FI114709B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17b-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17b-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114709B FI114709B FI944414A FI944414A FI114709B FI 114709 B FI114709 B FI 114709B FI 944414 A FI944414 A FI 944414A FI 944414 A FI944414 A FI 944414A FI 114709 B FI114709 B FI 114709B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polymorph
- carboxamide
- diene
- butyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 1 4709
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistamiseksi - Förvaran-de för framställning av farmakologiskt aktiv polymorf A av N-t-butyl-androst- 3,5-dien-17B-karboxamid-3-karboxylsyra 5 Tämä keksintö koskee menetelmää N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboks-amidi-3-karboksyylihapon uuden polymorfisen muodon valmistamiseksi.
Kuvio 1 on N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A infrapunaspektri.
10 Kuvio 2 on vahvennettu FT-IR-spektri polymorfin A alueelta 3399-3501 cm"1, joka käsittää polymorfin A karakteristisen N-H-alueen.
N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihappo on yhdiste, joka on esitetty selityksessä ja vaatimuksissa patentissa US-5017568 yhdisteenä, joka on käyttökelpoinen hyvänlaatuisen eturauhasliikakasvun hoidossa. Mainittu 15 yhdiste voidaan valmistaa menetelmin, joita kuvaa US-5017568. Mainitun yhdisteen polymorfisten muotojen eristäminen ja identifiointi on edullista tunnistettaessa mainitun yhdisteen eri kidemuotojen toivottuja fysikaalisia ominaispiirteitä.
Nyt on keksitty, että yhdisteen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-.: karboksyylihapon polymorfista muotoa (tästä eteenpäin polymorfi A) voidaan 20 aikaansaada suurella polymorfisella puhtausasteella siten, että raa'an N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17P-karboksamidi-3-karboksyylihapon lietettä etyyliasetaatissa lämmitetään ympäröivää lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, edullisesti ·;;; lämpötilassa yli 60 °C, minkä jälkeen liete jäähdytetään ympäröivää lämpötilaa '·’ * alempaan lämpötilaan, edullisesti lämpötilaan 0-5 °C, ja polymorfi A eristetään.
25 Mainittu liete on edullisesti 12-40-painoprosenttista, edullisemmin 14-20-paino-' prosenttista lietettä.
Edullisesti mainittua lietettä lämmitetään noin tunnin tai yli tunnin ajan mainitussa ympäröivää lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa.
*
Edullisesti 12-40 painoprosenttinen liete lämmitetään ympäröivää lämpötilaa *[ 30 kuumemmaksi, edullisesti alueelle 65-70 °C, ja sekoitetaan, edullisesti noin tunnin ajan, ja suodatetaan sitten, ympäröivää lämpötilaa alemmassa lämpötilassa, edulli sesti alueella 0-5 °C. Mainittu liete saisi edullisimmin olla 14-20-prosenttinen liete.
114709 2
Nykyisin N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon tiedetään omaksuvan vain kahdenlaisia polymorfisia muotoja, A ja B.
Polymorfille A ja polymorfille B suoritettiin erikseen noin viiden minuutin voimakas jauhatus huhmarilla ja survimella. Jauhamisen jälkeen polymorfin B 5 infrapunaspektriabsorbanssit osoittivat, että noin 5-10 % mainitusta polymorfista oli konvertoitunut polymorfi A -muotoon. Jauhamisen jälkeen polymorfin A infrapunaspektriabsorbanssit osoittivat polymorfisen identiteetin ja puhtauden pysyvyyttä. Yllä esitetyt havainnot osoittavat, että N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfi A -muoto on termodynaamisesti 10 stabiilimpi kuin polymorfi B -muoto. Yhdisteen termodynaamisesti stabiilimpi polymorfinen muoto on edullinen kideintegriteetin säilymisen kannalta mainitun yhdisteen kiinteiden koostumusten valmistuksen, varastoinnin, kuljetuksen ja käsittelyn aikana. Koska, kuten edellä kuvattiin, N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17β-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfi B -muodon kideintegriteetti ei 15 säily jauhamisen jälkeen polymorfi A -muodon puolestaan säilyttäessä kide-integriteettinsä polymorfi A on erityisen edullinen valmistettaessa N-t-butyyli-and-S rost-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon tabletoituja muotoja.
