ES2218874T3 - Forma termodinamicamente estable de acido (r)-3-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban). - Google Patents

Forma termodinamicamente estable de acido (r)-3-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban).

Info

Publication number
ES2218874T3
ES2218874T3 ES98961506T ES98961506T ES2218874T3 ES 2218874 T3 ES2218874 T3 ES 2218874T3 ES 98961506 T ES98961506 T ES 98961506T ES 98961506 T ES98961506 T ES 98961506T ES 2218874 T3 ES2218874 T3 ES 2218874T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ramatroban
modification
thermodynamically stable
stable
thermodynamically
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98961506T
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Grunenberg
Karl-Heinz Wahl
Klaus-Peter Voges
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Yakuhin Ltd
Original Assignee
Bayer Yakuhin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Yakuhin Ltd filed Critical Bayer Yakuhin Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2218874T3 publication Critical patent/ES2218874T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Modificación de ramatroban (ácido (R)-3-[[(4- fluorofenil)sulfonil]amino]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-carbazol- 9-propanoico) termodinámicamente estable, caracterizada por que la sustancia tiene un punto de fusión de 151ºC (DSC, 2 K min-1).

Description

Forma termodinámicamente estable de ácido (R)-3-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico (ramatroban).
La invención se refiere a una nueva forma de ramatroban, la cual es termodinámicamente estable a temperatura ambiente, a un procedimiento para su preparación, productos farmacéuticos que comprenden dicha forma, y a su uso en el control de enfermedades.
La preparación y uso de ramatroban como un antagonista A2 de tromboxano se ha descrito ya en el documento EP 242 518 y en el documento Chem. Abs. 110: 75309f.
En la manera en que describe en los mismos, el ramatroban se obtiene en forma de una modificación cristalina el cual se designa en el siguiente texto como modificación II. La modificación II tiene un punto de fusión de 137ºC y una entalpía de fusión de 80 J/g (DSC, tasa de calentamiento 2K\cdot min^{-1}) y un difractograma característico de rayos X, espectro de rayos infrarrojos, espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido, espectro FIR, espectro Raman (figuras 1-6). Se ha encontrado que el modo II es metaestable, y por lo tanto no es adecuado para usar en formulaciones farmacéuticas como tales, por ejemplo, preparaciones sólidas y semisólidas.
Sorprendentemente, se ha encontrado una segunda modificación de ramatroban la cual es estable termodinámicamente y también es estable en almacenaje después de su procesamiento por medio de suspensiones y es por lo tanto particularmente adecuada para usar en formulaciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, suspensiones o cremas, pero también en otras reparaciones, las cuales, se preparan por medio de compuestos activos suspendidos, tales como, por ejemplo, suspensiones o cremas, pero también en otras preparaciones las cuales se preparan por medio de compuestos activos suspendidos, tales como, por ejemplo, en la granulación acuosa o tamizado en húmedo. Esta nueva modificación se designa en el texto que sigue como modificación I. La presente invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas que contienen ramatroban en la modificación 1 como una sustancia activa. La formulación puede contener uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, agentes de unión, disolventes, materiales de carga, etc.
J. Halbelian, W. McCrowne, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 91, y J. -O. Henck y col., Pharm. Ind. 59 (1997) 165-169 describe que cuando se usa una forma de administración polimórfica termodinámicamente metaestable, tal como, por ejemplo, comprimidos, suspensiones o pomadas, la forma de administración estable puede dar resultados. Como un fenómeno concomitante aquí, se observa el crecimiento no deseado de cristales, cambios en la biodisponibilidad, formación de pasta, etc. La solubilidad de las dos modificaciones de cristales de ramatroban se diferencia en 60%. Por medio del uso de acuerdo con la invención de la modificación estable I, se asegura que no ocurran cambios en la solubilidad como resultado de la conversión. Esto incrementa la seguridad de las preparaciones de ramatroban y así el riesgo para los pacientes se reduce.
