JP3817668B2 - （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態 - Google Patents
（ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、室温において熱力学的に安定なラマトロバンの新規な形態、その製造方法、この形態を含んでなる薬剤ならびに病気の抑制におけるその使用に関する。
【０００２】
トロンボキサンＡ２拮抗薬としてのラマトロバンの製造及び使用はすでにＥＰ ２４２ ５１８において開示されている。
【０００３】
そこに記載されている方法では、本明細書において変態ＩＩと称する結晶変態の形でラマトロバンが得られる。変態ＩＩは１３７℃の融点及び８０Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ＤＳＣ、加熱速度２Ｋ分-1）ならびに特徴的Ｘ−線回折図形、ＩＲスペクトル、13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ラマンスペクトルを有する（図１〜６）。今回、変態ＩＩが準安定であり、従って例えば固体及び半−固体調剤のような製薬学的調剤において用いるのに適していないことが見いだされた。
【０００４】
驚くべきことに、今回、熱力学的に安定であり且つ懸濁液を用いる処理の後に保存しても安定であり、従って例えば懸濁液又はクリームのような製薬学的調剤、しかしまた、水性顆粒化もしくは湿式−摩砕におけるように、懸濁された活性化合物を用いて調製される他の調剤において用いるために特に適しているラマトロバンの第２の変態が見いだされた。この新規な変態を本明細書において変態Ｉと称する。本発明はまた活性物質として変態Ｉにおけるラマトロバンを含有する製薬学的調剤に関する。調剤は例えば結合剤、溶媒、充填剤などのような１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る助剤を含有することができる。
【０００５】
Ｊ．Ｈａｌｂｅｌｉａｎ，Ｗ．ＭｃＣｒｏｗｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５８（１９６９） ９１１及びＪ．Ｏ．Ｈｅｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｄ．５９（１９９７） １６５−１６９は、例えば、錠剤、懸濁剤及び軟膏のような固体及び半−固体調剤において熱力学的に準安定な多形相を用いると、安定な形が生じ得ることを開示している。ここにおける付随的現象として、望ましくない結晶成長、バイオアベイラビリティにおける変化、ケーキングなどが観察される。ラマトロバンの２つの結晶変態は室温におけるその溶解度が６０％異なる。本発明に従って安定な変態Ｉを用いることにより、転換の結果としての溶解度における変化が起こり得ないことが保証される。これはラマトロバンの調剤の安全性を向上させ、かくして患者に対する危険が減少する。
【０００６】
変態ＩＩと比較して、変態Ｉは明確に区別され得るＤＳＣサーモグラム、Ｘ−線回折図形、13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル及びラマンスペクトルを有する（図１〜６）。変態Ｉの融点は１５１℃であり、融解エンタルピーは８７Ｊ／ｇである。
【０００７】
ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムはＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＤＳＣ ７及びＴＧＡ ７を用いて得た。Ｘ−線回折図形はＳｔｏｅ透過回折計で記録した。ＩＲ、ＦＩＲ及びラマンスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒからのフーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）ＩＲ分光計ＩＦＳ ６６（ＩＲ）、ＩＦＳ ６６ｖ（ＦＩＲ）及びＩＦＳ ８８（ラマン）を用いて記録した。13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＭＳＬ ３００を用いて記録した。
【０００８】
ラマトロバンの結晶変態は製薬学的調剤において高純度で用いられる。安定性の理由で、変態Ｉは比較的大きい割合の変態ＩＩを含有してはならない。１０％未満の変態ＩＩ、特別に好ましくは５％未満の変態ＩＩを含む活性化合物の等級が好ましい。
【０００９】
変態Ｉは変態ＩＩのラマトロバンを水又は不活性物質、例えば低級アルコール、ケトンもしくはアルカン中に懸濁させ、変態Ｉの結晶を種晶添加し、所望の程度の転換が達成されるまで、特に好ましくは変態Ｉへの定量的転換まで撹拌することにより製造される。一般に、この転換は２０〜５０℃、好ましくは４０℃において行われる。得られる変態Ｉの結晶を分離し、存在する溶媒を除去し、室温で真空中において又は高められた温度で一定重量になるまで乾燥する。
【００１０】
必要な種晶の製造のためには、活性化合物を十分に融解させ、次いで急速に室温に冷却する。かくして得られる活性化合物の非晶質形を室温において不活性溶媒中に懸濁させ、それが完全に熱力学的に安定な結晶変態に転換されるまで撹拌する。残留物を濾過し、真空中で一定の質量まで乾燥する。
【００１１】
【実施例】
実施例１
融解物からの種晶の製造