Termillä "raaka" tarkoitetaan tässä, että eristetty N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon lähtöaine on olemassa amorfisena kiinteänä 20 aineena, ei-toivotussa polymorfisessa muodossa tai useana polymorfisena muotona.
Termillä "N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihappo" tarkoitetaan tässä yhdistettä, jolla on rakenne f \^-N(H)CiCH3),
’ r/N'y^V"|l H
ΐ!S ixtr HO-C^ * • I * N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfi A ' * 30 (valmistettuna kiteyttämällä etyyliasetaatista) analysoitiin röntgensädejauhe- diffraktiomenetelmällä (röntgensädediffraktiometrillä (XDR), jonka valmistaja on 11 4709 3
Micron Incorporated of Wilmington, Delaware). Polymorfin A tunnusomaiset d-etäisyydet, intensiteetit ja 2-theeta-arvot on lueteltu alla olevassa taulukossa 1.
Taulukko 1 N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A 5 röntgensädediffraktiomallilista
__D_I/IMAX 2Theeta PK WIDTH
1 __19.12558 76.46_ 4.620_0Ό0_ 2 __10.64122 2.44_ 8.309_M2_ 3 9.42222 6.60_ 9,386_M2_ 4 8.72598 2.26__10,137_M2_ 5 7.47791__12.67__11.835_M2_ 6 6,80494 19.00__13,010_M2_ 7 6,14523 27.60_14,413_M2_ 8 5.95738 47.09__14.871_M2_ 9 5,49032 35.12_ 16.144_M2_ 10 4.91804 34,76__18.037_M2_ 11 4,44050 25.31__19.996_M2_ 12 4.28147 14.11_ 20.746_M2_ 13 4,09672 14.41_ 21.693_M2_ 14 4,01321 19.43_ 22,150_M2_ 15 3.71622 6.71_ 23,946_M2_ 16 3.47394 6.11_ 25.643_M2_ ••f 17 3.30066 4.51_27,014_M2_ •;;f 18 3,23171 4.04_ 27,602_M2_ 0': 19 2.75384__1.93 32,514_M2_ 20 2.67300 2.36_ 33.526_M2_ :· 21 2.51415__T96_35.713_M2_
1 22 12,20969 12,68 140.838 MO
t » » · 114709 4
Seuraava esimerkki kuvaa N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistusta. Esimerkkiä ei ole annettu edellä kuvattua ja vaatimuksissa esitettyä keksinnön piiriä rajoittavana.
Esimerkki 1
5 N-t-butyyli-andiOSt-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfi A
6,5 g raakaa N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihappoa lisättiin 38,4 ml:aan etyyliasetaattia. Saatava liete lämmitettiin samalla sekoittaen noin 65-70 °C:een noin kahdeksi tunniksi. Saatu liete jäähdytettiin noin 0-5 C°:een 1 tunniksi, suodatettiin ja pestiin 5-10 rnhlla kylmää etyyliasetaattia. Tuote suoda-10 tettiin, kuivattiin tyhjössä noin 50 °C:ssa ja saatiin 5 grammaa olennaisesti puhdasta N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17B-karboksamidi-3-karboksyylihappoa polymorfi-sessa muodossaan. Tuotteen infrapunaspektri on esitetty kuvioissa 1 ja 2.
