KR20070001946A - 결정성8-히드록시-5[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논모노하이드로클로라이드 및 그 제조방법 - Google Patents
결정성8-히드록시-5[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논모노하이드로클로라이드 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 결정형으로 된 식(I)의 8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드에 관한 것으로, 이는 적절한 운반자와 조합한 흡입용 약제조성물 및 그 제조방법에 관한 발명으로, 이에 의하여 적절한 특징이 부여된다.
Description
(발명분야)
본 발명은 식(I)의 결정형(crystalline form)에서의 8-히드록시(hydroxy)-5[(1R)-1-히드록시(hydroxy)-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐:methoxyphenyl)-1-메틸에틸:methylethyl]아미노:amino]에틸:ethyl]-2(1H)-퀴놀리논(quinolinone) 모노하이드로클로라이드(monohydrochloride)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이 화합물(I)의 결정화(crystallisation)에 의한 분리(isolation) 방법과, 또한 적절한 운반자(carriers or vehicles)와 조합되어 흡입용 약제조성물(pharmaceutical compositions)를 제조하기 위한 방법과 그 용도(Use)에 관한 것이다.
(발명의 배경)
8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드(monohydrochloride)는 잠재적 베타(potent beta)-2-부신의 수용기 자극작용(adrenoceptor stimulating action)을 가진 기관지확장기(bronchodilator)로서 유럽특허 EP 0 147 719호로 이미 알려져 있다.
이 화합물은, 또한 8-히드록시-5{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드(carbostyril hydrochloride)로서 TA2005라고 불리우는데, 실험상 코드 CHF4226로 본 출원인이 추가적으로 개발한 것이다.
(종래 기술)
TA2005의 제조방법은 유럽특허 EP 0 147 719호 실시예 4에 기재되어 있다. 특히, 조(粗)생성물(crude product)의 분리방법은 단계(3-a)에서 보고되어 있는데, 여기에서 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 100㎖과 물 10㎖에서의 8-벤질옥시(benzyloxy)-5-{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐 methoxyphenyl)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드의 촉매성 수소첨가작용(catalytic hydrogenation) 3.5g 얻어진 후에 비용해성 재료(insoluble materials)가 여과(filtration)와 수용성 10% 에탄올 용액으로 세척된다.
여과와 세척은 조합되어 이루어지고, 이렇게 해서 만들어진 용액은 용매를 제거하기 위해 감소된 압력하에 농축된다. 이때 남게되는 잔류물(residue)은 에탄올, 물, 이소프로필에테르의 혼합물로 결정화되고, 이 결정화된 결정성 침전물(crystalline precipitates)은 여과로 회수된다. 이에 따라 2.38g의 8-히드록시-5-{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드가 무색의 결정으로 얻어졌다.
이 생성물의 회수율은 83%였으며, 최종제품의 특징은 다음과 같았다.
융점 : 170.0 - 171.5℃ (분해)
(문제점을 해결하기 위한 기술적 과제)
본 발명은 전술한 바와 같이 적절한 운반자와 조합되어 흡입용 약제조성물의 제조에 적합한 특성을 갖는 결정형으로 되는 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드에 관한 것이다.
이 화합물은 부호 CHF4226이라는 이름으로 간략히 표기하기도 한다. 본 발명 화합물은 통상 흡입으로 투여된다.
활성화합물(active compound)이 고체형으로 되는 흡입용 제제(formulations for inhalation)는 건조분말 흡입기(dry powder inhaler:DPI)로 운반되는 건조분말 조성물(dry powder compositions)을 포함하고, 압축화 계량된 도스 흡입기(pressurized metered-dose inhaler:PMDI)로 운반되는 분무가스에서의 미세건조입자의 현탁물(suspension)로 이루어지는 에어로졸 조성물을 포함하며, 분무기(nebulizer)로 운반되는 수용성 현탁물(aqueous suspensions)의 형태로 되는 에어로졸 조성물을 포함한다.
이 루트를 통하여 투여의 효과는 폐에 유용한 적절하고도 지속적인 도스(consistant dosages)를 만드는데 있어 생기는 문제점으로 인해 제한될 수 있다. 가장 중요한 특징의 하나는, 활성화합물의 균일한 분포를 보증할 수 있다는 점, 특히 매우 높은 잠재성을 가지며 낮은 도스로 부여된다는 점이다.
