-苄肟，并且使其经受最优化还原条件(0.1-0.3当量的5，二噁烷，25℃-0℃)。产物胺分离为它们的N-乙酰基衍生物。通常该方法在0℃提供优良的对映选择性(83-99％)。
总的来说公开了一种从肟醚第一次真实催化不对称合成胺的基于硼烷的高效新型方法，如图3中所示。所述新方法使用了衍生自(S)-二苯基缬氨醇(5)的易于制备且稳定的螺硼酸酯，仅使用10％的催化剂作为手性转移剂。螺硼酸酯不需要原位制备用于随后的反应，并且足以在惰性气氛条件下稳定地储存长达1年。该方法使用简单的过程提供了便利的途径获得高度多样性的且重要的非外消旋胺，用于在制备药物化合物中合成中间体和催化剂。重要的是指出了可以在制备和合成许多通常在药物行业中制备和/或使用的化合物中实施本发明。
附图简述
图1是说明现有技术的催化还原的示意图。
图2是说明根据本发明的一个实施方案衍生自手性氨基醇的螺硼酸酯的示意图。
图3是说明根据本发明的一个实施方案对映选择性还原肟醚的示意图。
图4是说明根据本发明的一个实施方案使用催化剂对映选择性还原O-苄基苯乙酮肟的示意图。
图5是说明根据本发明的一个实施方案合成肟及相应的O-苄化芳基酮肟的示意图。
图6是说明根据本发明的一个实施方案使用催化剂合成且对映选择性还原O-苄基吡啶基酮肟13的示意图。
发明内容
在药物中间体制备中合成和使用对映选择性还原酮、肟和亚氨衍生物的氧氮杂硼烷是广泛已知的。本发明在工业上有利，因为它提供了一种通过用硼烷还原而在我们最新开发的螺硼酸酯存在下更有效且更容易地制备对映纯胺的新方法，该螺硼酸酯是与众所周知的氧氮杂硼烷催化剂类似的高效手性转移催化剂。该方法可用于在可行的催化方式中以相等或更好的立体选择性进行对映纯药物的制备。所公开的发明可用于使用衍生自缬氨醇和乙二醇的螺硼酸酯作为试剂通过硼烷还原4-CF3Bn肟醚合成用于制备抗肿瘤肽链海兔毒肽(Dolastatin 10)的前体(S)-罗汉芬宁((S)-dolaphenine)(如美国专利号6,020,495中公开的)。上述专利提及可通过提议的方法使用已发现的催化剂制备的具有药物性能的重要手性胺的其它实例，如具有抗抑郁活性的3-苯基-1-茚满胺(如Bogeso，K.P.等人在“多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收的潜在抗抑郁活性及有效抑制作用”，J.Med.Chem.，1985，28，1817-1828中公开)，以及抗抑郁药1-氨基-4-芳基四氢化萘(如Welch，W.M.等人在“衍生自顺式和反式1-氨基-4-芳基四氢化萘的非三环抗抑郁药”，J.Med.Chem.，1984，1984，27，1508-1515中公开)。
A)通过还原苯乙酮O-苄基肟不对称合成α-甲苄胺
我们开发且合成了衍生自对映纯1，2-氨基醇的纯的且相对稳定的手性螺硼酸酯5-10(图2)作为酮的不对称还原的新型催化剂。这些试剂表现出高反应性及卓越的对映选择性。因此将它们用作还原肟醚的催化剂。我们最初研究了作为典型反应的纯(E)-苄基肟醚1a的还原，在具有0.5当量催化剂5-10和2当量BH3·DMS的甲苯中于50℃进行12小时，然后于110℃进行3小时，如图4中所示。在这些条件下，催化剂5-10定量提供了伯胺3，其通过乙氧羰基衍生物4在手性柱上的GC分析表现出中度到高度对映选择性，其中催化剂5最有效，因为它提供了93％ ee的α-甲苄胺3，如表1中列表说明。
表1：用甲苯中的螺硼酸酯5-10对映选择性还原O-苄基苯乙酮肟
Figure A200780040255D00111
如果表1中没有另外说明，则根据GC分析所有反应是100％转化。通过手性GC分析苄胺乙氧羰基衍生物4确定ee。对于栏目7，将催化体系预热至50℃，在5小时内添加甲苯中的肟醚，然后加热至110℃。对于栏目5没有观察到反应。对于栏目9和10得到了3的(R)对映体。
根据本发明的另一方面，反应于室温下在THF中使用不同当量的催化剂5和硼烷以及不同的硼烷来源像硼烷-DMS和硼烷-THF进行，NaBH4或N-异丙基N-甲基叔丁胺作为添加剂。结果罗列在表2中。
表2.使用不同催化负荷的5和不同硼烷来源还原O-苄基苯乙酮肟醚的最佳条件
Figure A200780040255D00121
对于表2中列出的反应，用GC分析确定产物的比率。通过乙氧基脲衍生物的手性GC分析确定化合物3的ee。对于栏目2，在10小时内添加THF中的肟，然后室温下搅拌24小时。对于栏目6、7和8，用<0.005M的N-异丙基N-甲基叔丁胺稳定硼烷试剂。对于栏目8，纯化乙氧基脲后得到了括号内的产率。
如表2中所示，当BH3·DMS的量从1当量增加至4当量时，用50mol％的5进行的还原更快发生并且完全转化为伯胺3(栏目3)。可是对映选择性仅有微小降低。用25mol％催化剂并且使用6当量的BH3·DMS，发生部分转化(85％，栏目5)。对于更具反应性的BH3·THF试剂，用20％催化剂并且使用2.4当量BH3·THF得到几乎完全转化为3的转化率(91％，栏目6)。相反，BH3·DIEA无效。有趣的是，用10％催化剂和4当量BH3·THF实现了肟醚1的完全还原，这以75％的产率得到伯胺3，但ee稍微降低(87％，栏目10)。
根据本发明的另一方面，评估不同溶剂，并且通常醚溶剂给予了较高ee，而在甲苯中转化率很好但ee降低，反应在CHCl3中没有得到促进，如表3中所示。室温(rt)下还原的最佳溶剂是二噁烷，其提供了90％ee(栏目4)。此外，在选定溶剂中所述选择性不随着肟醚添加时间而改变(栏目4与栏目5)。
表3.用10％催化剂5在不同溶剂中还原肟醚1a
Figure A200780040255D00131
对于表3中的栏目，用0.005M的N-异丙基N-甲基叔丁胺稳定BH3·THF试剂。硼烷的量为4当量对应1当量肟醚，并且反应在室温下进行36小时。对于栏目1-4，在第11小时内添加所选溶剂中的肟。对于栏目5-8，在第1小时内添加所选溶剂中的肟。
根据本发明的其它方面，使用不同温度和试剂最优化二噁烷中的还原效率和选择性。结果如下面表4中所示。
表4.进一步修改使用10％催化剂5进行的1a还原
Figure A200780040255D00132
对于栏目1-2，用0.005M的N-异丙基N-甲基叔丁胺稳定BH3·THF试剂。对于栏目3-5，用0.005M的NaBH4稳定BH3·THF试剂。
还如表4中所示，反应在0℃需要更长的还原时间(栏目1)，但完全转化(100％)并且对映选择性更高，为97％。然而在-20℃，60小时后用GC分析没有检测到伯胺3。用NaBH4稳定的BH3·THF室温下在二噁烷中提供了95％ ee(栏目3)，并且在0℃胺3的ee略微增加至97％。在THF中0℃时的ee为94％(栏目5)，这低于二噁烷中的ee值。对于BH3·DMS，二噁烷中的ee显著地降至37％(栏目6)。当溶剂变为THF时，产物的ee为82％。表4中栏目1所示的高度对映选择性催化过程扩展至图2中的其它螺硼酸酯，如表5中所示。
表5.用10％手性螺硼酸酯6-10于室温下在二噁烷中还原肟醚1a
对于表5中的还原，催化剂6-10的反应性在0℃相当低。因此除了催化剂10(栏目5)之外反应温度变为室温。很明显伯胺的立体化学结果取决于催化剂中氨基的手性。与催化剂5相比所有催化剂显示出较低的选择性。但衍生自氨基茚满醇的催化剂9(栏目4)在室温下为(R)-对映体提供了88％的ee。