Saatiin N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni- 17B-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A (valmistettuna kiteyttämällä etyyliasetaatista) infrapunaspektriabsor-15 banssit. (Spektri saatiin mineraaliöljyllä (Nujol) natriumkloridialustoilla) (laitteena Nicolet 6000 FT-IR elohopea-kadmium-telluridi-detektori, analyysiaika 7,6 minuuttia (800 juovaa) Enhancement Program Nicolet IRDCON).
Polymorfin A karakteristisia vyöhykkeitä ovat 3441 cm'1 (N-H -alue); 1678 cm'1 (happo 0=0 -alue) ja 1662 cm'1 (amidi 0=0 -alue). Jäljempänä kuviossa 1 on ‘ 20 esitetty polymorfin A FT-IR-spektri. Resoluutio vahvistettu FT-IR-sptektri alueelta 3399-3501 cm'1, joka käsittää polymorfin A karakteristisen N-H -alueen, on esitetty * 1'; jäljempänä kuviossa 2.
• < · f • · < · * 1 1 • > · > • 1 t > · » ·
Claims (5)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on rakenne 0\ \5^-N(H)C(CH3)3 ° Γ T 15 olennaisesti polymorfi A -muodossa, ja jolla on kuviossa 1 esitetty infrapunaspektri, I tunnettu siitä, että raa’an N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17P-karboksamidi-3- karboksyylihapon lietettä etyyliasetaatissa lämmitetään ympäröivää lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa yli 60 °C, minkä jälkeen liete jäähdytetään ympäröivää lämpötilaa alempaan lämpötilaan, edullisesti lämpötilaan 20 0-5 °C, ja polymorfi A eristetään.
!· 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liete • ·· on 12-40-paino-prosenttista, edullisesti 14-20-painoprosenttista, lietettä. i I
· " ·; 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua • * · • · · lietettä lämmitetään noin tunnin tai yli tunnin ajan mainitussa ympäröivää lämpötilaa 25 korkeammassa lämpöti lassa.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ,;, valmistetulla polymorfi Ha A on kuviossa 2 esitetty infrapunaspektri.
:,,.: 5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . \ : valmistetulla polymorfilla A on taulukossa 1 esitetty röntgensädediffraktiomallilista. 30 < · » t · • * * 114709
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929206413A GB9206413D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a |
| GB9206413 | 1992-03-24 | ||
| US9302974 | 1993-03-24 | ||
| PCT/US1993/002974 WO1993019081A1 (en) | 1992-03-24 | 1993-03-24 | N-T-BUTYL-ANDROST-3,5-DIENE-17β-CARBOXAMIDE-3-CARBOXYLIC ACID POLYMORPH A |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944414A FI944414A (fi) | 1994-09-23 |
| FI944414A0 FI944414A0 (fi) | 1994-09-23 |
| FI114709B true FI114709B (fi) | 2004-12-15 |
Family
ID=10712749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944414A FI114709B (fi) | 1992-03-24 | 1994-09-23 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17b-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633892B1 (fi) |
| JP (1) | JP2736169B2 (fi) |
| CN (1) | CN1078723A (fi) |
| AP (1) | AP403A (fi) |
| AT (1) | ATE180490T1 (fi) |
| AU (1) | AU669522B2 (fi) |
| BG (1) | BG99062A (fi) |
| BR (1) | BR9306139A (fi) |
| CA (1) | CA2132535A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ286266B6 (fi) |
| DE (1) | DE69325094T2 (fi) |
| DK (1) | DK0633892T3 (fi) |
| ES (1) | ES2134260T3 (fi) |
| FI (1) | FI114709B (fi) |
| GB (1) | GB9206413D0 (fi) |
| GR (1) | GR3030779T3 (fi) |
| HU (1) | HUT68120A (fi) |
| IL (1) | IL105102A (fi) |
| MA (1) | MA22841A1 (fi) |
| MX (1) | MX9301656A (fi) |
| NO (1) | NO943547L (fi) |
| NZ (1) | NZ252008A (fi) |
| OA (1) | OA10100A (fi) |
| PL (1) | PL172523B1 (fi) |
| RU (1) | RU94041839A (fi) |
| SI (1) | SI9300140A (fi) |
| SK (1) | SK113894A3 (fi) |
| WO (1) | WO1993019081A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA932014B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| IL104602A (en) * | 1992-02-07 | 1997-07-13 | Smithkline Beecham Corp | Process for the preparation of 3-carbonylandrostadiene- 17-carboxamides and intermediates for this process |