約３００ｍｇの変態ＩＩのラマトロバンを十分に融解させ、急速に室温に冷却する。非晶質物質を５ｍｌのエタノール／水（１：１）中に懸濁させ、懸濁液を室温で２４時間撹拌する。撹拌時間の最後に懸濁液を濾過し、残留物を室温で真空中において乾燥する。
【００１２】
実施例２
種晶添加法
１３０ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を６５０ｇの酢酸ｎ−ブチル及び１５ｇの水中に約４０℃で溶解する。１７５ｇの溶媒を真空中において４０〜４５℃で蒸留する。次いで溶液に１ｇのラマトロバン（変態Ｉ）を種晶添加し、さらに３００ｇの溶媒を真空中において４０〜４５℃で蒸留する。得られる結晶懸濁液を室温に冷却し、数時間撹拌する。それを吸引濾過し、酢酸ｎ−ブチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空中において５０℃で乾燥する。約１００ｇのラマトロバンが得られる（変態Ｉ）。
【００１３】
実施例３
沈殿法
７５ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を温めながら１３５ｇの酢酸エチル中に溶解する。８５ｇの石油エーテル（３５／６０）を約４０℃で滴下し、バッチに１ｇのラマトロバン（変態Ｉ）を種晶添加する。混合物を４０℃において約２〜３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。さらに１３０ｇの石油エーテル（３５／６０）を懸濁液に加え、それをさらに室温で約５時間撹拌する。それを吸引濾過し、１００ｇの石油エーテル（３５／６０）で洗浄し、５０℃において真空中で乾燥する。約６５ｇのラマトロバン（変態Ｉ）が得られる。
【００１４】
実施例４
懸濁液における転換１
５０ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を７５ｇの酢酸ｎ−ブチル中に懸濁させ、０．５ｇのラマトロバン（変態Ｉ）と混合する。混合物を室温で約１００時間撹拌する。次いでそれを吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃において真空中で乾燥する。約４０ｇのラマトロバン（変態Ｉ）が得られる。
【００１５】
実施例５
懸濁液における転換２
約０．５ｇの変態Ｉ及びＩＩ（混合比は約１：１）を８ｍｌのｎ−ヘプタン中に懸濁させ、約８０℃において還流させる。１週間後に懸濁液を濾過し、残留物を真空中で室温において１日間乾燥する。
【００１６】
実施例６
錠剤の製造
４５９０ｇの変態Ｉの極微細ラマトロバンをホモジナイザーにおいて９１８０ｇの水性ＨＰＣ−Ｌ（３６７ｇ）を用いて分散させ、次いで３５５ｉｍのメッシュ幅を有する篩を介して濾過する。顆粒化液をグラニュレーターにおいて、３１６２ｇのラクトース、４８６０ｇのＨＰＣ−Ｌ及び５４０ｇのＨＰＣ−Ｍを含む１３，５００ｇの予備混合され且つ予備加熱された水溶液と反応させ、顆粒を形成する。得られる顆粒を６５℃において乾燥する。次いで回転式プレスにおいて加圧成形を行い、９．０ｍｍの直径を有する錠剤を得る。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】
【表５】
【００２２】
【表６】
【００２３】
【表７】
【００２４】
【表８】
【００２５】
【表９】
【００２６】
【表１０】
【００２７】
【表１１】
【００２８】
【表１２】
【００２９】
【表１３】
【００３０】
【表１４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＤＳＣサーモグラム。
【図２】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＩＲスペクトル。
【図３】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＦＩＲスペクトル。
【図４】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのラマンスペクトル。
【図５】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩの固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル。
【図６】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＸ−線回折図形。
本発明は、室温において熱力学的に安定なラマトロバンの新規な形態、その製造方法、この形態を含んでなる薬剤ならびに病気の抑制におけるその使用に関する。
【０００２】
トロンボキサンＡ２拮抗薬としてのラマトロバンの製造及び使用はすでにＥＰ ２４２ ５１８において開示されている。
【０００３】
そこに記載されている方法では、本明細書において変態ＩＩと称する結晶変態の形でラマトロバンが得られる。変態ＩＩは１３７℃の融点及び８０Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ＤＳＣ、加熱速度２Ｋ分-1）ならびに特徴的Ｘ−線回折図形、ＩＲスペクトル、13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ラマンスペクトルを有する（図１〜６）。今回、変態ＩＩが準安定であり、従って例えば固体及び半−固体調剤のような製薬学的調剤において用いるのに適していないことが見いだされた。
【０００４】
驚くべきことに、今回、熱力学的に安定であり且つ懸濁液を用いる処理の後に保存しても安定であり、従って例えば懸濁液又はクリームのような製薬学的調剤、しかしまた、水性顆粒化もしくは湿式−摩砕におけるように、懸濁された活性化合物を用いて調製される他の調剤において用いるために特に適しているラマトロバンの第２の変態が見いだされた。この新規な変態を本明細書において変態Ｉと称する。本発明はまた活性物質として変態Ｉにおけるラマトロバンを含有する製薬学的調剤に関する。調剤は例えば結合剤、溶媒、充填剤などのような１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る助剤を含有することができる。
【０００５】
Ｊ．Ｈａｌｂｅｌｉａｎ，Ｗ．ＭｃＣｒｏｗｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５８（１９６９） ９１１及びＪ．Ｏ．Ｈｅｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｄ．５９（１９９７） １６５−１６９は、例えば、錠剤、懸濁剤及び軟膏のような固体及び半−固体調剤において熱力学的に準安定な多形相を用いると、安定な形が生じ得ることを開示している。ここにおける付随的現象として、望ましくない結晶成長、バイオアベイラビリティにおける変化、ケーキングなどが観察される。ラマトロバンの２つの結晶変態は室温におけるその溶解度が６０％異なる。本発明に従って安定な変態Ｉを用いることにより、転換の結果としての溶解度における変化が起こり得ないことが保証される。これはラマトロバンの調剤の安全性を向上させ、かくして患者に対する危険が減少する。
【０００６】
変態ＩＩと比較して、変態Ｉは明確に区別され得るＤＳＣサーモグラム、Ｘ−線回折図形、13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル及びラマンスペクトルを有する（図１〜６）。変態Ｉの融点は１５１℃であり、融解エンタルピーは８７Ｊ／ｇである。
【０００７】
ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムはＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＤＳＣ ７及びＴＧＡ ７を用いて得た。Ｘ−線回折図形はＳｔｏｅ透過回折計で記録した。ＩＲ、ＦＩＲ及びラマンスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒからのフーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）ＩＲ分光計ＩＦＳ ６６（ＩＲ）、ＩＦＳ ６６ｖ（ＦＩＲ）及びＩＦＳ ８８（ラマン）を用いて記録した。13Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＭＳＬ ３００を用いて記録した。
【０００８】
ラマトロバンの結晶変態は製薬学的調剤において高純度で用いられる。安定性の理由で、変態Ｉは比較的大きい割合の変態ＩＩを含有してはならない。１０％未満の変態ＩＩ、特別に好ましくは５％未満の変態ＩＩを含む活性化合物の等級が好ましい。
【０００９】
変態Ｉは変態ＩＩのラマトロバンを水又は不活性物質、例えば低級アルコール、ケトンもしくはアルカン中に懸濁させ、変態Ｉの結晶を種晶添加し、所望の程度の転換が達成されるまで、特に好ましくは変態Ｉへの定量的転換まで撹拌することにより製造される。一般に、この転換は２０〜５０℃、好ましくは４０℃において行われる。得られる変態Ｉの結晶を分離し、存在する溶媒を除去し、室温で真空中において又は高められた温度で一定重量になるまで乾燥する。
【００１０】
必要な種晶の製造のためには、活性化合物を十分に融解させ、次いで急速に室温に冷却する。かくして得られる活性化合物の非晶質形を室温において不活性溶媒中に懸濁させ、それが完全に熱力学的に安定な結晶変態に転換されるまで撹拌する。残留物を濾過し、真空中で一定の質量まで乾燥する。
【００１１】
【実施例】
実施例１
融解物からの種晶の製造
約３００ｍｇの変態ＩＩのラマトロバンを十分に融解させ、急速に室温に冷却する。非晶質物質を５ｍｌのエタノール／水（１：１）中に懸濁させ、懸濁液を室温で２４時間撹拌する。撹拌時間の最後に懸濁液を濾過し、残留物を室温で真空中において乾燥する。
【００１２】
実施例２
種晶添加法
１３０ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を６５０ｇの酢酸ｎ−ブチル及び１５ｇの水中に約４０℃で溶解する。１７５ｇの溶媒を真空中において４０〜４５℃で蒸留する。次いで溶液に１ｇのラマトロバン（変態Ｉ）を種晶添加し、さらに３００ｇの溶媒を真空中において４０〜４５℃で蒸留する。得られる結晶懸濁液を室温に冷却し、数時間撹拌する。それを吸引濾過し、酢酸ｎ−ブチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空中において５０℃で乾燥する。約１００ｇのラマトロバンが得られる（変態Ｉ）。
【００１３】
実施例３
沈殿法