더우기, 조성물에서의 고체화합물은 가능하면 순수해야하고, 필요로 하는 화학적 및 물리적 안정성이 부여된다는 점이다.
나아가, 흡입용 조성물에서, 고형상태에서의 활성화합물은 질량 평균직경(mass median diameter:MMD)이 거의 10㎛을 초과하지 않는, 가급적 6㎛, 보다 바람직하게는 5㎛을 넘지 않는 제어된 입자크기로 미세하게 세분된 입자의 형태로 존재시켜야 한다. 이는 폐 속에 최대한 깊이 침투시킬 수 있도록 하기 위함이다.
상기 입자는 미분화(micronization) 또는 연마된 수준(grinding)과 같은 기술로 종래 제조되고 있다. 이러한 기술은 부분적으로 비정질의 조직의 역을 가지는 입자를 만들 수 있고 약제조성물의 제조를 위해 여러가지 환경적 조건 및/또는 가공된 조건을 유지할 때의 이들의 조직을 변화시키기 쉽게 할 수 있다.
따라서, 활성화합물의 입자는 적절한 결정성의 정도를 가진 것을 제공하여야 연마 또는 미분화 중에 매우 높게 안정적인 것이 되고 계속적인 약제사용을 충분히 안정적으로 할 수 있다.
본 발명의 목적은 이와 같이 안정적인 결정성을 가진 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 적절한 정도의 결정성을 가진 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다. 본 발명 화합물은 또한 미분화 또는 연마공정을 가진 후에도 화학적이고 물리적으로 안정하며 같은 정도의 결정성을 유지한다. 종래기술에서는, 8-히드록시-5-{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드를 얻기 위하여, 조 생성물(crude product)을 수집하고 수용성 10% 에탄올 용액으로 세척한 후, 여과액(filtrate)과 세척물(washings)을 조합하고, 이 조합된 용액을 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축하며, 잔류물(residue)은 에탄올, 물과 이소프로필에테르와의 혼합물로 결정화하였다. 그리고 결정 침전물은 여과하여 집적하고 있다. 다만 결정화 방법을 어떻게 수행하였는가에 대해서는, 그 어떠한 기재도 시사도 없다.
결정화의 상기 방법에서는, 에탄올 물 혼합물(95:5)에서 가열하여 용매를 제거한 후에 얻어지는 잔류물을 용해하고, 이 용액을 용매의 일부를 제거하기 위해 감압하에 농축하는 바, 이 농축으로 체적이 한계점에 이르기까지 용액은 감소 가능하고 또한 이 용액은 그 최초체적의 ⅓보다 같거나 더 큰 체적까지 농축되어야 함을 알게 된 것이다. 더우기, 이소프로필에테르는 5분 이상, 30℃ 이상의 농축된 용액에 서서히 첨가한다.
상기 조건들은 균일하고 정규적인 결정 성장이 일어나는 균일한 용액이 얻어지도록 하여준다.
실제로, 조 생성물의 농축물(concentrate)의 체적이 너무 작거나 최초체적의 ⅓보다 특히 작거나 이소프로필에테르의 첨가가 지나치게 빠르거나, 예컨데 5분 미만이거나 하면, 크게 농축된 조 화합물(crude compound)은 급속히 침전되어, 여과 안되는 두꺼운 슬러리(unfilterable slurries)로 형성되며, 화합물은 용매와 여기에 용해된 불순물로 구성되는 고수준의 모 용액(high levels of mother liquors)과 일체로 합쳐져서 분리를 매우 어렵게 한다. 더우기, 분리되고 건조되더라도 상당량의 불순물을 포함하게 된다.
더우기, 비정질상태의 높은 백분율량의 화합물이 존재하면, 전술한 바와 같이, 비정질조직(amorphous structure)의 입자는 흡입제제(inhalation formulations)를 포함하면 상당한 문제를 일으키게 된다: 실제로 이러한 종류의 입자는 극히 점착성을 가지고 있어서 서로에 부착하려고 하여 그 입자표면에서 주위의 습기를 흡수하게 된다.