本发明的另一方面涉及苯乙酮肟1b-e在图5所示还原的对映选择性中的芳基取代效果。如表6中所示，除了能容易地提供99％ee的4-CF3苄基肟，空间和电子因子不显著改变ee。
表6.手性螺硼酸酯5催化还原不同的O-取代的肟醚
Figure A200780040255D00142
Figure A200780040255D00151
这些研究表明仔细修改能使我们发现不对称还原肟醚具有良好至优良的产率并且具有卓越的对映选择性。
B)对映选择性还原代表性的芳族酮O-苄基肟
根据本发明的另一方面，使用未取代的O-苄基肟醚将最优化合成方法扩展至其它底物，因为苄基溴不仅比较便宜而且提供了纯(E)-苄基化产物。用图5所示的一般方法制备代表性的芳族苄基肟11，并且使用0.1当量催化剂5在二噁烷中于室温下及0℃下还原。结果如表7中所示。在酸性后处理后，在二氯甲烷中在三乙胺和DMAP存在下用乙酐乙酰化相应的粗(S)伯胺。
使用1当量肟醚11a-11l、0.1当量催化剂5和4当量用NaBH4稳定的硼烷在二噁烷中将表7中的反应进行36小时或者直到转化率为100％。通过柱色谱法纯化所有产物12并且使用Crompack Chirasil-Dex-CB GC柱确定ee。
如表7中所示，柱色谱法纯化的纯乙酰胺12a-12i的产率为良好至高，通常反应的对映选择性在0℃较高，ee至多为99％。
表7.用0.1当量催化剂5不对称还原代表性的肟苄基醚11
Figure A200780040255D00161
C)用手性螺硼酸酯5不对称还原O-苄基吡啶基烷基酮肟13
根据本发明的另一方面，在催化剂5存在下在不同反应条件下制备且还原2-、3-或4-吡啶基烷基肟醚，如图6和表8中所示。4-乙酰吡啶O-苄基肟13a用5当量BH3·THF于0℃在二噁烷中以99％ee提供了N-(1-吡啶-4-基乙基)乙酰胺14a，但化学产率低，如栏目4所示。尽管在冰浴中将混合物搅拌了4天，但TLC表示剩余原料。筛选THF和叔丁基甲基醚以还原4-吡啶基肟醚(栏目1-3)。然而二噁烷是最佳溶剂。为了提高转化率，还原于室温下在THF中进行。2天后反应完成，但ee值降低(栏目2)。还在不同温度和不同催化负荷下研究3-吡啶基-肟醚的还原。我们发现在将反应搅拌48小时后用30％催化剂在二噁烷中于10℃下反应是完全的。分离的产物为84％且ee值>98％，如栏目8所示。
就还原13c进行类似的最优化研究。在1.0当量催化剂、2.0当量硼烷的存在下，获得了60％ee(栏目10)并且具有中等产率。使用0.3当量催化剂5于10℃在二噁烷中并且用BEt3保护吡啶氮(栏目11)，反应不令人满意。添加BF3导致较高产率但较低的对映选择性(栏目12)。要求化学计算量的催化剂5以完成2-吡啶基肟苄基醚的还原，但具有中等ee值(栏目10)。
表8.在不同还原条件下不对称还原13a-13c
对于表8中列出的反应，通过柱色谱法分离产物。使用手性柱(CP-Chirasil-DexCB)通过乙酰基衍生物的GC分析确定ee。
根据本发明的另一方面，我们对还原图6中的吡啶基烷基酮的代表性O-苄基肟衍生物应用了表8中的最优条件(0.3当量的5，5当量BH3·THF，二噁烷，10℃)。如表9中所示，使用30％的5的螺硼酸酯获得3-和4-吡啶基衍生物的优良对映选择性，并且有高化学产率。
表9.用30％的5在10℃下不对称还原代表性的吡啶基烷基肟醚
使用1当量肟醚13、0.3当量催化剂5和5当量用NaBH4稳定的硼烷在二噁烷中进行表9中的反应。通过柱色谱法纯化所有产物15并且使用Crompack Chirasil-Dex-CB GC柱确定ee。
下面将解释本发明的一般性还原程序。
程序
根据文献程序合成(R)-2-氨基-1，1，2-三苯基乙醇1、(S)-2-氨基-1，1，2-三苯基乙醇1及(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁-1-醇2。这些文献包括(1)Bach，J.；Berenger，R.；Garcia，J.；Loscertales，T.；Vilarrasa，J.J.Org.Chem.1996，61，9021-9025；和(2)Itsuno，S.；Ito，K.J.Org.Chem.1984，49，555-557。采购苯乙酮肟、2-氨基-3-甲基丁酸(S)-甲基酯、2-氨基-2-苯基乙酸(S)-甲基酯、2-氨基-2-苯基乙酸(R)-甲基酯、(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙-1-醇、(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-酚、(S)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇、4-三氟甲基苄基溴、2-硝基苄基溴、4-甲氧基苄基氯、硼酸三异丙酯、BH3·DMS(THF中的2M溶液)、BH3·THF(THF中的1M溶液，用<0.005MNaBH4稳定)、BH3·THF(THF中的1M溶液，用<0.005M的N-异丙基N-甲基叔丁胺稳定)、4-二甲氨基吡啶和氯甲酸乙酯，并且不经纯化直接使用。
所有反应在N2气氛下在干燥的玻璃器皿中进行。通过注射器转移对空气和湿气敏感的液体和溶液。除非另外说明，所有试剂商购获得。普通的溶剂通过标准程序干燥且蒸馏。无水甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚从Aldrich购得并从密封瓶取出直接使用。使用快速色谱法在Merck硅胶Si
Figure A200780040255D0019160458QIETU
(200-400目)上完成产物的色谱法纯化。
使用对1H、13C和11B分别在400.152MHz、100.627MHz和128.384MHz下操作的标准脉冲序列在Bruker Avance 400MHz分光计上记录1H、13C和11B光谱。在配备有Chrompack Chiralsil-Dex-CB柱(30m×0.25mm×0.25μm)的Hewlett Packard GC 5890上进行手性气相色谱法分析。使用Restek RTX-5MS柱在Finnigan Trace GC/Polaris Q Mass检测器上进行GC-MS分析。
制备手性螺硼酸酯5-10的一般方法
在带有隔片和氮气流的50ml圆底烧瓶中加入无水乙二醇(0.31g，5.0mmol，1当量)。然后加入无水甲苯(10ml)，随后加入硼酸三异丙酯(1.17mL，5.1mmol，1.02当量)。将反应混合物加热至回流直到形成均匀的无色溶液。将无水甲苯(10ml)中的非外消旋氨基醇(5mmol，1当量)溶液加入反应混合物中，同时在该过程中观察到白色沉淀物。在旋转蒸发器中浓缩混合物，然后在高真空下干燥过夜。得到的白色固体不经进一步纯化直接用于我们的反应。
制备O-甲基和O-苄基肟醚1a-e、11和13的一般方法
向在DMF中的NaH(1.1当量)悬浮液中，于0℃逐滴加入肟溶液(1当量)。加入后将反应混合物搅拌1小时。然后于0℃逐滴加入在DMF中的RBr(Cl)或MeI(1.05当量)。将得到的混合物室温下搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl水溶液使其骤灭并且用乙醚萃取。混合有机相且在无水Na2SO4上干燥。真空下蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在(E)-肟不纯的情况下从PE/CH2Cl2中再结晶。
