JPH07505370A

JPH07505370A - Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ

Info

Publication number: JPH07505370A
Application number: JP5516858A
Authority: JP
Inventors: ベイン，ニール・ハワード; ホルダー，ネビル・ルイス; クライン，ドナルド・ナタニエル; ウェブ，ロバート・リー; ズバー，ゲイリー・エドワード
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-03-24
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1995-06-15
Anticipated expiration: 2013-04-02
Also published as: AU4044893A; CA2132535A1; ES2134260T3; DE69325094T2; EP0633892B1; EP0633892A4; AP9300497A0; GB9206413D0; JP2736169B2; NO943547L; OA10100A; FI114709B; HU9402740D0; GR3030779T3; DK0633892T3; ATE180490T1; IL105102A; SI9300140A; AP403A; CZ231994A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ツエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸多形体Ａ本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の新規多形体に関する。

図面の簡単な説明第１図は、Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボン酸多形体Ａの赤外スペクトルである。

第ｎ図は、多形体Ａの特徴的なＮ−Ｈ伸張を示す多形体Ａの３３９９〜３５０１ｃｍ−’領域の増強したＦＴ−ＪＲスペクトルである。

発明の詳細な説明Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸は、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．０１７．５６８において良性前立腺肥大の治療に有用であると開示され、クレームされている化合物である（全内容を引用記載する）。該化合物は、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．０１７，５６８に開示されているような方法によって調製することができる。該化合物の多形体の単離および同定は、該化合物の種々の結晶形の望ましい物理的特徴を同定するのに優れている。

今、化合物Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の多形体（以下、多形体Ａと記す）が、酢酸エチルまたは主として酢酸エチルからなる溶媒から、あるいはｔ−ブチルメチルエーテルまたは主としてｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶媒から、該化合物を粉砕、結晶化または沈殿に付すことによって高い多形体純度で得ることができることを見いだした。該化合物の実質的に純粋な多形体Ａは、酢酸Ｎ−ブチルおよび酢酸イソプロピルからの粉砕、結晶化、または沈殿によって得ることもできる。本明細書では、有機溶媒または主として該有機溶媒からなる溶媒、あるいは酢酸エステル置換基を含有する有機溶媒の混合物から実質的に純粋な多形体Ａを得る工程を研究する。また、酢酸エステル基、好ましくは酢酸エチル、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含有する有機溶媒または主として該有機溶媒からなる溶媒から該化合物を粉砕、結晶化または沈殿に付すことによって実質的に純粋な多形体Ａ、を得る工程を研究する。典型的には、粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３゜５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸のスラリーは、主として酢酸エチルからなる溶媒中、室温以上で撹拌される。好ましくは、１２〜４０重量％のＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の酢酸エチル中スラリーは、室温以上に、好ましくは６５〜７０℃の範囲に加温され、次いで、好ましくは約１時間撹拌され、次いで、典型的には室温以下で、好ましくは０〜５℃の範囲で濾過される。最も好ましくは、該スラリーは、１４〜２０％スラリーである。

現在、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸は、２種類の多形体ＡおよびＢだけであることが知られている。

多形体Ａおよび多形体Ｂを、個々に、乳鉢中、乳棒で約５分間激しく撹拌した。

撹拌後の多形体Ｂ化合物の赤外スペクトル吸光度は、該多形体の約５〜１０％が多形体Ａ型に変換したことを示した。撹拌後の多形体Ａ化合物の赤外スペクトル吸光度は、多形体的な同一性かつ純度の保持を示した。前記発見は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の多形体Ａ型が、多形体Ｂ型よりも熱力学的により安定であることを示している。化合物の熱力学的により安定な多形体型は、該化合物の固体組成物の製造、貯蔵、積出し、および取り扱いの間に結晶完全性を維持するのに優れている。前記のとおり、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の多形体Ｂ型は、撹拌後にその結晶完全性を維持せず、多形体Ａ型は、結晶完全性を維持するので、多形体Ａは、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の錠剤形態の製造に特に優れている。

本明細書中で使用する場合、「粗製」なる語は、単離したＮ−１−ブチルーアノドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸出発物質が望ましくない多形体型中にアモルファス固体として、または複数の多形体型として存在することを意味する。

本明細書中で使用する場合、ｒＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン −１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸」なる語は、構造式：で示される化合物を意味する。

Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチルからの結晶化によって製造した）を、Ｘ線粉末回折（プラウエア州つイルミントンのミクロン・インコーホレイテッド（Ｍｉｃｒｏｎ　Ｉ　ｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）から入手したＸ線回折カメラ（Ｘ　ＲＤ））によって分析した。多形体への回折パターンの特徴的なｄ−間隔、強度、および２−ノータ値を下記第１表に示す。

第１表Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸多形体ＡのＸ線回折パターンリスト以下の実施例は、Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１フβ−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体への製造を説明する。該実施例は、前記で定義され、以下の請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。

実施例ＩＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸多形体Ａ粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド −３−カルボン酸６．４ｇを酢酸エチル３８．４ｍｌに添加した。得られたスラリーを、約６５〜７０℃で約２時間、撹拌しつつ加温した。得られたスラリーを約０〜５℃に１時間冷却し、濾過し、次いで、冷酢酸エチル５〜ｌＱｍｒで洗浄した。

生成物を濾過し、約５０℃で真空乾燥して、実質的に純粋なＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１フβ−カルボキサミド−３−カルボン酸５９をその多形体型で得た。該生成物の赤外スペスクトルを第１図および第２図に示す。

Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチルからの結晶化によって製造した）の赤外スベスクトル吸光度を得た。（塩化ナトリウムプレート上のＮｕｊｏｌ　（鉱油）から得たスペクトル）（装置、テルル化カドミウム水銀検出器を使用するＮ１ｃｏｌｅｔ　６０００　ＦＴ−ＩＲ，分析時間７６分（８００スキヤン）、Ｅ　ｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＰｒｏｇｒａｍ　Ｎ１ｃｏｌｅｔ　Ｉ　ＲＤＣＯＮ）。

特徴的な多形体Ａ型バンドは、３４４１ｃｍ−’　（Ｎ−Ｈ伸張）；１６７８ｃｍ−’（酸Ｃ＝Ｏ伸張）；および１６６２ｃｍ”　（アミドＣ＝○伸張）を生じる。多形体ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルを以下の第１図に示す。多形体Ａの特徴的なＮ−Ｈ伸張を示す３３９９〜３５０１ｃｍ−’領域の共鳴増強ＦＴ−ＴＲスペクトルを以下の第２図に示す。

透過率（％）月１扛ｅ２フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　クライン、ドナルド・ナタニエルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、オデュボン、ミル・グローブ・ドライブ９１２番（７２）発明者　ウェブ、ロバート・リーアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９３８０、ウェスト・チェスター、エヌ・ベロニカ・ロード５１２番（７２）発明者　ズバー、ゲイリー・ニドワードアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、オデュポン、スカイライン・ドライブ３５番

Claims

【特許請求の範囲】

１．実質的に多形体Ａ型の、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。
２．第１図に示す赤外スペクトルおよび第１表に示すＸ線回折パターンリストを有する請求項１記載の化合物。
３．第２図に示す赤外スペクトルおよび第１表に示すＸ線回折パターンリストを有する請求項１記載の化合物。
４．酢酸エチルまたは主として酢酸エチルからなる溶媒から、あるいはｔ−ブチルメチルエーテルまたは主としてｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶媒から和製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド− ３−カルボン酸を粉砕、結晶化、または沈殿に付し、次いで、多形体Ａを単離することを特徴とする、実質的に多形体Ａ型の、構造式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。
５．室温以上で、粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β −カルボキサミド−３−カルボン酸の主として酢酸エチルからなる溶媒中スラリーを撹拌し、次いで、該多形体を単離することからなる請求項４記載の製造方法。
６．６０℃以上の温度で約１時間、１２〜４０重量％の粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の酢酸エチル中スラリーを撹拌し、次いで、該スラリーを約０〜５℃の温度で撹拌し、該多形体を単離することからなる請求項５記載の製造方法。
７．６０℃以上の温度で１時間以上、１４〜２０重量％の粗製Ｎ−ｔ−ブチルーアンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸の酢酸エチル中スラリーを撹拌し、次いで、約０〜５℃の温度で該スラリーを撹拌し、次いで、該多形体を単離することからなる請求項６記載の方法。
８．酢酸エチルおよびｔ−ブチルメチルエチルまたは主として酢酸エチルおよびｔ−ブチルメチルエチルからなる溶媒から粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸を粉砕、結晶化または沈殿に付し、次いで、多形体Ａを単離することを特徴とする、実質的に多形体Ａ型の、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。