TW552258B - Thermodynamically stable form of (R)-3-[[(4-fluorophenyl)sulphonyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic acid) (ramatroban) - Google Patents
Thermodynamically stable form of (R)-3-[[(4-fluorophenyl)sulphonyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic acid) (ramatroban) Download PDFInfo
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Description
552258 A7 ---------- B7 五、發明説明（3 ) 本發明係關於雷馬脫扁（ramatr〇ban)之新穎形式，其在室 溫下為熱力安定的，其製備方法，包含此形式之醫藥，及 其在疾病防治上之用途。 雷馬脫扁之製備及作為前列凝素A2拮抗劑之用途，已揭 示於EP 242 518中。 在該文中所描述之方式令，雷馬脫爲係以晶體變性形式 獲得’其在下文中係稱為變独。變型π具有炼點為13沈 ，且熔解焓為80焦耳/克（DSC ,加熱速率2Κ分鐘-1),及 ，徵性X-射線繞射圖、设光&丨3。固態NMR光譜、fir光 瑨、拉曼光譜（圖1-6)。目前已發現變型丨丨為亞穩的，且因 此不適用於醫藥配方，例如固體與半固體製劑。 ^令人驚訝的是，目前已發現雷馬脫扁之第二種變型，其 係為熱力安定的，且在利用懸浮液加工處理後，於儲存時 亦為安定的，及因此特別適用於醫藥配方，例如懸浮液或 礼骨，以及在利用懸浮活性化合物所製成之其他製劑中， 譬如以含水造粒或濕磨所製成者。此新穎變型在下文中係 稱為變型I。本發明亦關於含有呈變型！之 性物質之醫藥配方。此配方可含有一或多種藥== 之輔助劑，例如黏合劑、溶劑、填料等。 J· Halbelian，W· McCrowne，J· Pham Sci. 58 (1969) 911 ，及 j 一 〇· Henck 等人，Pharm· Ind· 59 (1997) 165-169，揭示當在固體與 半固體配方令，例如片劑、懸浮液及軟膏中使用熱力亞穩 夕晶形式時，可造成安定形式。發現不想要之晶體生長、 生物利用性改變、成塊作用等，作為此處之附帶現象。雷 ________ -3- 本紙张尺度適用？----~______ 552258 A7 B7 五、發明説明（2 ) 馬脫扁之此兩種晶體變型，於室溫下之溶解度相差60%。 根據本發明之用途，利用安定變型I，確保不會由於轉化 而發生溶解度上之改變。這會增加雷馬脫爲製劑之安全性 ，且病人之風險因而降低。 ， 在與變型π比較下，變型I具有顯著可區別之DSC差示熱 分析圖、X-射線繞射圖、1 3C-固態NMR光譜、FIR光譜及拉 曼光譜（圖1-6)。變型I之熔點為151°C，且熔解焓為87焦耳 /克。 DSC與TGA差示熱分析圖，係使用得自Perkin-Elmer之DSC 7 與TGA 7獲得。X_射線繞射圖係被記錄在Stoe透射繞射計中 。IR、FIR及拉曼光譜，係使用得自Bruker之Fourier IR分光 計 IFS 66 (IR)、IFS 66v (FIR)及 IFS 88 (拉曼）記錄。1固態 NMR光譜係使用Bruker MSL 300記錄。 雷馬脫扁之晶體變型係以高純度採用在醫藥配方中。為 了安定性之緣故’變型I不應含有相對較大比例之變型Η。 具有低於10%，極特佳係具有低於5%變型π之活性化合物 等級，係為較佳的。 變型I係以下述方式製成，將變型Η之雷馬‘脫扁懸浮在 水或惰性物質中，例如在低碳醇類、_類或烷類中，以變 型I之晶體接種，並攪拌直到達成所要之轉化率為止，特 佳係直到定量轉化成變型丨為止。通常，此轉化係在2〇 5〇 °(：下，較佳係在4(TC下進行。將所獲得之變型1晶體分離， 並移除存在之溶劑，於真空中在室溫下或於高溫下乾燥至 恒重。 __________ - 4 - 本紙张尺度通州中國1¾家標彳（（，NS ) 公釐]-----一~-_ _ (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T 552258 A7 ------ -B7 五、發明説明（3 ) ~ 為製備所需要之種晶，使活性化合物完全地炼解，然後 迅速地冷卻至室溫。將如此獲得之活性化合物之非晶質形 式，在室溫下懸浮於惰性溶劑中，並攪拌直到其完全轉化 成熱力女疋晶體變型為止。將殘留物過濾並在真空中乾燥 至恒定質量。 / 實例 實例1 皇熔融體盥備鍤总 使約300毫克變型II之雷馬脫扁完全熔解，並迅速冷卻至 至>JDL。將此非晶質物質懸浮於5毫升乙醇/水（1 ·· 1)中， 並將此懸浮液於室溫下攪拌24小時。於攪拌時間結束後， 將懸浮液過濾並使殘留物在真空中於室溫下乾燥。 實例2 接種方法 使130克雷馬脫扁（變型π)在約40°C下，溶於650克醋酸 正-丁酯與15克水中。在真空中，於40_45°C下蒸餾出175克 溶劑。