７５ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を温めながら１３５ｇの酢酸エチル中に溶解する。８５ｇの石油エーテル（３５／６０）を約４０℃で滴下し、バッチに１ｇのラマトロバン（変態Ｉ）を種晶添加する。混合物を４０℃において約２〜３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。さらに１３０ｇの石油エーテル（３５／６０）を懸濁液に加え、それをさらに室温で約５時間撹拌する。それを吸引濾過し、１００ｇの石油エーテル（３５／６０）で洗浄し、５０℃において真空中で乾燥する。約６５ｇのラマトロバン（変態Ｉ）が得られる。
【００１４】
実施例４
懸濁液における転換１
５０ｇのラマトロバン（変態ＩＩ）を７５ｇの酢酸ｎ−ブチル中に懸濁させ、０．５ｇのラマトロバン（変態Ｉ）と混合する。混合物を室温で約１００時間撹拌する。次いでそれを吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃において真空中で乾燥する。約４０ｇのラマトロバン（変態Ｉ）が得られる。
【００１５】
実施例５
懸濁液における転換２
約０．５ｇの変態Ｉ及びＩＩ（混合比は約１：１）を８ｍｌのｎ−ヘプタン中に懸濁させ、約８０℃において還流させる。１週間後に懸濁液を濾過し、残留物を真空中で室温において１日間乾燥する。
【００１６】
実施例６
錠剤の製造
４５９０ｇの変態Ｉの極微細ラマトロバンをホモジナイザーにおいて９１８０ｇの水性ＨＰＣ−Ｌ（３６７ｇ）を用いて分散させ、次いで３５５ｉｍのメッシュ幅を有する篩を介して濾過する。顆粒化液をグラニュレーターにおいて、３１６２ｇのラクトース、４８６０ｇのＨＰＣ−Ｌ及び５４０ｇのＨＰＣ−Ｍを含む１３，５００ｇの予備混合され且つ予備加熱された水溶液と反応させ、顆粒を形成する。得られる顆粒を６５℃において乾燥する。次いで回転式プレスにおいて加圧成形を行い、９．０ｍｍの直径を有する錠剤を得る。
【００１７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＤＳＣサーモグラム。
【図２】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＩＲスペクトル。
【図３】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＦＩＲスペクトル。
【図４】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのラマンスペクトル。
【図５】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩの固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル。
【図６】 ラマトロバンの変態Ｉ及びＩＩのＸ−線回折図形。
Claims (7)
- １５１℃の融点（ＤＳＣ、２Ｋ分−１）を有することを特徴とするラマトロバンの熱力学的に安定な形態の結晶。
- ラマトロバンのＸ−線回折図形が１０．１、１２．０及び１９．８（２シータ）において反射を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
- ラマトロバンのＩＲスペクトルが３３３８ｃｍ−１、１７０８ｃｍ−１、及び１４３１ｃｍ−１において極大ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
- ラマトロバンの１３Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルが１０７．９、１１８．２及び１３５．０ｐｐｍにおいて極大ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
- ラマトロバンのＦＩＲスペクトルが２６４ｃｍ−１及び２０７ｃｍ−１において極大ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
- ラマトロバンのラマンスペクトルが３０８０ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１及び１２２ｃｍ−１において極大ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
- 請求項１〜６に記載のラマトロバンの熱力学的に安定な形態の結晶を含んでなる固体製剤。
Applications Claiming Priority (3)
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Related Child Applications (1)
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| JP2001527067A JP2001527067A (ja) | 2001-12-25 |
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| JP2005340586A Expired - Lifetime JP4411269B2 (ja) | 1997-12-24 | 2005-11-25 | （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法 |
Country Status (37)
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