이에 따라, 화합물은 적절한 정도의 순도와 적절한 정도의 결정성을 가질 필요가 있다. 본 발명은 순 결정화형태로 되는 CHF4226을 제공하고 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 결정성 화합물을 제조하기 위하여, 조(crude) 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드는 예컨데 EP 0 147 719호에 개시되어 있는 방법에 따라 얻어지고, 에탄올, 물, 그리고 이소프로필에테르(isopropyl ether)와의 혼합물로부터 결정화로 적절한 용매로부터 재결정화된다.
적절한 재결정화 용매는 양성자성 용매(protic solvent), 예컨데 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 수성혼합물이다. 바람직한 용매는 에탄올-물의 혼합물이다.
가장 적절한 재결정화 용매는 에탄올-물을 97:3~95:5 v/v의 비율로 하는 에탄올-물의 혼합물이다. 바람직스러운 것은, 상기 언급된 용매에서의 조 화합물(crude compound)을 용해한 후, 그리고 최종 생성물의 분리 전에, 수성 에탄올 용액의 증류의 중간단계가 감압하에서 중간단계의 수성에탄올 용액의 증류가 수행되어, 회수율 향상은 물론 혼합물로부터 잔류 이소프로필에테르를 제거해준다는 것이다.
이 증류공정은 용액이 최초체적의 ½~⅓ 사이로 되는 체적으로까지 감소를 계속한다는 것이다.
본 발명에 따른 재결정화 방법은 불순물의 효과적인 제거를 0.5% 이하로, 나아가 0.2%로, 특히 0.1% 수준까지 제거하도록 해주므로써 적절한 운반자와 조합되어 흡입용 약제조성물의 제조용으로 사용되는 적절한 특징이 부여되는 순수결정화 형태(pure crystalline form)로서의 화합물을 얻을 수 있게 된다.
(발명의 상세한 설명)
유럽특허 EP 0 147 719호의 방법은, 본 발명에서 그 의미가 복합되어 있지만, 촉매를 제거하기 위해 8-벤질옥시-5-{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸-에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드(carbostyril hydrochloride)의 촉매성 수소첨가(catalytic hydrogenation) 후에 얻어지는 현탁물의 수성에탄올(aqueous ethanol)로 여과하고 세척하는 것을 포함한다. 이 용액은 용매제거를 위해 감압하에서 농축된다. 본 발명에 따라, 용매제거 후에 얻어지는 잔류물을 95:5로 혼합된 에탄올-물의 혼합물에서 가열하여 용해하고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 감압, 즉 통상 200~400 mbar 하에서 온도는 30℃~55℃에서, 가급적 45℃~50℃에서 농축하여 그 체적이 최초의 체적에 비해 ½~⅓까지의 것이 되도록 줄어들게 한다. 다음, 디이소프로필에테르를 서서히 교반해가면서 따뜻한 용액에 주가한다. 디이소프로필에테르를 5분 이상 주가하면 좋고, 통상 10분 이상, 그리고 20~30분 간격으로 주가하는 것이면 더욱 좋다.
다음, 위 혼합물을 0℃~10℃에서 1~2시간 교반하여 냉각시키고 고체는 분리하여 에탄올로 세척한다.
습한 조 생성물(wet crude product)을 에탄올에 현탁시키고, 75℃~78℃에서 리플럭스하에서 가열하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 물로 서서히 첨가한다. 이 용액을 여과하고, 필터를 에탄올로 세척하며, 따뜻한 용액은 40℃보다 낮지않은 온도, 가급적 40℃~50℃, 특히 45℃~48℃에서 감압하에 교반하고 최초체적의 약 ½~⅓의 범위를 가진 체적에 이를 때까지 농축되게 한다.
이렇게 해서 생성되는 생성물(product)은 현탁물로 주어지는 용액으로부터 결정화를 시작한다. 이 현탁물은 서서히 냉각되고 약 0℃~10℃에서 교반유지되고 가급적 0℃~5℃에서 교반유지되며 적어도 1시간 이상 20시간 이상까지도 교반유지된다. 이때의 고체는 여과로 회수된 것으로, 에탄올로 세척된 다음 마지막으로 종래에서와 같이 건조된다. 예컨데 공기건조, 감압하에서의 건조, 또는 결정화 화합물에 부여하기 위한 소독된 불활성 가스의 존재하에 건조한다.