化合物1c的数据如下：H NMR(400MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.23(m，3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，5.36(s，2H)，3.39(s，3H)，2.16(s，3H)。
化合物1d的数据如下：H NMR(400MHz)δ(ppm)7.66(m，2H)，7.55(m，1H)，7.39(m，2H)，5.32(s，2H)，2.32(s，3H)。
化合物1e的数据如下：H NMR(400MHz)δ(ppm)8.11(m，1H)，7.66(m，2H)，7.42(m，2H)，5.68(s，2H)，2.37(s，3H)。
(E)-1-苯基-丙-1-酮O-苄基肟(11a)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)1.14(t，3H，CH3)，2.76(q，2H，CH2)5.33(s，2H，CH2)，7.2(m，6H，Ar)，7.45(d，2H，Ar)，7.75(dd，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 11.0，19.9，76.3，126.4，127.5，127.8，127.9，128.0，128.3，128.6，135.8，138.6，159.3；GC/MS RT(分钟)14.8，m/z 239.2(M+)，132.1(M+-OBn)，222.3，91.1。
(E)-1-苯基-丁-1-酮O-苄基肟(11b)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)0.90(t，3H，CH3)，1.57(m，2H，CH2)，2.78(t，2H，CH2)，5.27(s，2H，CH2)，7.19(dd，2H，Ar)，7.25(d-d，3H，Ar)，7.42(dd，3H，Ar)，7.70(d-d，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 14.0，20.0，28.1，76.1，127.8，127.9，128.1，128.6，129.0，135.9，138.6，158.2；MS m/z：253.1(M+)，146.1(M+-OBn)，91.1，77.1。
化合物(E)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮O-苄基肟(11c)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)2.18(s，3H，CH3)，3.37(s，3H，CH3O)，5.34(q，2H，CH2)，6.8(dd，J＝6.8Hz)，2H，Ar)，7.29(dd J＝8.2Hz，2H，Ar)，7.27(m，3H，Ar)，7.70(dd，J＝6.8Hz，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 12.4，21.3，30.2，76.4，113.9，127.74，127.79，127.9，128.0，128.3，128.5，128.6，138.9，154.1，160.8；MS m/z：255.3(M+)；HRMS对C16H18NO2[M+H]+的计算值为256.13375，实测256.13279。
化合物(E)-1-(4-甲基苯基)乙酮O-苄基肟(11d)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)2.17(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH2)，5.32(s，2H，CH2)，7.05(dd，2H，Ar)，7.19(m，1H，Ar)，7.26(m，2H，Ar)，7.44(dd，2H，Ar)，7.65(dd，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 12.2，20.9，76.2，126.1，127.4，128.1，128.0，129.0，134.0，138.6，138.7154.2，161.6；MS m/z：239.31(M+)；HRMS对C16H18NO[M+H]+的计算值为240.13884，实测240.13782。
化合物(E)-1-(4-甲基苯基)丙酮O-苄基肟(11e)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)1.16(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，5.26(s，2H，CH2)，7.06(dd，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.18(m，1H，Ar)，7.27(m，3H，Ar)，7.46(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 11.1，19.9，20.9，76.2，126.3，127.6，127.8，128.0，128.2，129.1，133.0，138.6，159.2；MS m/z：253.2(M+)，146.1(M+-OBn)，91.1；HRMS对C17H20NO[M+H]+的计算值为254.15449，实测254.15348。
化合物(E)-1-(4-氯苯基)乙酮O-苄基肟(11f)的数据如下：1H-NMR(400MHz，C6D6)δ 1.99(s，3H，CH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.14(m，2H，Ar)，7.19(m，3H，Ar)，7.29(m，2H，Ar)，7.45(m，2H，Ar)；13C-NMR(100MHz，C6D6)：δ 12.2，76.6，127.6，127.9，128.2，128.6，135.1，135.3，138.5，153.4；IR(KBr，cm-1)：v3039，2868，1610，1455，1397，1308，1093，1039，693。MS m/z 258.9(M+)，168.1(M+-OBn)，91.1。对C15H14ClNO进行分析计算；C，69.36；H，5.43；N，5.39。实测：C，69.90；H，5.83；N，5.44。
化合物(E)-2，3-二氢-1-茚酮O-4-三氟甲基苄基肟(11g)的数据如下：1H-NMR(C6D6)：δ(ppm)2.90(t，2H，CH2)，3.0(t，2H，CH2)，5.29(s，2H，CH2)，7.2-7.0(m，8H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 22.7，26.6，28.6，75.2，121.7，125.9，125.6，127.6，129.6，130.4，135.9，142.5，148.3，163.6。
