ES2309739T3 - 8-hidroxi-5-((1r)-1hidroxi-2-(((1r)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)-2(1h)-quinolinona en forma cristalina y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación del monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (I) que comprende cristalizar o recristalizar el compuesto (I) en una mezcla etanol-agua en una relación entre 97:3 y 95:5 a la que se ha añadido diisopropil éter, en el que la mezcla etanol-agua se concentra bajo presión reducida a una temperatura comprendida entre 30 y 55ºC hasta un volumen comprendido entre 1/2 y 1/3 del volumen inicial, y la adición del diisopropil éter se realiza en al menos 5 minutos.

Description

8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona en forma cristalina y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere al monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona de fórmula (I):
1
en forma cristalina. La invención se refiere también al procedimiento para el aislamiento por cristalización del compuesto (I) y a su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas para inhalación en combinación con vehículos o excipientes adecuados.
Antecedentes de la invención
El monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona se conoce de la Patente Europea nº EP 0147719 como un broncodilatador provisto de una potente acción estimulante del beta-2-adrenoceptor.
El compuesto, que se ha definido también como clorhidrato de 8-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo y denominado como TA 2005, se ha desarrollado adicionalmente por el solicitante bajo el código experimental CHF 4226.
Técnica anterior
El procedimiento para la preparación de TA 2005 se describe en el documento EP 0147719, ejemplo 4. En concreto, el procedimiento de aislamiento del producto bruto se recoge en la etapa (3-a), en la que los materiales insolubles obtenidos tras la hidrogenación catalítica de 3,5 g de clorhidrato de 8-benciloxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (10 ml) se recogen por filtración y se lavan con una solución acuosa de etanol al 10%. El filtrado y los lavados se combinaron, y la solución combinada se concentró bajo presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se cristalizó con una mezcla de etanol, agua e isopropil éter, y el precipitado cristalino se recogió por filtración. Se obtuvieron 2,38 g de clorhidrato de 8-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo en forma de cristales incoloros.
El rendimiento fue del 83% y el producto final mostró las siguientes propiedades:
Punto de fusión: 170,0-171,5ºC (descomposición)
[\alpha]_{D}^{22} - 64,40º (c = 1,00, metanol)
IR \nu_{max}^{nujol} (cm^{-1}): 3300 (amplio), 1640, 1610, 1600.
El documento JP 09-309830 describe el uso de TA 2005 o sales del mismo para la prevención o tratamiento de estados inflamatorios (eosinofilia, alergia, asma, dermatitis, rinitis, etc.); el producto puede estar en forma de preparaciones tópicas, para inhalación, transdérmicas o pernasales.
El documento 6.030.604 describe formulaciones en polvo para inhalación que pueden comprender diferentes tipos de ingredientes activos, entre los cuales se cita TA 2005 en general.
Kikkawa H Japan J Pharmacol 57, 175-185, 1991; Voss HP y col en Eur J Pharmacol - Mol Pharmacol Sect 22, 403-409, 1992; Izeboud CA y col. en Naunyn-Schmiedeberg's Archv Pharmacol 362 (2), 184-189, 2000 describen los efecto farmacológicos in vitro de TA 2005. En concreto, el último describe las diferencias entre la actividad farmacológica de las dos formas estereoisómeras de TA 2005: la forma (R,R), denominada también como TA 2005 y la forma (S,S).
J Pharmacol 144, 422-429, 2005 describe la interacción positiva de la instilación traqueal de CHF 4226.01 (TA 2005) y budesonida en el control de la broncoconstricción inducida por acetaldehído en cobayas.
El documento WO2005/0139945 describe composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más esteroides y un agonista beta-2 de fórmula correspondiente a TA 2005, diastereoisómeros, mezcla de diastereoisómeros o racematos de los mismos.
Objetivo de la invención
La invención se refiere al monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona en forma cristalina que tiene propiedades adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas para inhalación en combinación con vehículos o excipientes adecuados.
El compuesto se identificará a partir de ahora en el presente documento, por brevedad, también mediante el código CHF 4226.
El compuesto de la invención se administra preferiblemente por inhalación.
La formulaciones para inhalación en las que el compuesto activo está en forma sólida incluyen composiciones de polvo seco a dosificar mediante un inhalador de polvo seco (IPS), composiciones de aerosol que comprenden una suspensión de partículas finas del fármaco en un gas propulsor a dosificar mediante un inhalador de dosis medida presurizado (IDMp) y composiciones de aerosol en forma de suspensiones acuosas a dosificar mediante un nebulizador.
La eficacia de esta vía de administración puede quedar limitada por los problemas que aparecen en la consecución de dosificaciones consistentes y apropiadas disponibles para los pulmones.