전술한 방법을 이용하여 얻을 수 있는 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드를 조사하여 다음을 결정하였다: 미분스캐닝 영양측정(DSC)에 의한 용융점을 결정하고, 특정 광학성 회전력 
을 결정하고, 높은 업무수행 액체 크로마토그라피(High Performance Liquid Chromatography:HPLC), HPLC의 총 불순물량 및 X-선 분말회절(XRD) 패턴(X-ray powder diffraction(XRD) pattern)을 결정한다.
본 발명의 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드는 다음에 의해 특징지워진다.
DSC에 의해 10℃/min.의 스캔속도로 결정되는 180℃~200℃(분해:decomposition)의 용융점 범위, 가급적 185℃~195℃(분해), 보다 바람직하게는 190℃~195℃(분해)의 용융 온도범위;
-68.0℃의 특정 광학회전력(a specific optical rotatory power 
(c=1.00, 메탄올));
모세관 역 전기이동법(capillary zone electrophoresis)에 의해 그리고 HPLC에 의해 정해지는 99.0%보다 높고 가급적 99.5%보다 높은 에난티오머 성 순도(enantiomeric purity);
HPLC에 의해 결정되는 0.5% 미만, 나아가 0.2% 미만, 특히 0.1% 미만의 불순물 레벨(impurity levels);
일례로서 적절하게, 화합물은 그중에서도 특히 하나 이상의 다음의 특징적인 XRD 피크치 : 12.2; 13.6; 16.3; 18.0; 18.2; 19.2; 21.4; 21.9; 22.8; 23.5; 24.2; 24.9; 26.6; 28.5; 29.4; 29.9; 33.9±0.2도/2세타(theta)로 예거한 것과 동일하거나 실질적으로 동일한 X-선 분말회절패턴(a X-ray powder diffraction pattern);
하우스 내에서 개발된 미크로칼로리 측정방법(a microcalorimetric method developed in-house)에 따라 결정되는 결정화도, 90% 이상, 가급적 93% 이상, 특히 95% 이상의 화합물의 총 중량대비 결정화 화합물의 중량%로 나타낸 결정화도(a crystalline degree)
다음의 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 나타낸다.
8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드(CHF4226 모노하이드로클로라이드)
본 발명에 의해 위 결정성 CHF4226을 제조하기 위하여, 유럽특허 EP 0 147 719의 실시예 4의 단계 3-a에서 기재되어 있는 바의 8-벤질옥시-5-{(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸-에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 하이드로클로라이드(100g)의 촉매성 수소첨가(catalytic hydrogenation) 후에, 얻어진 잔류물(residue)을 1300㎖의 에탄올과 100㎖의 물에 용해하고, 잔류체적이 약 600㎖가 될때까지 로터리증발기(T욕조=55℃; 진공=-0.8바아(bar))로 농축시켰다. 이소프로필에테르(560㎖)를 따뜻한 온용액(T=45~50℃)에 30분간 적하하였다. 이 혼합물을 5~10℃로 냉각하고 결정화 과정이 끝날때까지 60분간 교반하였다. 다음, 버크너필터로 여과하고 고체를 200㎖의 에탄올로 세척하였다.
습식 조 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드(154.6g:60℃에서 진공건조시 73g에 해당됨)를 에탄올(580㎖)에 현탁시키고, 이 현탁물을 히플럭스(reflux)하에 78℃로 가열시키고; 투명용액이 얻어질때까지 25㎖의 물을 서서히 주가하였다. 이 온 용액을 버그너필터에서 여과하고 150㎖의 에탄올로 세척하였다. 이 여과된 용액은 약 360㎖의 용매를 증발시키면서 진공(T욕조=55~65℃, 진공 =250~300밀리바아(mbar); T용액=45~48℃)하에 농축하였다. 진공은 비연속적이었고(disconnected), 390㎖의 에탄올을 잔류 현탁물에 45℃에서 균일한 현탁물이 얻어질 때까지 교반하면서 주입하였다. 이 현탁물은 5℃보다 낮은 온도에서 90분간 냉각하였다. 그런 다음 5℃에서 20시간 이 상태를 계속 유지하였다. 현탁물을 버그너필터에서 여과하고, 150㎖의 에탄올로 세척하였다. 이 고체를 60℃에서 24시간동안 진공하에서 건조하였다. 그리하여 58.4g의 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드를 얻었다(회수율 80.0%). 얻어진 생성물의 특성은 다음과 같았다.