En comparación con la mod. II, la mod. I tiene un termograma DMC, un difractograma de rayos X, un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido, un espectro FIR, un espectro Raman (figuras 1-6) claramente distinguibles. El punto de fusión de la mod. I es 151ºC y la entalpía de fusión es de 87 J/g.
Los termogramas de DSC y TGA se obtuvieron usando un DSC 7 y TGA 7 de Perkin-Elmer. Los difractogramas de rayos X se registraron en un difractómetro de transmisión Stoe. Los espectros de IR, FIR y Raman se registraron usando espectrómetros de IR de Fourier IFS 66 (IR), IFS 66 v (FIR), e IFS 88 (Raman) de Bruker. El espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido se registró usando un Bruker MSL 300.
La modificación cristalina de ramatroban se emplea en formulaciones farmacéuticas de alta pureza. Por razones de estabilidad, la modificación I no debería contener proporciones relativamente grandes de mod. II. Se prefiere una clase de compuesto activo con menos del 10% de modificación II, muy preferentemente particularmente, con menos del 5%.
La modificación 1 se prepara suspendiendo ramatroban de modificación II en agua o sustancias inertes, por ejemplo en alcoholes cetonas o alcanos inferiores; sembrando con cristales de la modificación I y agitando hasta que se logra el grado deseado de conversión, particularmente preferiblemente hasta la conversión cualitativa a mod. I. Como una regla, dicha conversión tiene lugar a 20-50ºC, preferiblemente a 50ºC. Los cristales de Mod. I obtenidos se separan de y, para eliminar el actual disolvente, se secan a peso constante a temperatura ambiente al vacío o a temperatura elevada.
Para preparar los cristales iniciadores necesarios, el compuesto activo se fundió totalmente y se enfrió rápidamente a temperatura ambiente. La forma amorfa del compuesto activo así obtenida se disolvió a temperatura ambiente y se agitó hasta estar completamente convertido en la modificación cristalina termodinámicamente estable. El residuo se filtró y se secó a masa constante al vacío.
El procedimiento para la preparación de cristales iniciadores de la modificación I termodinámicamente estable de ramatroban caracterizados en que el compuesto activo se convierte en la forma amorfa mediante fusión y enfriamiento rápido y este se convierte en la modificación I estable agitando en disolventes inertes, en particular en que una modificación excitable termodinámicamente de ramatroban se suspendió en agua o en disolventes orgánicos inertes, sembrados con la modificación I estable y la conversión se lleva a cabo hasta que se logra el grado deseado de conversión.
La invención también se preocupa de un medicamento que comprende una forma termodinámicamente estable de ramatroban.
Uso de una modificación termodinámicamente estable de ramatroban para la fabricación de un medicamento para el control de enfermedades.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de semillas de cristales a partir del fundido
Aproximadamente 300 mg de ramatroban de la modificación II se funden totalmente y rápidamente se enfrían a temperatura ambiente. La sustancia amorfa se pone en suspensión en 5 ml de etanol/agua (1:1)y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después del final del tiempo de agitación, la suspensión se filtró y el residuo se secó al vacío a temperatura ambiente.
Ejemplo 1 Procedimientos de siembra
Se disuelven 130 gramos de ramatroban (modificación I) en 650 g de acetato de N-butilo y 15 g de agua a aproximadamente 40ºC. Se destilaron 175 g de disolvente al vacío a 40-45ºC. La disolución se sembró entonces con 1 g de ramatroban (modificación I) y 300 g adicionales de disolvente se destilaron al vacío a 40-45ºC. La suspensión cristalina obtenida se enfría a temperatura ambiente y se agita durante unas pocas horas. Se filtró con succión, se lavó con acetato de N-butilo con éter de terc-butilo y se secó al vacío a 50ºC. Se obtienen aproximadamente 100 g de ramatroban (modificación 1).
Ejemplo 3 Procedimiento de precipitación