化合物(E)-四氢萘酮O-苄基肟(11h)的数据如下：1H-NMR(C6D6)δ(ppm)0.90(t，3H，CH3)，1.5(m，2H，CH2)，2.42(t，2H，CH2)，2.75(t，2H，CH2)，5.27(s，2H，CH2O)，7.1(m，5H，Ar)，7.48(d，2H，Ar)，8.3(dd，1H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ 21.6，24.8，29.9，76.6，124.8，126.6，127.8，128.5，128.6，128.8，129.1，131.2，138.9，139.6，154.1；HRMS对C17H18NO[M+H]+的计算值为252.13884，实测254.13794。
化合物(E)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮O-苄基肟(11i)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(95:5 V/V)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率84％(1.8g)；熔点：64-65℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.89(m，2H，CH2)，2.75(m，2H，CH2)，2.85(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.26(s，2H，OCH2)，6.69(m，1H，Ar)，6.81(m，1H，Ar)，7.31-7.49(m，5H，Ph)，7.99(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)21.6，24.5，30.1，55.3，76.1，112.8，112.9，123.6，126.0，127.7，128.1，128.3，138.4，141.3，154.2，160.2；MS m/z 281.2(M+)。
化合物(E)-苯并二氢吡喃-4-酮O-苄基肟(11j)的数据如下：在硅胶/己烷∶乙酸乙酯梯度上通过柱色谱法纯化为无色油，2.10g，产率(88％)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.03(t，2H)，4.27(t，2H)，5.31(s，2H)，7.03(dd，2H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H)，7.41(d，2H)，7.46(d，1H)，7.51(d，1H)，8.01(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)24.3，65.0，76.5，117.7，118.6，121.4，124.4，127.9，128.3，128.4，130.9，137.9，148.8，156.6；GC/MSRT(分钟)：18.17分钟，m/z 253.1(M+)，91.1(PhCH2 +)。
(E)-6-氯苯并二氢吡喃-4-酮O-苄基肟(11k)的数据如下：在硅胶上用己烷:乙酸乙酯梯度通过柱色谱法纯化为浅黄色油，1.62g，产率(84％)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.99(t，2H)，4.24(t，2H)，5.31(s，2H)，7.23(dd，2H)，7.25(dd，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.97(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)24.0，65.1，76.7，118.8，119.8，123.8，126.6，128.0，128.3，128.5，130.7，137.7，147.7，155.1GC/MS RT(分钟)：20.64分钟，m/z 287.0(M+)，91.1(PhCH2 +)。
(E)-二氢苯并噻喃-4-酮O-苄基肟(11l)的数据如下：在硅胶/己烷∶乙酸乙酯梯度上通过柱色谱法纯化为浅黄色油；1.89g，产率：84％；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.99(t，2H)，3.21(t，2H)，5.32(s，2H)，7.17(dd，1H)，7.26(dd，2H)，7.31(dd，2H)，7.39(dd，1H)，7.49(dd，2H)，8.06(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)26.0，26.9，76.6，125.4，126.2，127.1，127.8，127.9，128.1，130.7，131.0，136.0，137.9，152.3；GC/MS RT(分钟)：20.95分钟，m/z 269.0(M+)，91.1(PhCH2 +)。
吡啶基烷基O-苄基肟醚：
化合物(E)-1-吡啶-4-基乙酮O-苄基肟(13a)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率89％(5.75g)；熔点：41-42℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H，CH3)，5.32(s，2H，OCH2)，7.37-7.47(m，5H，Ph)，7.58(m，2H，Ar)，8.66(m，2H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)12.1，76.7，120.2，128.0，128.3，128.5，137.6，143.8，150.1，152.7；MS m/z 226.2(M+)。
化合物(E)-1-吡啶-3-基乙酮O-苄基肟(13b)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率92％(6.21g)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.37(s，3H，CH3)，5.31(s，2H，OCH2)，7.30-7.49(m，6H，Ar)，7.99(m，1H，Ar)，8.63(m，1H，Ar)，8.92(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 12.5，76.5，123.2，127.9，128.3，128.4，132.3，133.3，137.8，147.5，150.0，152.5；MS m/z 226.2(M+)。
化合物(E)-1-吡啶-2-基乙酮O-苄基肟(13c)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率88％(6.21g)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.43(s，3H，CH3)，5.33(s，2H，OCH2)，7.28-7.49(m，6H，Ar)，7.69(m，1H，Ar)，7.96(m，1H，Ar)，8.64(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)11.4，76.5，120.7，123.5，127.8，128.1，128.4，136.1，138.0，148.8，154.4，156.2；MS m/z 226.2(M+)。