-
1992
- 1992-03-24 GB GB929206413A patent/GB9206413D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-18 IL IL10510293A patent/IL105102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 AP APAP/P/1993/000497A patent/AP403A/en active
- 1993-03-22 ZA ZA932014A patent/ZA932014B/xx unknown
- 1993-03-23 SI SI19939300140A patent/SI9300140A/sl unknown
- 1993-03-23 MA MA23136A patent/MA22841A1/fr unknown
- 1993-03-24 MX MX9301656A patent/MX9301656A/es unknown
- 1993-03-24 NZ NZ252008A patent/NZ252008A/en unknown
- 1993-03-24 CZ CZ19942319A patent/CZ286266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SK SK1138-94A patent/SK113894A3/sk unknown
- 1993-03-24 DK DK93911567T patent/DK0633892T3/da active
- 1993-03-24 EP EP93911567A patent/EP0633892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 WO PCT/US1993/002974 patent/WO1993019081A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-24 BR BR9306139A patent/BR9306139A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-24 CA CA002132535A patent/CA2132535A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-24 DE DE69325094T patent/DE69325094T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 AT AT93911567T patent/ATE180490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CN CN 93103518 patent/CN1078723A/zh active Pending
- 1993-03-24 HU HU9402740A patent/HUT68120A/hu unknown
- 1993-03-24 AU AU40448/93A patent/AU669522B2/en not_active Ceased
- 1993-03-24 RU RU94041839/04A patent/RU94041839A/ru unknown
- 1993-03-24 PL PL93305206A patent/PL172523B1/pl unknown
- 1993-03-24 JP JP5516858A patent/JP2736169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 ES ES93911567T patent/ES2134260T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-20 OA OA60561A patent/OA10100A/en unknown
- 1994-09-23 FI FI944414A patent/FI114709B/fi active
- 1994-09-23 NO NO943547A patent/NO943547L/no unknown
- 1994-09-26 BG BG99062A patent/BG99062A/xx unknown
-
1999
- 1999-07-14 GR GR990401866T patent/GR3030779T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5914425A (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation | |
| EP0599376B1 (en) | A process for the production of finasteride | |
| DE1795292B2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| AU725429B2 (en) | Prolyl endopeptidase inhibitors | |
| FI114709B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisen N-t-butyyli-androst-3,5-dieeni-17b-karboksamidi-3-karboksyylihapon polymorfin A valmistamiseksi | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| US4442029A (en) | Process for the preparation of acid amides and application of the process | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| GB2025395A (en) | Therapeutically active substituted dibenzyl ethers | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| US5596109A (en) | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph A | |
| US5859266A (en) | "N-T-butyl-androst-3-5-diene-17 β-carboxamide-3-carboxylic" acid polymorph A | |
| JP2004536142A (ja) | １，２，４−トリアミノベンゾールカルバミン酸エステルの製造方法 | |
| US5110946A (en) | Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid | |
| DD144412A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
| US5416219A (en) | Preparation of monoclinic metazachlor | |
| DE2065879A1 (de) | Verfahren zur herstellung von dl-6- aminoacylamidopenicillansaeuren | |
| US5202435A (en) | Process for the preparation of moricizine hydrochloride | |
| GB2129792A (en) | Sulpiride derived compound | |
| WO1993011132A1 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums cefaclor | |
| DE2539676B2 (fi) | ||
| DE1795290A1 (de) | Antibakteriell wirkende Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung |