DE19757983A1 - Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban) - Google Patents

Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban)

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue, bei Raumtemperatur thermodynamisch stabile Form von Ramatroban, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die Herstellung und Verwendung von Ramatroban als Thromboxan A2 Antagonist und Prostaglandin PGH2 Antagonist ist bereits aus EP 242 518 (Priorität DE 8 60 221) bekannt geworden.
Auf die dort beschriebene Weise wird Ramatroban in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im folgenden als Modifikation II bezeichnet wird. Mod. II hat einen Schmelzpunkt von 137°C und eine Schmelzenthalpie von 80 J/g (DSC, Heizrate 2 K m-1) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, 13C- Festkörper-NMR-Spektrum, FIR Spektrum, Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Es wurde nun gefunden, daß Mod. II metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist.
Überraschenerweise wurde eine zweite Modifikation des Ramatrobans gefunden, die thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil ist und deshalb besonders geeignet ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulie­ rungen, wie z. B. Suspensionen oder Cremes, aber auch in anderen Zubereitungen, die über suspendierten Wirkstoff hergestellt werden, wie z. B. bei der wäßrigen Granu­ lation oder Naßmahlung. Diese neue Modifikation wird im folgenden als Modi­ fikation I bezeichnet. Gegenstand der vorliegenen Erfindung sind auch pharmazeu­ tische Formulierungen, die Ramatroban in der Modifikation I als aktive Substanz ent­ halten. Die Formulierung kann eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptierte Hilfs­ stoffe, wie z. B. Binder, Lösungsmittel, Füllstoffe, etc. enthalten.
Aus J. Halbelian, W. McCrowne, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911, und J.-O. Henck et al., Pharm. Ind. 59 (1997) 165-169, ist bekannt, daß beim Einsatz einer thermo­ dynamisch metastabilen polymorphen Form in festen und halbfesten Formulierungen, wie. z. B. Tabletten, Suspensionen und Salben die stabile Form entstehen kann. Als Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in der Bioverfügbarkeit, Verbackungen usw. beobachtet. Die beiden Kristallmodifika­ tionen des Ramatrobans unterscheiden sich bei Raumtemperatur in ihrer Löslichkeit um 60%. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der stabilen Modifikation I wird sichergestellt, daß keine geänderte Löslichkeit auf Grund einer Umwandlung vor­ kommen kann. Dies erhöht die Sicherheit für Zubereitungen des Ramatrobans und somit wird das Risiko für den Patienten verringert.
Mod. I hat im Vergleich zu Mod. II ein klar unterscheidbares DSC-Thermogramm, Röntgendiffraktogramm, 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Der Schmelzpunkt der Mod. I ist 151°C und die Schmelzenthalpie beträgt 87 J/g.
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung einer DSC 7 und TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometer IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) und IFS 88 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker MSL 300 registriert.
Die Kristallmodifikation des Ramatrobans wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen sollte Mod. I keine größeren Anteile an Mod. II enthalten. Bevorzugt wird eine Wirkstoffqualität mit weniger als 10% Mod. II, ganz besonders bevorzugt mit weniger als 5%.
Die Herstellung der Mod. I erfolgt, indem man Ramatroban der Modifikation II in Wasser oder inerten Stoffen, z. B. in niederen Alkoholen, Ketonen oder Alkanen sus­ pendiert, mit Kristallen der Modifikation I animpft und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrades, besonders bevorzugt bis zur quantitativen Um­ wandlung in die Mod. I gerührt. In der Regel findet diese Umwandlung bei 20-50°C, bevorzugt bei 40°C statt. Die erhaltenen Kristalle der Mod. I werden abgetrennt und zur Entfernung vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur im Vakuum oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Zur Herstellung der benötigten Impfkristalle wird der Wirkstoff durchgeschmolzen und anschließend schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so erhaltene amorphe Form des Wirkstoffs wird bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel sus­ pendiert und bis zur vollständigen Umwandlung in die thermodynamisch stabile Kristallmodifikation gerührt. Der Rückstand wird filtriert und bis zur Massenkonstanz im Vakuum getrocknet.
Beispiele Beispiel 1 Herstellung von Impfkristallen aus der Schmelze
Ca. 300 mg Ramatroban der Mod. II werden durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Die amorphe Suabtanz wird in 5 ml Ethanol-Wasser (1 : 1) suspendiert und die Suspension 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Rührzeit wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Beispiel 2 Animpfverfahren
130 g Ramatroban (Modifikation II) werden in 650 g n-Butylacetat und 15 g Wasser bei ca. 40°C gelöst. Unter Vakuum werden bei 40-45°C 175 g Lösungsmittel ab­ destilliert. Darauf wird mit 1 g Ramatroban (Modifiaktion II) angeimpft und unter Vakuum bei 40 bis 45°C weitere 300 g Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltene Kristallsuspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und einige Stunden nach­ gerührt. Es wird abgesaugt, mit n-Butylacetat und Methyl-tert.-butylether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält ca. 100 g Ramatroban (Modi­ fikation I).
Beispiel 3 Fällmethode
75 g Ramatroban (Modifikation II) werden in 135 g Ethylacetat unter Erwärmen gelöst. Bei ca. 40°C werden 85 g Petrolether (35/60) zugetropft und der Ansatz mit 1 g Ramtroban (Modifikation I) angeimpft. Man läßt ca. 2-3 Stunden bei 40°C nach­ rühren und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Zur Suspension gibt man weitere 130 g Petrolether (35/60) und läßt noch ca. 5 Stunden bei Raumtemperatur nach­ rühren. Es wird abgesaugt, mit 100 g Petrolether (35/60) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält ca. 65 g Ramatroban (Modifikation I).
Beispiel 4 Umwandlung in Suspension 1
50 g Ramatroban (Modifikation II) werden in 75 g n-Butylacetat suspendiert und mit 0,5 g Ramatroban (Modifikation I) versetzt. Man läßt ca. 100 Stunden bei Raum­ temperatur rühren. Darauf wird abgesaugt, mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält ca. 40 g Ramatroban (Modifikation I).
Beispiel 5 Umwandlung in Suspension 2
Ca. 0,5 g der Mod. I und II (Mischungsverhältnis ca. 1 : 1) werden in 8 ml n-Heptan suspendiert und bei ca. 80°C am Rückfluß gerührt. Nach einer Woche wird die Sus­ pension filtriert und der Rückstand einen Tag bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Beispiel 6 Herstellung von Tabletten
4 590 g mikrofeines Ramatroban der Mod. I werden in einem Homogenisator mit 9 180 g einer wäßrigen HPC-L (367 g) dispergiert und anschließend über ein Sieb mit 355 µm Maschenweite filtriert. Die Granulationsflüssigkeit wird in einen Granulator mit 13 500 g einer vorgemischten und vorgeheizten wäßrigen Lösung, bestehend aus 3 162 g Lactose, 4 860 g HPC-L und 540 g HPC-M zu Granulaten umgesetzt. Die entstandenen Granulate werden bei 65°C getrocknet. Anschließend erfolgt die Ver­ pressung auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9,0 mm.
Tabelle 1
Leistungskompensationskalorimetrie Differential Scanning Calorimetry
Tabelle 2
Röntgendiffraktometrie
Tabelle 3
IR-Spektroskopie
Tabelle 4
13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie
Tabelle 5
FIR-Spektroskopie
Tabelle 6
Raman-Spektroskopie