化合物(E)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮O-苄基肟(13d)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率90％(1.41g)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.29(s，3H，CH3)，4.00(s，3H，OCH3)，5.27(s，2H，OCH2)，6.76(m，1H，Ar)，7.36-7.48(m，5H，Ph)，7.98(m，1H，Ar)，8.42(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 12.4，53.6，76.3，110.7，125.9，127.8，128.2，1284，136.2，138.0，144.8，152.4，164.6；MS m/z 256.1(M+)。
(E)-吡啶-3-基丙-1-酮O-苄基肟(13e)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率80％(0.96g)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.19(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，2.86(q，2H，J＝7.6，CH2)，5.29(s，2H，OCH2)，7.31-7.48(m，6H，Ar)，7.98(m，1H，Ar)，8.64(m，1H，Ar)，8.89(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 10.9，19.9，76.5，123.3，127.9，128.2，128.4，131.3，133.5，137.9，147.7，150.0，157.6；MS m/z 240.2(M+)。
化合物(E)-1-吡啶-4-基丙-1-酮O-苄基肟(13f)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率89％(5.75g)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.19(t，3H，J＝CH3)，2.82(q，2H，J＝，CH2)，5.31(s，2H，OCH2)，7.37-7.47(m，5H，Ph)，7.58(m，2H，Ar)，8.66(m，2H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 10.9，19.5，76.7，120.4，128.0，128.2，128.4，137.7，142.9，150.2，157.7；MS m/z 240.2(M+)。
不对称还原芳族O-苄基肟醚的一般方法
在25ml两颈烧瓶中于氮气下加入催化剂5-10(0.1mmol，0.1当量)。然后引入大约4-10ml的无水二噁烷并且一次性加入4ml BH3·THF(在THF中为1M)。室温下搅拌得到的混合物大约30分钟至大约1小时，直到形成透明溶液。然后通过注射泵逐滴加入在5ml THF或者二噁烷中的肟醚(1mmol，1当量)。搅拌得到的混合物直到完全转化为胺。用6N HCl然后用6N NaOH使反应骤灭直到溶液为强碱性。用二乙醚萃取水溶液得到伯胺，用饱和NaCl溶液洗涤混合的有机相并且在无水Na2SO4上干燥。真空下除去溶剂并且乙酰化残余物以制备酰胺衍生物。在吡啶基化合物的情况下，用甲醇(5ml)使反应混合物骤灭，然后回流6小时。真空下蒸发溶剂并且直接乙酰化残余物。
通过GC分析(Hewlett Packard GC 5890)确定转化率；对于化合物1a：13.3分钟，化合物2a：12.6分钟，以及化合物3：3.9分钟。所述比率用面积累加计算。
化合物2a的数据如下：1H NMR(400MHz)δ(ppm)7.2-7.6(m，10H)，5.64(s，1H)，4.65(dd，2J＝11.48Hz，2H)，4.20(q，3J＝6.64Hz，1H)，1.40(d，3J＝6.64Hz，3H)。
测定伯胺对映选择性的一般方法
向在无水CH2Cl2中的粗胺3溶液中加入DMAP(25mg，10％)、Et3N(0.30ml，1.1mmol，1.1当量)和氯甲酸乙酯(0.2ml，1.1mmol，1.1当量)。将得到的混合物搅拌3小时。然后用水使其骤灭并且用CH2Cl2萃取(3×30mL)。收集有机相并且在无水Na2SO4上干燥。真空下蒸发溶剂并且以PE/EA(6/1)通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到相应的产物并且用手性GC分析。
将从Aldrich采购的(±)-α-甲基苄胺和对映纯(S)-α-甲基苄胺的乙氧羰基衍生物制备为手性GC分析的标准样品：(S)-对映体：24.6分钟，(R)-对映体：25.5分钟。
化合物3的乙氧羰基衍生物的数据如下：1H NMR(400MHz)δ(ppm)7.2-7.5(m，5H)，4.85(m，1H)，4.1(m，2H)，1.5(d，3H)，1.2(m，3H)。
对于乙酰胺衍生物的合成，将乙酐(0.11mL，1.0mmol，2.0当量)与DMAP(13mg，10％)和Et3N(0.2mL，1mmol，2.0当量)一起加入在无水CH2Cl2中的粗胺溶液(10mL)中。将得到的混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂。在硅胶上通过柱色谱法直接纯化残余物，用PE/EA(1v/1v)洗脱得到相应的酰胺。通过先用乙醚然后用CH2Cl2/CH3OH(10v/1v)洗脱用柱色谱法纯化吡啶基化合物(15a-15h)。使用手性柱通过GC分析纯酰胺。
乙酰胺表征的实例
芳基烷基乙酰胺：
(S)-N-(1-苯基丙基)乙酰胺(12a)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率89％(0.16g)；1H-NMR(400MHz，C6D6)δ(pm)0.96(t，3H，CH3)，1.55(m，2H，CH2)，1.89(s，3H，CH3)，5.12(dd，1H，CH)，8.27(s，1H，NH)，7.26(dd，3H，Ar)，7.32(dd，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ(ppm)：8.6，23.6，27.6，55.4，126.1，128.1，128.9，139.9，170.7；MS m/z：177.2(M+)，148.0(M+-Ac)，91.1(M+-C5H12NO)；手性GC：RT.10.05分钟(83％ee)。