然後，將此溶液以1克雷馬脫扁（變型I)接種，並在 真空中於40至45°C下蒸餾出另外300克溶劑。將所獲得之晶 體懸浮液冷卻至室溫，並攪拌數小時。將其以抽氣過濾， 以醋酸正-丁 _及甲基第三-丁基鍵洗務，並在真空中於5〇 °C下乾燥。獲得約100克雷馬脫扁（變型I)。 實例3 沉澱方法 使75克雷馬脫扁（變型II)溶於135克醋酸乙酯中，並溫熱 -5- 7、紙张尺度ill用中國國家標缚1 (、NS ) Λ4規格（210X 297公釐）' ~— 552258 A7 _____________ B7 五、發明説明（4 ) 。於約40°C下逐滴添加85克石油醚（35/60)，並將此批料以1 克雷馬脫扁（變型I)接種。將混合物於4〇°c下攪拌約2-3小 時，然後冷卻至室溫。將另外130克石油醚（35/60)加入此懸 浮液中’並將其在室溫下另外攪拌約5小時。將其以抽氣 過濾，以100克石油醚（35/60)洗滌，及在50°C真空中乾燥。 獲付約65克雷馬脫扁（變型I)。 實例4 在懸浮液中棘化1 使50克雷馬脫扁（變型11)懸浮於75克醋酸正—丁酯中， 並與0· 5克雷馬脫扁（變型I)混合。將混合物於室溫下攪摔 約100小時。然後將其以抽氣過濾，以甲基第三-丁基醚洗 滌，並在50°C真空中乾燥。獲得約4〇克雷馬脫扁（變型υ。 實例5 在懸浮液中轉化2 使約0·5ϋ里LUKii舍Λ約1 : 1)懸浮於8毫升正一庚 烷中，並在約80 c下回流。於一週後，將此懸浮液過濾， 並使殘留物在真空中，於室溫下乾燥—天。 實例6 經滴部中央標準局員工消費合作社印裝 片剤之製造 使4590克變型I之微細雷馬脫扁，在勻漿器中與918〇克含 水HPC_L(367克）一起分散，然後經過具有355蚰網眼寬度之 篩網過濾。將此造粒液體在造粒機中與13, 5〇〇克經預混合 及預熱之水溶液反應，此水溶液包含3162克乳糖、486〇克 HPC-L及540克HPC-M，以形成顆粒。將所形成之顆粒在65<t _______二6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（----—-- 552258 A7 B7 五、發明説明（5 ) 下乾燥。然後在迴轉式壓機中進行壓製，而得具有直徑為 9. 0毫米之片劑。 表1 示差掃描卡計法 (¾先閱讀背面之注意事項再頁) 經满部中央標隼局貝Μ消費合作社印製 X-射線繞射法 吸收峰最大值[2 0 ] 變型I 變型II 7.5 7.8 9.4 8.7 10.1 10.9 10.6 12.5 12.0 13.8 12.4 14.1 13.7 15.3 14.6 15.6 15.0 16.0 16.0 16.6 17.3 17.2 17.7 17.3 18.0 17.8 19.2 18.7 19.8 19.4 20.3 20.5 20.7 20.7 21.0 21.3 21.2 21.8 、11 變型I 變型II 炫點 151 137 熔解烚 87 80 表2 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4规枱（210\297公梦） 552258 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 經滴部中央標準局負Η消費合作社印製 表2(讀） 吸收峰最大值[2(9 ] 變型I 變型II 21.7 22.1 21.9 22.6 22.2 23.0 22.7 23.6 22.9 23.8 23.1 24.3 23.6 24.7 23.7 25.7 24.1 25.9 24.9 26.1 25.6 26.5 26.2 26.8 26.6 27.1 27.5 28.0 28.0 28.4 29.5 29.0 30.0 29.6 30.1 29.9 30.5 30.4 31.0 30.7 31.7 31.2 32.2 32.2 32.6 33.0 32.8 33.4 34.4 33.6 34.6 34.3 35.1 34.7 35.5 35.5 35.8 35.7 36.2 35.9 (請先閱讀背面之注意事項再頁) π 、τ -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X297公势) 552258 A7 五、發明説明（7 ) 表2(錆） 吸收峰最大值[2(9 ] 變型I 變型II 36.7 36.9 36.9 37.2 37.0 37.5 37.4 37.7 表3 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 IR光譜學 吸收峰最大值[公分_1] 變型I 變型II 3338 3298 3316 3244 3053 2943 2944 1697 1708 1615 1614 1591 1592 1495 1496 1466 1470 1447 1431 1416 1378 1379 1335 1357 1318 1327 1294 1305 1227 1292 1179 1274 1167 1240 1156 1228 1097 1213 -9 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公势) 552258 A7 B7 五、發明説明（8 ) 經满部中央標準局貝Η消費合作社印製 表3(续） 吸收峰最大值[公分_1 ] 變型I 變型II 1079 1186 1067 1164 1055 1151 1032 1103 1013 1088 972 1068 922 1055 868 1013 836 980 817 931 782 841 746 817 708 782 671 751 615 710 577 674 550 665 542 626 520 590 575 556 538 520 (讀先閱讀背面之注意事項再¾