Una de las características más importantes es asegurar la distribución uniforme del compuesto activo en la formulación, particularmente cuando es muy potente y debe suministrarse en dosis bajas.
Más aún, el compuesto sólido de la composición debe ser tan puro como sea posible y dotado de la estabilidad física y química necesaria.
Además, en las composiciones para inhalación, el compuesto activo en estado sólido debería estar presente en forma de partículas finamente divididas de un tamaño de partícula controlado que no exceda aproximadamente un diámetro promedio en masa (DPM) de 10 \mum, preferiblemente 6 \mum, más preferiblemente 5 \mum, con el fin de conseguir la máxima penetración en los pulmones.
Dicha partículas se preparan convencionalmente mediante técnica tales como micronización o molienda.
Dichas técnicas pueden producir partículas con regiones de estructura parcialmente amorfa y son propensas a cambiar su estructura cuando se mantienen en diversas condiciones ambientales y/o se procesan para la preparación de composiciones farmacéuticas.
Por tanto, las partículas del compuesto activo deberían proporcionarse con un grado adecuado de cristalinidad para que sean muy estables durante el procedimiento de micronización o molienda, y suficientemente estables para el uso farmacéutico posterior.
El objetivo de la presente invención es, de esta forma, proporcionar un monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona cristalino y estable.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación del compuesto con un grado de cristalinidad adecuado. El compuesto de la invención es química y físicamente estable y mantiene el mismo grado de cristalinidad, incluso tras haber sido sometido a procedimientos de micronización o molienda.
En la técnica anterior, para obtener el clorhidrato de 8-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo, tras recoger el producto bruto y lavarlo con una solución acuosa de etanol al 10%, el filtrado y los lavados se combinaron, y la solución combinada se concentró bajo presión reducida para eliminar el disolvente, el residuo se cristalizó con una mezcla de etanol, agua e isopropil éter, y el precipitado cristalino se recogió por filtración, pero nada se enseña acerca de cómo llevar a cabo el procedimiento de cristalización.
Se ha encontrado en la actualidad que en dicho procedimiento de cristalización, en el que el residuo obtenido tras eliminar el disolvente se disuelve calentando en una mezcla de etanol y agua (95:5) y la solución se concentra bajo presión reducida para eliminar parte del disolvente, el volumen al que la solución se reduce es crítico. Se ha encontrado así que la solución debe concentrarse hasta un volumen igual o mayor de 1/3 de su volumen inicial. Más aún, el isopropil éter debe añadirse a la solución concentrada lentamente, en no menos de 5 min, y a una temperatura superior a 30ºC.
Las condiciones descritas anteriormente permiten obtener una solución homogénea en la que tiene lugar un crecimiento de cristales uniforme y regular.
De hecho, se ha encontrado que si el volumen del concentrato de producto crudo es inferior a 1/3 de su volumen inicial y la adición de isopropil éter se realiza demasiado rápidamente, por ejemplo, en menos de 5 min, el compuesto bruto muy concentrado precipita rápidamente, se forman suspensiones difíciles de filtrar, el compuesto incorpora grandes cantidades de líquido madre constituido por disolventes e impurezas disueltas en el mismo y se aísla con dificultad. Más aún, cuando se aísla y se seca, incluye una cantidad significativa de impurezas.
Además, queda un elevado porcentaje de compuesto en estado amorfo y, como se ha destacado anteriormente, las partículas de estructura amorfa pueden causar numerosos problemas cuando se incluyen en las formulaciones para inhalación: de hecho, este tipo de partículas son extremadamente cohesivas, tienen a agregarse entre sí, y tienden a absorber la humedad ambiental en su superficie con el tiempo.
Por tanto, existe la necesidad de un compuesto con un grado adecuado de pureza y un grado de cristalinidad adecuado.
La presente invención proporciona CHF 4226 en una forma cristalina pura y un procedimiento para la preparación de la misma.
Con el fin de preparar el compuesto cristalino de la invención, monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona bruto que se había obtenido por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 0147719 mediante cristalización en una mezcla de etanol, agua e isopropil éter se recristalizó en un disolvente adecuado.
Un disolvente de recristalización adecuado es un disolvente prótico tal como etanol, isopropanol o sus mezclas acuosas. El disolvente preferido es una mezcla etanol - agua.
El disolvente de recristalización más adecuado es una mezcla etanol - agua en una relación de 97:3 a 95:5 v/v. Ventajosamente, tras la disolución del compuesto bruto en el disolvente anteriormente mencionado y antes del aislado del producto final, se lleva a cabo una etapa intermedia de destilación de la solución etanólica acuosa bajo presión reducida para eliminar el isopropil éter residual de la mezcla, así como para mejorar el rendimiento.
Preferiblemente, el procedimiento de destilación se continúa hasta que la solución se reduce a un volumen comprendido entre ½ y 1/3 de su volumen inicial.
El procedimiento de recristalización de acuerdo con la invención permite una eliminación efectiva de las impurezas hasta niveles iguales o inferiores al 0,5%, preferiblemente 0,2%, incluso más preferiblemente al 0,1% con el fin de obtener las propiedades adecuadas para ser usado para la preparación de composiciones farmacéuticas para inhalación en combinación con vehículos o excipientes adecuados.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento del documento EP 0147719, cuyas enseñanzas se incorporan en su totalidad en la presente solicitud, implica la filtración y el lavado con etanol acuoso de la suspensión obtenida tras la hidrogenación catalítica del clorhidrato de 8-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo para eliminar el catalizador. La solución se concentró bajo presión reducida para eliminar el disolvente. De acuerdo con la presente invención, el residuo obtenido tras eliminar el disolvente se disuelve calentando una mezcla de etanol y agua en la relación preferida de 95:5 y la solución así obtenida se concentró bajo presión reducida, preferiblemente comprendida entre 20 y 40 kPa, a una temperatura comprendida entre 30 y 55ºC, preferiblemente a una temperatura entre 45 y 50ºC, hasta un volumen comprendido entre ½ y 1/3 del volumen inicial. A continuación, el diisopropil éter se añade lentamente a la solución caliente con agitación. La adición de diisopropil éter se realiza en al menos 5 minutos, preferiblemente en más de 10 minutos y más preferiblemente en un intervalo entre 20 y 30 minutos.
La mezcla se enfrió a continuación con agitación hasta una temperatura entre 0ºC y 10ºC durante 1 a 2 horas, y el sólido se aisló y lavó con etanol.
El producto bruto húmedo se suspendió en etanol, se calentó a reflujo a 75-78ºC y se añadió agua lentamente hasta obtener una solución transparente. La solución se filtró y el filtro se lavó con etanol. La solución caliente se concentró, con agitación, bajo presión reducida, a una temperatura no inferior a 40ºC, preferiblemente y 50ºC, más preferiblemente comprendida entre 45 y 48ºC, hasta un volumen comprendido entre aproximadamente ½ y aproximadamente 1/3 del volumen de partida. El producto comienza a cristalizar de la solución, dando lugar a una suspensión. La suspensión se enfrió lentamente, y se mantuvo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 10ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a 5ºC, durante al menos 1 hora y hasta 20 horas o más, con agitación. El sólido se recuperó por filtración, se lavó con etanol, y finalmente se secó de forma convencional, por ejemplo mediante secado al aire, secado bajo presión reducida, o secado en presencia de un gas inerte estéril para dar el compuesto cristalino.
El monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona obtenido usando el procedimiento descrito más arriba se investigó para determinar: el punto de fusión mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), el poder rotatorio óptico específico [\alpha]_{D}^{20}, la pureza enantiomérica mediante electroforesis zonal capilar y mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la cantidad de impureza totales mediante HPLC y el modelo de difracción de rayos X en polvo (XRD).
El monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona de la presente invención se caracterizó mediante:
un punto de fusión en el intervalo de 180-200ºC (con descomposición), preferiblemente de 185-195ºC (con descomposición), más preferiblemente de 190-195ºC (con descomposición), determinada mediante DSC a una velocidad de barrido de 10ºC/min;
un poder rotatorio óptico específico [\alpha]_{D}^{20} (c = 1,00, metanol) de -68,0;
una pureza enantiomérica mayor del 99,0%, preferiblemente mayor del 99,5%, determinada mediante electroforesis zonal capilar y HPLC;
niveles de impureza inferiores al 0,5%, preferiblemente inferiores al 0,2%, incluso más preferiblemente inferior al 0,1%, determinados mediante HPLC;
un modelo de difracción de rayos X en polvo idéntico o sustancialmente idéntico al relacionado en el ejemplo siguiente. De manera adecuada, el compuesto tiene, entre otros, uno o más de los siguientes picos característicos de XRD: 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 22,8; 23,5; 24,2; 24,9; 26,6; 28;5 29,4; 29,9; y 33.9 \pm 0,2 grados theta;
un grado de cristalinidad, expresado como % en peso de compuesto cristalino con respecto al peso total del compuesto, de al menos el 90%, preferiblemente de al menos el 93%, incluso más preferiblemente de al menos el 95%, determinado de acuerdo con un procedimiento microcalorimétrico desarrollado por los autores.
El siguiente ejemplo ilustra la presente invención.