(S)-N-(1-苯基丁基)乙酰胺(12b)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率71％(0.07g)；熔点80-82℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(pm)：0.93(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.36(m，2H，CH2)，1.7(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3)，4.98(dd，1H，CH)，5.77(s，1H，NH)，7.2(dd，3H，Ar)，7.30(dd，2H，Ar)；13C-NMR(C6D6)δ(ppm)：13.8，19.5，23.5，38.3，53.3，126.6，127.3，128.6，142.5，169.1；MS m/z：191.1(M+)，148.0(M+-Ac)，91.1(M+-C5H12NO)；手性GC：RT.35.26分钟(99％ee)。
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(12c)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率90％(0.174g)；1H-NMR(C6D6)δ(ppm)1.44(t，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3)，4.94(q，1H，CH)，8.27(s，1H，NH)，6.88(dd，2H，Ar)，7.22(dd，2H，Ar)；MS m/z 150.2(M+)，136.1(M+-NH2)，107.2(M+-C7H7O)；手性GC：RT.27.49分钟(85％ee)。
(S)-N-[1-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺(12d)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率92％(0.103g)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.49(d，3J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，5.12(m，1H，CH)，5.64(s，1H，NH)，7.17(d，3J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.28(d，3J＝8.0Hz，2H，Ar)；手性GC：RT.11.99分钟(98％ee)。
(S)-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]乙酰胺(12e)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率91％(0.098g)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.92(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.83(m，2H.CH2)，1.91(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，4.86(q，3J＝7.6Hz，1H，CH)，5.68(s，1H，NH)，7.15(dd，2H，Ar)，7.28(dd，2H，Ar)；MS m/z 149.2(M+)，148.1(M+-H)，132.1(M+-NH2)，91.1(M+-CHCH2CH3NH2)；手性GC：RT.15.47分钟(93％ ee)。
(S)-N-[1-(4-氯苯基乙基]乙酰胺(12f)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率77％(0.153g)；1HNMR(400MHz)δ 1.2(3J＝6.8Hz，d，3H)，2.05(s，3H)，5.1(m，1H)，5.7(s，1H，NH)，7.2-7.5(m，4H)。手性GC；RT.23.6分钟(94％ee)。
(S)-N-茚满-1-基乙酰胺(12g)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率77％(66mg)。1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)1.75(□□m，1H，CH)，1.96(s，3H，CH3)，2.54(m，1H，CH)，2.81(m，1H，CH)，1.91(m，1H，CH)，5.40(m，1H，CH)，5.58(s，1H，NH)，7.19(m，4H，Ph)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 168.7，142.5，142.1，127.0，125.8，123.0，53.8，33.1，29.2，28.7，22.5。手性GC：(97％ee)。
(S)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺(12h)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率85％(0.160g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(m，2H，CH2)，1.86(m，2H，CH2)，2.1(m，3H，CH3)，2.8(s，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，5.7(s，1H，NH)，7.1(m，1H，Ar)，7.2(m，1H，Ar)，7.28(m，2H，Ar)。手性GC：(84％ ee)。
(S)-N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺(12i)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯(1:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；熔点：133-135℃产率24％(26mg)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.84-1.89(m，3H，CH2)，2.05(m，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，5.12(m，1H，CH)，5.67(s，1H，NH)，6.66(m，1H，Ar)，6.79(m，1H，Ar)，7.24(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 19.8，23.6，29.6，30.2，47.0，55.3，112.7，1135，128.9，130.1，139.0，158.7，169.；MS m/z 219.1(M+)。在150℃进行手性GC分析，(5分钟)，然后以5℃/分钟增加至195℃：(S)-对映体，31.249分钟；(R)-对映体，32.540分钟(96％ ee)。