、\各 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公梦) 552258 kl B7 五、發明説明（9 ) 表4 13C-固態NMR光譜學 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製 吸收峰最大值[ppm] 變型I 變型II 181.1 179.2 164.0 163.0 139.4 141.5 138.8 137.6 136.2 136.4 135.0 132.5 127.7 129.0 120.0 128.4 118.2 127.5 117.0 122.6 109.3 121.7 107.9 117.2 106.2 115.7 54.0 109.2 53.2 106.6 52.1 51.6 50.6 40.1 38.8 37.5 38.1 35.9 37.1 34.8 36.1 29.8 35.3 27.8 33.9 26.4 32.3 25.5 31.4 22.2 29.6 21.7 29.0 21.3 (讀先閲讀背面之注意事項再填 W本頁)
"口 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X 297公焓) 表4(讀） 吸收♦最大值[ppm] 變型I 變型II 27.7 24.9 24.1 23.1 20.8 19.8 表5 552258 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) HR光譜學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趫)
吸收峰最大值[公分M ] 變型I 變型II 452 498 429 477 413 449 388 432 368 411 350 395 334 373 324 326 297 291 282 281 264 235 231 201 207 177 176 152 148 116 115 101 101 94 88 88 -12- 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印^ 552258 A7 B7 五、發明説明（11 ) 表6 拉曼光譜學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規枱（2lOX29フ公f)
吸收峰最大值[公分_1] 變型I 變型II 3080 3070 3069 3046 3056 2960 2955 2925 2925 2850 2898 1615 2851 1589 1613 1570 1580 1467 1566 1443 1471 1354 1438 1315 1412 1290 1369 1273 1293 1228 1277 1186 1236 1150 1180 1100 1165 1014 1155 981 1123 921 1091 847 1059 817 1012 794 973 693 928 628 833 567 817 520 785 435 -13- 經滴部中央標準局貝工消費合作社印取
Claims (1)
- 552258A8 ㈣ B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍 專利申請案第87121479號 ROC Patent Appln. No. 87121479 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國92年5月？曰送呈） (Submitted on May q，2003) 1 · 一種雷馬脫扁（Ramatroban)之熱力安定變型I，其係包 括選自以下之特性： 10 ⑻ 151°C 之熔點(DSC，2K 分鐘-1); (b) 具反射在10·1、12.0與19.8(2 0)之X-射線繞射 圖； (c) 吸收峰最大值在3338公分-1、1708公分“與1431 公分―1之IR光譜； 15 ⑹ 吸收峰最大值在107.9 ppm、118.2 ppm與 135.0ppm 之 13c-固態 NMR 光譜； <e) 吸收峰最大值在264公分」與在207公分“之FIR 光譜；以及 (f) 及收锋隶大值在3080公分1、1580公分·!與122公 20 分^之拉曼光譜。 