Se disuelven 75 g de ramatroban (modificación II) en 135 g de acetato de etilo con calentamiento. Se añadieron gota a gota 85 g de éter de petróleo (35/60) a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 2-3 horas y el baño se sembró con 1 g de ramatroban (modificación 1). La mezcla de agitó a 40ºC aproximadamente 2-3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. 130 g adicionales de éter de petróleo (35/60) se añadieron a la suspensión y se agitaron adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Se filtró con succión, se lavó con 100 g de éter de petróleo (35/60) y se secó a 50ºC al vacío. Se obtuvieron aproximadamente 65 g de ramatroban (modificación I).
Ejemplo 4 Conversión en la suspensión 1
Se suspendieron 50 g de ramatroban (modificación II) en 75 g de acetato de N-butilo con 0,5 g de ramatroban (modificación I). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 100 horas, Se filtró entonces con succión, se lavó con metiléter de terc-butilo y se secó al vacío a 50ºC. Se obtuvieron aproximadamente 40 g de ramatroban (modificación I).
Ejemplo 5 Conversión en la suspensión 2
Aproximadamente 0,5 g de las modificaciones I y II (razón de mezcla aproximadamente 1:1) se suspendieron en 8 ml de n-heptano y se sometieron a reflujo a aproximadamente 80ºC. Después de una semana, la suspensión se filtró y el residuo se secó al vacío a temperatura ambiente durante un día.
Ejemplo 6 Producción de comprimidos
Se dispersan 4.590 g de ramatroban microfino de la modificación I en un homogeneizador con 9180 g de HPC-L acuoso (367 g) y se filtró después a través de un tamiz que tiene una anchura de malla i m. El líquido de granulación reaccionó en un granulador con 13.500 g de una disolución acuosa premezclada y precalentada, que consiste en 3.162 g de lactosa, 4860 g de HPC-L y 450 g de HPC-M, para formar gránulos. Los gránulos resultantes se secaron a 65ºC. El prensado de ello se llevó a cabo después en una prensa rotatoria par dar comprimidos que tienen un diámetro de 9,0 mm.
TABLA 1 Exploración de calorimetría diferencial
Modificación I Modificación II
Punto de fusión 151 137
Entalpía de fusión 87 80
TABLA 2 Difractometría de rayos X
Picos máximos [2 theta]
Mod. I Mod. II
7,5 7,8
9,4 8,7
10,1 10,9
10,6 12,5
12,0 13,8
12,4 14,1
13,7 15,3
14,6 15,6
15,0 16,0
16,0 16,6
17,3 17,2
17,7 17,3
18,0 17,8
19,2 18,7
19,8 19,4
20,3 20,5
20,7 20,7
21,0 21,3
21,2 21,8
21,7 22,1
21,9 22,6
TABLA 2 (continuación)
Picos máximos [2 theta]
Mod. I Mod. II
22,2 23,0
22,7 23,6
22,9 23,8
23,1 24,3
23,6 24,7
23,7 25,7
24,1 25,9
24,9 26,1
25,6 26,5
26,2 26,8
26,6 27,1
27,5 28,0
28,0 28,4
29,5 29,0
30,0 29,6
30,1 29,9
30,5 30,4
31,0 30,7
31,7 31,2
32,2 32,2
32,6 33,0
32,8 33,4
34,4 33,6
34,6 34,3
35,1 34,7
35,5 35,5
35,8 35,7
36,2 35,9
36,7 36,9
TABLA 2 (continuación)
Picos máximos [2 theta]
Mod. I Mod. II
36,9 37,2
37,0 37,5
37,4
37,7
TABLA 3 Espectroscopia de infrarrojos
Picos máximos [2 theta]
Mod. I Mod. II
3.338 3.298
3.316 3.244
3.053 2.943
2.944 1.697
1.708 1.615
1.614 1.591
1.592 1.495
1.496 1.466
1.470 1.447
1.431 1.416
1.378 1.379
1.335 1.357
1.318 1.327
1.294 1.305
1.227 1.292
1.179 1.274
1.167 1.240
1.156 1.228
1.097 1.213
1.079 1.186
TABLA 3 (continuación)
Picos máximos [2 theta]
Mod. I Mod. II
1.067 1.164
1.055 1.151
1.032 1.103
1.013 1.088
972 1.068
922 1.055
868 1.013
836 980
817 931
TABLA 3 (continuación)
Picos máximos [cm^{-1}]
Mod. I Mod. II
782 841
746 817
708 782
671 751
615 710
577 674
550 665
542 626
520 590
575
556
538
520
TABLA 4 Espectroscopía de RMN de ^{13}C en estado sólido
Picos máximos
Mod. I Mod. II
181,1 179,2
164,0 163,0
139,4 141,5
138,8 137,6
136,2 136,4
135,0 132,5
127,7 129,0
120,0 128,4
118,2 127,5
117,0 122,6
109,3 121,7
TABLA 4 (continuación)
Picos máximos[ppm]
Mod. I Mod. II
107,9 117,2
106,2 115,7
54,0 109,2
53,2 106,6
52,1 51,6
50,6 40,1
38,8 37,5
38,1 35,9
37,1 34,8
36,1 29,8
35,3 27,8
33,9 26,4
32,3 25,5
31,4 22,2
TABLA 4 (continuación)
Picos máximos[ppm]
Mod. I Mod. II
29,6 21,7
29,0 21,3
27,7
24,9
24,1
23,1
20,8
19,8
TABLA 5 Espectroscopia FIR
Picos máximos [cm^{-1}]
Mod. I Mod. II
452 498
429 477
413 449
388 432
368 411
350 395
334 373
324 326
297 291
282 281
264 235
231 201
207 177
176 152
148 116
115 101
101 94
88 88
TABLA 6 Espectroscopia Raman
Picos máximos [cm^{-1}]
Mod. I Mod. II
3.080 3.070
3.069 3.046
3.056 2.960
2.955 2.925
2.925 2.850
2.898 1.615
2.851 1.589
1.613 1.570
1.580 1.467
1.566 1.443
1.471 1.354
1.438 1.315
1.412 1.290
1.369 1.273
1.293 1.228
1.277 1.186
1.236 1.150
1.180 1.100
1.165 1.014
1.155 981
1.123 921
1.091 847
1.059 817
1.012 794
973 693
928 628
833 567
817 520
TABLA 6 (continuación)
Picos máximos [cm^{-1}]
Mod. I Mod. II
785 435
743 330
682 287
629 227
574 91
521
334
283
199
122
90
82