(S)-N-苯并二氢吡喃-4-基乙酰胺(12j)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯梯度上通过柱色谱法纯化为白色固体，0.145g，产率76％；熔点186-187℃；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.26(m，2H)，4.21(t，2H)，5.18(q，1H)，5.60(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.25(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)23.5，29.0，43.7，63.2，117.2，120.8，121.9，129.3，129.4155.2，169.4；GC/MS RT(分钟)：14.35分钟，m/z 191.1(M+)，132.0(M+-NHAc)。手性GC：94％ ee。
(S)-N-6-氯苯并二氢吡喃-4-基乙酰胺(12k)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯梯度上通过柱色谱法纯化为白色固体，熔点188-190℃；0.16g，产率：73％；GC/MS RT(分钟)：12.67分钟，m/z 183.1(M+)，167.1(M+-NHAc)。手性GC：76％ ee。
(S)-N-二氢苯并噻喃-4-基乙酰胺(12l)的数据如下：在硅胶/己烷:乙酸乙酯上通过柱色谱法纯化为白色固体，熔点186-188℃，0.150g，产率：71％；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.44(q，2H)，2.98(t，2H)，5.22(t，1H)，5.91，(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.13(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)22.7，23.4，28.1，46.8，124.5，125.5，126.8，130.5，132.6，133.5，169.1；GC/MS RT(分钟)：16.28分钟，m/z 207.0(M+)，149.0(M+-NHAc)。手性GC：99％ ee。
吡啶基烷基乙酰胺：
(S)-N-(1-吡啶-4-基乙基)乙酰胺(15a)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率75％(61mg)；[α]20 D＝-74.0(c 1.40，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.35(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.92(s，3H，CH3)，4.98(m，1H，J＝7.2Hz，CH)，6.7(s，1H，NH)，7.15(d，2H，J＝6.0Hz，Ar)，8.43(d，2H，J＝4.4Hz，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 21.4，23.1，47.9，121.3，149.8，152.7，169.7；MS m/z 164.2(M+)。在150℃进行手性GC分析：98％ee(保持5分钟)，然后以5℃/分钟增加至170℃：(S)-对映体，17.514分钟；(R)-对映体，18.208分钟；在170℃：(S)-对映体，14.033分钟；(R)-对映体，14.649分钟；在140℃：(S)-对映体，63.084分钟；(R)-对映体，69.534分钟。
(S)-N-(1-吡啶-3-基乙基)乙酰胺(15b)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率84％(69mg)；[α]20 D＝-28.3(c1.30，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.35(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.88(s，3H，CH3)，5.00(m，1H，J＝7.2Hz，CH)，7.16(m，1H，Ar)，7.58(m，1H，Ar)，7.87(m，1H，Ar)，8.36(m，1H，Ar)，8.48(s，1H，NH)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 21.6，22.8，46.5，123.3，133.9，139.5，147.8，147.9，169.7；MS m/z 164.1(M+)。在170℃进行手性GC分析：(S)-对映体，13.628分钟；(R)-对映体，14.073分钟；在150℃，(保持15分钟)，然后以2℃/分钟增加至160℃：(S)-对映体，27.035分钟；(R)-对映体，28.076分钟。(99％ ee)。
(S)-N-(1-吡啶-2-基乙基)乙酰胺(15c)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率72％(60mg)；熔点：100-101℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.40(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，1.96(s，3H，CH3)，5.07(m，1H，J＝6.8Hz，CH)，6.89(s，1H，NH)，7.14-7.20(m，2H，Ar)，7.62(m，1H，Ar)，8.47(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 22.7，23.5，49.7，121.8，122.5，137.2，148.8，161.0，169.4；MS m/z 164.2(M+)。在170℃进行手性GC分析：(S)-对映体，7.634分钟；(R)-对映体，7.860分钟；在160℃：(S)-对映体，10.067分钟；(R)-对映体，10.502分钟；在150℃：(S)-对映体，14.864分钟；(R)-对映体，15.458分钟(60％ ee)。
(S)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]乙酰胺(15d)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为白色固体；产率88％(85mg)；熔点：47-48℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 21.3，23.4，46.3，53.5，110.9，131.4，137.2，144.6，163.6，169.2；MS m/z 194.1(M+)。在100℃进行手性GC分析10分钟，然后以5℃/分钟增加至170℃：(S)-对映体，39.331分钟；(R)-对映体，39.827分钟；(98％ee)。[α]20 D＝-63.5(c 1.85，CHCl3)。