Claims (11)

1. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban.
2. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz einen Schmelzpunkt von 151°C (DSC, 2 K min-1) hat.
3. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr Röntgendiffraktogramm Reflexe bei 10,1, 12,0 und 19, 8 (2 Theta) aufweist.
4. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr IR-Spektrum Peakmaxima bei 3338 cm-1, 1708 cm-1 und 1431 cm-1 aufweist.
5. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr 13C-Festkörper-NMR-Spektrum Peak­ maxima bei 107, 9; 118, 2 und 135,0 ppm aufweist.
6. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr FIR-Spektrum ein Peakmaximum bei 264 cm-1 und 207 cm-1 aufweist.
7. Thermodynamisch stabile Modifikation I von Ramatroban gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr Raman-Spektrum Peakmaxima bei 3080 cm-1, 1580 cm-1 und 122 cm-1 aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung von Impfkristallen der thermodynamisch stabilen Modifikation I von Ramatroban gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff durch Schmelzen und schnelles Abkühlen in die amorphe Form überführt wird und diese anschließend durch Rühren in inerten Lösemitteln in die stabile Modifikation I umgewandelt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer thermodynamisch stabilen Form von Rama­ troban gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine thermodynamisch metastabile Modifikation von Ramatroban in Wasser oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert, mit der stabilen Modifikation I animpft und die Umwandlung bis zum Erreichen des gewünschten Umwand­ lungsgrades durchführt.
10. Arzneimittel enthaltend eine thermodynamisch stabile Form von Ramatroban gemäß Ansprüchen 1 bis 7.
11. Verwendung einer thermodynamisch stabilen Modifikation von Ramatroban gemäß Ansprüchen 1 bis 7 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
DE19757983A 1997-12-24 1997-12-24 Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban) Withdrawn DE19757983A1 (de)

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