Ejemplo Cristalización del monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (monoclorhidrato de CHF 4226)
Con el fin de preparar un CHF 4226 cristalino de acuerdo con la presente invención, el residuo que se había obtenido, por ejemplo, tras la hidrogenación catalítica del clorhidrato de 8-benciloxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N-((1R)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino]etil}carboestirilo (100 g) según se describe en la etapa 3-a del ejemplo 4 del documento EP 0147719 se disolvió en aproximadamente 1300 ml de etanol y 100 ml de agua y se concentró en un rotavapor (Tbaño = 55ºC; vacío = 80 kPa) hasta que el volumen residual fue de aproximadamente 600 ml. Se añadió gota a gota diisopropil éter (560 ml) en la solución caliente (T = 45-50ºC) en 30 min. La mezcla se enfrió a 5-10ºC y se agitó durante 60 min hasta que se completó el procedimiento de cristalización, a continuación se filtró en un filtro Buckner lavando el sólido con 200 ml de etanol.
El monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona bruto húmedo (154,6 g, correspondiente a 73 g si se seca a 60ºC bajo vacío) se suspendió en etanol (580 ml) y la suspensión se calentó a 78ºC bajo reflujo; se añadieron 25 ml de agua lentamente gota a gota, hasta obtener una solución transparente. La solución caliente se filtró en un filtro Buckner lavando con 150 ml de etanol. La solución filtrada se concentró a vacío (Tbaño = 55-65ºC; vacío = 25-30 kPa; Tsolución = 45-48ºC), destilando aproximadamente 360 ml de disolvente. El vacío se desconectó y se añadieron 390 ml de etanol a la suspensión residual, agitando a 45ºC hasta obtener una suspensión homogénea. La suspensión se enfrió hasta una temperatura inferior a 5ºC en 90 min, a continuación se mantuvo a 5ºC durante 20 horas. La suspensión se filtró en un filtro Buckner lavando con 150 ml de etanol. A continuación, el sólido se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. Se obtuvieron 58,4 g de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (rendimiento del 80%), con las siguientes propiedades:
punto de fusión en el intervalo de 190-194ºC (con descomposición), determinado mediante DSC a una velocidad de barrido de 10ºC/min;
poder rotatorio óptico específico [\alpha]_{D}^{20} (c = 1,00, metanol) = -68,0;
pureza enantiomérica mayor del 99,5%, determinada mediante electroforesis zonal capilar;
impurezas totales: inferiores al 0,1%;
el modelo de difracción de rayos X en polvo (XRD) se muestra en la fig. 1 y se representa mediante los siguientes picos principales:
2
El grado de cristalinidad del compuesto se determinó de acuerdo con un procedimiento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) desarrollado por los autores basado en las medidas del calor de fusión.
Dicho procedimiento usa una velocidad de barrido de 130ºC/min para evaluar el porcentaje de compuesto cristalino en una muestra determinando la relación entre el \DeltaH (calor de fusión) de la muestra con respecto al \DeltaH de un patrón de referencia 100% cristalino determinado en el mismo intervalo de temperatura y en las mismas condiciones experimentales. El patrón de referencia 100% cristalino se preparó suspendiendo el compuesto en etanol, filtrando a continuación para eliminar el compuesto amorfo residual disuelto en etanol, y secando.
El procedimiento se aplicó a muestras del compuesto del ejemplo como tal, y tras molturar o micronizar. Todas las muestras mostraron un grado de cristalinidad superior al 90% que se mantuvo igualmente tras someter el compuesto a los procedimientos de molienda y micronización.

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación del monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (I) que comprende cristalizar o recristalizar el compuesto (I) en una mezcla etanol-agua en una relación entre 97:3 y 95:5 a la que se ha añadido diisopropil éter, en el que la mezcla etanol-agua se concentra bajo presión reducida a una temperatura comprendida entre 30 y 55ºC hasta un volumen comprendido entre ½ y 1/3 del volumen inicial, y la adición del diisopropil éter se realiza en al menos 5 minutos.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende además la etapa de recristalización en un disolvente prótico que comprende etanol, isopropanol o sus mezclas acuosas.
3. Monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que tiene un grado cristalino expresado como % en peso de compuesto cristalino con respecto al peso total de compuesto de al menos el 93%.
4. Monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene un grado cristalino expresado como % en peso de compuesto cristalino con respecto al peso total de compuesto de al menos el 95%.
5. Monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-4 que tiene un intervalo de puntos de fusión de 185-195ºC determinado mediante calorimetría diferencial de barrido.
6. Monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-4 que tiene un intervalo de puntos de fusión de 190-195ºC determinado mediante calorimetría diferencial de barrido.
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