(S)-N-(1-吡啶-3-基丙基)乙酰胺(15e)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率89％(80mg)；[α]20 D＝-109.7(c 1.30，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.96(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，1.88(m，2H，J＝7.6Hz，CH2)，4.95(m，1H，J＝7.6Hz，CH)，6.10(s，1H，NH)，7.29(m，1H，Ar)，7.64(m，1H，Ar)，8.54(m，1H，Ar)，8.60(m，1H，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 10.7，23.3，28.8，53.0，123.5，134.5，137.8，148.4，148.7，169.5；MS m/z 178.1(M+)。在120℃进行手性GC分析15分钟，然后以2℃/分钟增加至150℃：(S)-对映体，61.44分钟；(R)-对映体，62.77分钟(99％ ee)。
(S)-N-(1-吡啶-4-基丙基)乙酰胺(15e)的数据如下：在硅胶/CH2Cl2:CH3OH(10:1)上通过柱色谱法纯化为无色油；产率85％(76mg)；[α]20 D＝-114(c 1.15，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.97(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，1.84(m，2H，J＝7.6Hz CH2)，4.93(m，1H，J＝7.6Hz，CH)，5.87(s，1H，NH)，7.23(dd，2H，J＝1.6，6.0Hz，Ar)，8.60(dd，2H，J＝1.6，6.0Hz，Ar)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ 10.5，23.3，28.6，54.0，121.7，150.1，169.8；MS m/z 178.1(M+)。在120℃进行手性GC分析15分钟，然后以2℃/分钟增加至150℃：(S)-对映体，62.43分钟；(R)-对映体，65.87分钟(96％ ee)。
尽管已经结合特定实施方案对本发明进行了描述，但显然根据前述说明书许多可选方法和修改对所属技术领域的普通技术人员是显而易见的。因此本发明意在包含落入所附权利要求的精神及范围内的所有可选方法及修改。

Claims (30)

1.一种不对称还原式IV的前手性酮肟醚的方法：
其中R5、RL和RS不同，并且各自为未取代或取代的芳基、烷基、芳烷基或杂芳基，
所述方法包括使式IV的前手性酮肟醚与衍生自硼烷试剂的硼烷在式II的手性辅助物存在下反应：
Figure A200780040255C00022
其中基团R和R1相同或者不同；为氢原子或取代或未取代的芳基、烷基、环烷基或芳烷基；
基团R2和R3不同；为氢原子或取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基；并且基团R4是H或环烷基或芳烷基；
其中取代基R、R1、R2、R3和R4基本上是非反应性的，
以形成式I的手性伯胺：
Figure A200780040255C00023
(R)或(S)
其中RL和RS与如上针对式IV的前手性酮肟醚的定义相同。
2.如权利要求1所述的方法，其中基团R和R1各自为H、苯基或芳烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R2和R3不同；为H、甲基、取代的烷基、苯基或芳烷基，并且基团R4是H或环戊基。
4.如权利要求1所述的方法，其中RL是未取代或取代的芳基、芳烷基、杂芳基、未取代或取代的吡啶基，并且RS是未取代或取代的烷基、环烷基、吡啶基或杂芳基，R5是甲基、未取代的苄基或用硝基、三氟甲基、甲氧基取代的苄基。
5.如权利要求1所述的方法，其中还原要求大约0.1-0.3当量的所述手性辅助物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
Figure A200780040255C00031
7.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
Figure A200780040255C00032
8.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
Figure A200780040255C00033
9.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
Figure A200780040255C00034
10.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
Figure A200780040255C00035
11.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物包括：
12.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物在还原所述前手性酮肟醚之前至少一个月制备。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物在基本上没有湿度的环境下添加。
14.如权利要求13所述的方法，其中将溶剂和所述硼烷试剂添加至所述混合元件中产生混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中得到的溶液通过在室温下将所述混合物搅拌预定时间来形成。
16.如权利要求15所述的方法，其中将存在有效量溶剂的所述前手性酮肟醚选择性添加到得到的溶液中。
17.如权利要求16所述的方法，其中搅拌得到的溶液和所述前手性酮肟醚直到形成胺。
18.如权利要求17所述的方法，其中用有效量的至少一种酸性化合物和至少一种碱性化合物骤灭反应产生碱性溶液。
19.如权利要求18所述的方法，其中用溶剂萃取水溶液产生伯胺。
20.如权利要求19所述的方法，其中用饱和化合物溶液洗涤混合的有机相并且进一步用干燥剂干燥。
21.如权利要求20所述的方法，其中在真空条件下除去任何残余溶剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中将得到的残余物乙酰化产生胺衍生物。
23.如权利要求17所述的方法，其中用有效量的甲醇骤灭反应，然后回流预定时间。
24.如权利要求14所述的方法，其中溶剂包含大约4-10ml的二噁烷。
25.如权利要求14所述的方法，其中硼烷试剂包含大约4-5当量的BH3·THF。
26.如权利要求15所述的方法，其中所述预定时间包括大约30-60分钟。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述选择性添加在逐滴基础上进行。
28.如权利要求23所述的方法，其中用大约5ml的甲醇骤灭反应，然后回流大约6小时。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述手性辅助物能还原所述前手性酮肟醚得到至多99％的对映体过量。
30.一种包含如权利要求1所述方法合成的胺的药物化合物。
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