- 용융점 범위 190~194℃(분해), 스캔속도 10℃/min.에서 DSC에 의해 결정됨;
- 특정 광학회전력 
(c=1.00, 메탄올)=-68.0°;
- 모세관역 전기이동법으로 결정한 에난티오머성 순도(enantiomeric purity) 99.5% 이상
- 총 불순물 : 0.1% 미만
- X-선 분말회절(XRD) 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, 다음의 주요 피크치로 나타났음.
화합물의 결정성 도수(crystalline degree)는 용융열의 측청치를 기초로 하여 하우스내 개발된 미분 스캐닝 영양측정방법(differential scanning calorimetry:DSC method)에 따라 결정하였다.
상기 방법은 동일 온도범위에서, 그리고 동일 실험조건 하에서 결정되는 100% 결정성 표준의 ΔH에 관한 샘플의 ΔH(융해열) 사이의 비율을 결정하므로써 샘플에서 결정성 화합물의 %를 평가하기 위해 130℃/min.의 스캔속도(scan rate)를 사용하였다. 100% 결정성 표준(crystalline reference standard)은 에탄올에서의 화합물을 현탁하여 제조하였고, 다음, 에탄올에 용해되어 있는 잔여 비정질 화합물을 없애기 위해 여과하고, 건조하였다.
이 방법을 실시예상의 화합물의 샘플에 그와 같이 적용하고, 그런 다음 그라 인딩 또는 미분화(micronization)하였다. 모든 샘플은 90% 이상의 결정성 도수를 나타내고 있다. 이 수치는 또한 그라인딩과 미분화과정 이후에도 계속 유지되었다.
본 발명으로, 물리적 및 화학적으로 안정성이 일층 향상된 흡입용 약제조성물이 얻어지고, 폐 속에 최대한 깊이 안정적으로 침투시킬 수 있게 하여 준다.
Claims (7)
- 미분스캐닝 열량측정(Differential Scanning Calorimetry)과, 특히 하나 이상의 특징적 피크치 12.2; 13.6; 16.3; 18.0; 18.2; 19.2; 21.4; 21.9; 22.8; 23.5; 24.2; 24.9; 26.6; 28.5; 29.4; 29.9; 33.9±0.2도/2 세타(theta)를 가진 X-선 분말회절패턴(X-ray powder diffraction pattern)으로 결정되는 용융점 범위 180~200℃를 갖는 것을 특징으로 하는 8-히드록시(hydroxy)-5[(1R)-1-히드록시(hydroxy)-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐:methoxyphenyl)-1-메틸에틸:methylethyl]아미노:amino]에틸:ethyl]-2(1H)-퀴놀리논(quinolinone) 모노하이드로클로라이드 (monohydrochloride).
- 제 1항에 있어서, 상기 미분스캐닝 열량측정으로 결정되는 용융점범위는 185~195℃인 8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 90% 이상의 화합물의 총중량대비 결정성 화합물(crystalline compound)의 중량%로 표현되는 결정화도(crystalline degree)를 갖는 8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노] 에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 93% 이상의 화합물의 총중량대비 결정성 화합물의 중량%로 표현되는 결정화도를 갖는 8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 95% 이상의 화합물의 총중량대비 결정성 화합물의 중량%로 표현되는 결정화도를 갖는 8-히드록시-5[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 기재된 화합물의 제조방법은 디이소프로필 에테르가 첨가된 수용성 에탄올 용액으로부터 화합물을 결정화하거나 재결정화(re-crystallising)하는 것으로 구성되고, 여기에서 상기 수용성 에탄올 용액은 최초 체적(initial volume)의 ½~⅓로 이루어지는 체적으로 농축되고 상기 디이소프로필에테르의 첨가는 5분 이상으로 수행되는 화합물의 제조방법(A process for the preparation of a compound)
- 제 6항에 있어서, 상기 화합물의 제조방법은 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 이들의 수용성 혼합물로 이루어지는 양성자성 용매(protic solvent)로부터 재결정화되는 단계를 또한 구성하는 상기 화합물의 제조방법.
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