經 濟 部 智 慧 財 ▲ 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2·二種製備根據申請專利範圍第丨項之雷馬脫扁熱力安定 ’欠型I之方法，其特徵在於藉熔解與快速冷卻，使該活 I*生化&物轉化成非晶質形式，然後經由在惰性溶劑中授 拌，使其轉化成安定變型I。 25 3.-種製備根射料職圍第β之雷馬脫扁熱力安定 變型I之方法，其特徵在於使雷馬脫扁之熱力亞穩變型 懸序於水或躲有機溶射，以安定變型〗接種，且進 行此轉化，直到達成所要之轉化率為止。 -15 - 本纸張尺度適用*f7國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱)'~~ ' — 87450Β-接 552258 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 4. 一種供治療與前列凝素A2相關之疾病的醫藥組合物， 其係包含根據申請專利範圍第1項之雷馬脫扁之熱力安 定變型I做為活性成份。 5. 根據申請專利範圍第1項之雷馬脫扁熱力安定變型I， 5 其係用於控制與前列凝素A2相關之疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 552258 專利申請案第87121479號 ROC Patent Appln.No. 87121479 補充之試驗資嵙中文本-附件三 Supplemental Te^t ir> Chinese Rnd. TTT (民國90年9月^日送呈） (Submitted on September ^ ? 2001) 依據本案於實例6中所述之方法，製備含有50mg或75mg雷馬脫爲變型 I或變型II之雷馬脫扁錠劑。 於下述依日本官方指南（厚生省於1994年4月21日所頒布之 YAKUSHINYAKUNo.30)之條件下，進行安定性測試。 安定性形式 條件 容器 儲存期間 粗測式 60°C 具ΡΡυ瓶蓋之棕色玻璃瓶 1 ' 2、3個月 30〇C80%RH 無蓋棕色玻璃瓶 〇·5、1、2 個月 無色 PTP(CPP2)) ----— 2 N 4、6個月 加速測試 4〇〇C75%RH 無色PTP(CPP)+鋁袋 ------— 2'4、6個月 長期測試 25〇C60%RH 無色PTP(CPP)+鋁袋 -------- 12、24、36 個月 --------- 1)PP:聚丙烯，2)CPP:澆鑄聚丙婦 每-錠劑之安定性伽φ HPLC方法所猶雷馬脫紅财物與降解產 物含量以及由比色計所測得錠劑顏色之改變（與起始狀態相較之顏色改 變dE*)評估之。 ’ 其結果’變型谈劑所含有副產物和降解產物⑺从幻·^^^^， BAY X 3959 ’ BAY X 9601，Ι-keto衍生物與未知）之總量明顯低於變型π bayak87450.data-ch 中所^有者。而於濕狀悲下（3〇匚8〇%反{仍〇111^旋劑）之無色卩丁卩 (CPP)中觀察六個月的情形下，上述二變型具有最大之不同，其中變 型I叙劑中降解產物之總量僅有變型Η錠劑之五分之一或更低(請見圖i 與2)。 變型I錠劑亦較變型II錠劑顯現了較不顯著之顏色變化。特別地，於濕 狀悲（30 C80°/〇RH/無色PTP)和加速測試條件（4〇。〇75%四/無色ρτρ+ 銘袋）下，觀察到該二變型具有顯著之不同（請見圖3與4)。 1 bay X 3509 I Mccl0衍生物 1 BaY u 4247 1總未知 ο ο· ο ▲ 32*丨 ▲·如 BAY X 3959 一分士斤 變型II錠劑105100 5s# 3.0 色娜J 審竣 100 20 碁1 0 1D® 95 00 0 2 4 6 〇246 儲存期間⑻ _ 儲存期間⑻ 圖1 雷馬脫扁50mg敍:劑之副產物與降解產物 及分析/30°C80%RH，無色 PTP(CPP) I BAY* 10S MJI錠劑 PSI _______ gg娜 beV^a Kfcga ^ύΞΙBAY X 3509 wm BAY U 4247 ®238ay i 1_kw°衍生物Bfflaa總‘知 · I錠劑 ο ο ο η 3.2.LΠ ί)蓉^裳#鍊客_f_f 0 2 4 6 儲存期間(月） 2 4 _ ^ 儲存期間(月） 圖2 雷馬脫扁75mg錠劑之副產物與降解產物 及分析/30°C80%RH ’ 無色 PTP(CPP) bayak87450.data-ch -2- 552258 BAY X 3509 BAY u 4247 BAY x 3959 BAY κ 9601l-ke【o衍生物50mg 錠劑錠劑間(月） 儲存期間(月/ 團3雷馬脫扁50mg與75mg錠劑之顏色差異 (dE*>/3〇°C8〇%RH，無色 PTP(CPP) 5〇mg敍:劑毗甽WMf以上測試結果顯 ㈤儲存期間(月） 4存期二 圖4 雷馬脫扁5〇mg與Mmg錠劑之顏色差異’ (dE*)/4(TC75%RH，無色 PTP(CPP)+鋁袋 雷,¾扁；型;!示雷馬脫扁變型1確於錠劑形式之儲存安定性方面優於 bayak87450.data-ch -3-
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