Claims (10)

1. Modificación I de ramatroban (ácido (R)-3-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico) termodinámicamente estable, caracterizada porque la sustancia tiene un punto de fusión de 151ºC (DSC, 2 K min^{-1}).
2. Modificación I de ramatroban termodinámicamente estable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que su difractograma de rayos X tiene reflexiones en 10,1, 12,0 y 19,8 (2 theta).
3. Modificación I de ramatroban termodinámicamente estable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que su espectro de infrarrojos tiene picos máximos en 3.338 cm^{-1}, 1.708 cm^{-1} y 1.431 cm^{-1}.
4. Modificación I de ramatroban termodinámicamente estable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que su espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido tiene picos máximos en 107,9; 118,2 y 135,0 ppm.
5. Modificación I de ramatroban termodinámicamente estable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que su espectro FIR tiene picos máximos a 264 cm^{-1} y a 207 cm^{-1}.
6. Modificación I de ramatroban termodinámicamente estable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que su espectro Raman tiene picos máximos a 3.080 cm^{-1}, 1.580 cm^{-1} y 122 cm^{-1}.
7. Procedimiento para la preparación de cristales iniciadoress de la modificación I termodinámicamente estable de ramatroban de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto activo se convierte en la forma amorfa por fusión y enfriamiento rápido y esto se convierte entonces en la modificación I estable por agitación en disolventes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de una forma termodinámicamente estable de ramatroban de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque una modificación termodinámicamente excitable de ramatroban se suspende en agua o en disolventes orgánicos inertes, se siembra con la modificación I estable y la conversión se lleva a cabo hasta que se logra el grado deseado de conversión.
9. Medicamento que comprende una forma termodinámicamente estable de ramatroban de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
10. Uso de una modificación termodinámicamente estable de ramatroban de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el control de enfermedades.
ES98961506T 1997-12-24 1998-12-24 Forma termodinamicamente estable de acido (r)-3-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban). Expired - Lifetime ES2218874T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19757983 1997-12-24
DE19757983A DE19757983A1 (de) 1997-12-24 1997-12-24 Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2218874T3 true ES2218874T3 (es) 2004-11-16

Family

ID=7853457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98961506T Expired - Lifetime ES2218874T3 (es) 1997-12-24 1998-12-24 Forma termodinamicamente estable de acido (r)-3-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban).

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6362214B1 (es)
EP (1) EP1051398B1 (es)
JP (2) JP3817668B2 (es)
KR (1) KR100586350B1 (es)
CN (1) CN1140510C (es)
AR (1) AR013803A1 (es)
AT (1) ATE263152T1 (es)
AU (1) AU744242B2 (es)
BG (1) BG65024B1 (es)
BR (1) BR9814496A (es)
CA (1) CA2313230A1 (es)
CO (1) CO4970800A1 (es)
DE (2) DE19757983A1 (es)
DK (1) DK1051398T3 (es)
ES (1) ES2218874T3 (es)
GT (1) GT199800198A (es)
HK (1) HK1034517A1 (es)
HN (1) HN1998000186A (es)
HU (1) HUP0004432A3 (es)
ID (1) ID25446A (es)
IL (1) IL136278A (es)
IN (1) IN192932B (es)
MY (1) MY116312A (es)
NO (1) NO316618B1 (es)
NZ (1) NZ504741A (es)
PE (1) PE20000115A1 (es)
PL (1) PL341359A1 (es)
PT (1) PT1051398E (es)
RU (1) RU2220137C2 (es)
SI (1) SI1051398T1 (es)
SK (1) SK285109B6 (es)
TR (1) TR200001936T2 (es)
TW (1) TW552258B (es)
UA (1) UA66832C2 (es)
UY (2) UY25324A1 (es)
WO (1) WO1999033803A1 (es)
ZA (1) ZA9811817B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2395120T3 (es) * 2006-12-20 2013-02-08 Cardoz Ab Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios
CA2675520A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2009007674A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and ramatroban or seratrodast
CN101434571B (zh) * 2007-11-13 2012-05-30 杭州容立医药科技有限公司 环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法
WO2011115069A1 (ja) * 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 結晶の網羅的探索
CN103054857A (zh) * 2012-12-30 2013-04-24 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以雷马曲班为活性成分的固体制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1015711B (zh) 1986-02-21 1992-03-04 拜尔公司 制备环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物的方法
DE3631824A1 (de) 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
DE19506739A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester

Also Published As

Publication number Publication date
BR9814496A (pt) 2000-10-10
WO1999033803A1 (en) 1999-07-08
RU2220137C2 (ru) 2003-12-27
DE69822882D1 (en) 2004-05-06
ID25446A (id) 2000-10-05
SI1051398T1 (en) 2004-08-31
US6362214B1 (en) 2002-03-26
PT1051398E (pt) 2004-07-30
AR013803A1 (es) 2001-01-10
NZ504741A (en) 2002-10-25
AU1687499A (en) 1999-07-19
NO316618B1 (no) 2004-03-08
KR100586350B1 (ko) 2006-06-07
DE19757983A1 (de) 1999-07-01
CA2313230A1 (en) 1999-07-08
IL136278A0 (en) 2001-05-20
HUP0004432A2 (hu) 2001-06-28
JP4411269B2 (ja) 2010-02-10
BG65024B1 (bg) 2006-12-29
JP2001527067A (ja) 2001-12-25
CO4970800A1 (es) 2000-11-07
TW552258B (en) 2003-09-11
AU744242B2 (en) 2002-02-21
HK1034517A1 (en) 2001-10-26
ATE263152T1 (de) 2004-04-15
SK9752000A3 (en) 2001-02-12
KR20010033529A (ko) 2001-04-25
DK1051398T3 (da) 2004-07-19
MY116312A (en) 2003-12-31
IN192932B (es) 2004-06-12
JP3817668B2 (ja) 2006-09-06
SK285109B6 (sk) 2006-06-01
CN1282320A (zh) 2001-01-31
DE69822882T2 (de) 2005-02-03
TR200001936T2 (tr) 2001-01-22
HUP0004432A3 (en) 2002-10-28
NO20003217L (no) 2000-06-21
IL136278A (en) 2005-03-20
JP2006151977A (ja) 2006-06-15
PE20000115A1 (es) 2000-03-26
UY25324A1 (es) 2000-12-29
NO20003217D0 (no) 2000-06-21
UA66832C2 (uk) 2004-06-15
EP1051398B1 (en) 2004-03-31
CN1140510C (zh) 2004-03-03
UY25575A1 (es) 1999-11-17
ZA9811817B (en) 1999-06-29
BG104554A (en) 2001-05-31
GT199800198A (es) 1998-12-15
PL341359A1 (en) 2001-04-09
HN1998000186A (es) 1999-11-03
EP1051398A1 (en) 2000-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2556206C2 (ru) Кристаллы
KR101856444B1 (ko) 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
US9073899B2 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
ES2874577T3 (es) Formas cristalinas de bilastina y procedimientos para su preparación
KR102288417B1 (ko) 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정
WO2019062854A1 (zh) 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
WO2016005874A1 (en) Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms
ES2218874T3 (es) Forma termodinamicamente estable de acido (r)-3-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban).
WO2019183916A1 (zh) 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途
US7829711B2 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20040063782A1 (en) Bicalutamide forms
US6492391B1 (en) Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s, 6s- 2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
KR100740947B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ
JP6985137B2 (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
WO2002060441A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
HU210879A9 (en) Pharmaceutical agents
EP2029556B1 (en) Salts and crystal modifications thereof
MXPA00005858A (es) Forma termodinamicamente estable del acido (r)-3-[ [ (4-fluorofenil) sulfonil]amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-propanoico (ramatroban)
CZ20002325A3 (cs) Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití