SK113894A3

SK113894A3 - N-t-butyl-androst-3,5-diene-17-beta-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a

Info

Publication number: SK113894A3
Application number: SK1138-94A
Authority: SK
Inventors: Neil H Baine; Neville L Holder; Donald N Klein; Robert L Webb; Gary E Zuber
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1992-03-24
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1995-04-12
Also published as: CA2132535A1; PL172523B1; JPH07505370A; NZ252008A; ES2134260T3; GR3030779T3; ATE180490T1; ZA932014B; BG99062A; AP403A; FI944414A; MA22841A1; MX9301656A; NO943547L; GB9206413D0; JP2736169B2; AU4044893A; IL105102A; FI944414A0; AP9300497A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej polymorfnej formy kyseliny N-t-bu tyl-androst - 3,5 - dien - 1.7β - karboxamid- 3 - kar boxy J ovej .

Doterajší stav techniky

Kyselina N-t - butyl-androst - 3,5-dien-17p-karboxamid-3karboxylová je zlúčenina, ktorá je známa a ničí. byť použitá pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty podlá U.S. Patentu č. 5, 017 568, ktorého plné znenie je doplnené literatúrou. Požadované! zlúčenina môže byť pripravená metódami, ktoré sú opísané v U, S. Patente č. 5, 017, 568. Izolácia a identifikácia po’Lymorf ných foriem uvedenej zlúčeniny je výhodná pri identifikácii požadovaných fyzikálnych vlastností rôznych kryštalických foriem požadovanej zlúčeniny.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že polymorfnú formu (ďalej polyinorf A) zlúčeniny kyseliny N- t-bu ty1-androst-3,5 - dien- 17β- karboxxamid - 3 - karboxylovéj možno získať vo vysokom stupni polymorfnej čistoty pomocou rozotretia a kryštalizácie alebo precipitácie požadovanej zlúčeniny z rozpúšťadla pozostávajúceho z etylacetátu alebo prevážne z etylacetátu, alebo z rozpúšťadla pozostávajúceho z t-butylmetyléteru alebo prevážne z t-butylmetyléteru. V podstate čistú polymorfnú formu Λ požadovanej zlúčeniny možno získať rozotieraním, kryštalizáciou alebo precipitáciou z N-butylacetátu a izopropyl- acetátu. Tu sa uvažuje o postupe získania substanciálne čistého polyinorfu Λ z rozpúšťadla, ktoré je tvorené alebo prevážne tvorené organickým rozpúšťadlom alebo kombináciou organických rozpúšťadiel, ktoré obsahuj’ú acetátový substituent.

Tiež sa uvažuje o postupe získania substanciálne čistého p o J. y m o r f u Λ r o z o t r e t i m, krysia 1 i z á c i o u alebo p r e c :i p i t či c i o u požadovanej zlúčeniny z rozpúšťadla tvoreného alebo prevažne tvoreného organickým rozpúšťadlom obsahujúcim acetátovú skupinu, výhodne etylacetát a t -butylmetylétcr. Suspenzia surovej kyseliny N-t- butyl-androst-3,5-dien-17p-karboxamid-3karboxylovej sa mieša pri teplote vyššej ako je laboratórna teplota v rozpúšťadle obsahujúcom primárne etylacetát. Výhodne 12 až 40 % hmôt, množstva suspenzie kyseliny N-t- butyl- androst-3,5-dien-17p-karboxamid-3-karboxylovej stí zohreje nad laboratórnu teplotu, výhodne na 65 až 70 “C a mieša sa asi 1 hodinu, s následnou filtráciou, ktorá sa typicky prevádza pri teplote nižšej ako je laboratórna teplota, výhodne v rozmedzí 0 až 5 'C. Najvýhodnejšia požadovaná supenzia je 14 až 20 percentná.

V súčasnosti sa kyseline N-t-butyl-androst-3,5-dien-17βkarboxamid-3-karboxylovej prisudzujú iba 2 polymorfne formy, Λ a B .

Polymorfy A a B boli jednotlivo silno rozotrené v trecej miske s piestom približne 5 minút. Infračervené absor banci.e post-rozotrenej zlúčeniny polymorfu B naznačujú, že asi 5 až 10 % hmôt, požadoveného polymorfu konvertovalo na polymorfnú formu A. Infračervené spektrálne absorbancie posΐ-rozotrenej zlúčeniny polymorfu A poukazujú na retenciu polymorfnej identity a čistoty. Vyššie uvedené zistenia ukazujú, že polyinorfná forma A kyseliny N-t-butyl-androst-3,5-di.en-17pkarboxarnid-3-karboxylovej je termodynamicky viac s tabilná ako polymorfnú forma B. Termodynamicky stabilnejšia polymo.rfná forma zlúčeniny je výhodná pre zachovanie kryštálovej integrity počas výroby, uskladňovania, prepravy či zaobchádzania s tuhými, zloženiami uvedenej zlúčeniny. Preto, ako je opísané vyššie, polymorfnú forma B kyseliny N-t-butyl-androst-3,5-dien-17P-karboxami.d-3-karboxyl.ovcj si nezachováva svoju kryštálovú integritu po rozotreni, zatialčo polymorfnú forma A si kryštálovú integritu zachováva, poi.ymorf A je zvlášť výhodný pre výrobu tabletovaných íorlem kyseliny N-1- butyl-androst-3,5-ύίεη-17β- karboxamid- 3 - karboxylovej .

Použitý termín surový vyjadruje, že izolované! vstupná látka kyseliny N-1- butyl- androst-3,5 - dien-17β-karboxamid - 3 karboxylovej existuje ako amorfná tuhá látka, v nežiaducej polymorfnej forme alebo ako zmes polyniorfných foriem.

Pod termínom kyselina N-1-butyl-androst-3,5 - dien-17βkarboxamid- 3 -karboxylová sa rozumie zlúčeninéi vzorca

Polyniorf A kyseliny N-t-butyl-androst-3,5-dien- 17β-karboxainid3 - karboxylovej (pripravený kryštal izáciou z etylacetátu) bol analyzovaný pomocou RTG práškovej difrakcie (RIO difraktometrie (XRD) získanej od Micron Incorporated of Vilmington, Delaware). Charakteristické d-intervaly , intenzity a 2-theta hodnoty dífrakčných vzoriek sú uvedené v tab. 1

Tabuľka 1

Výpis RTG difrakčncho záznamu polymorfu Λ kyseliny N-t-butyland r os t - 3,5 - d i e n -17 β - k ar box am i d - 3 - k ar b oxy 1 ovej .

	D	I/IMAX	2T’neta	PK ŠÍRKA
Ί	19.12558	7 6.46	4 . 620	0.00
2	10.64122	2.44	8.309	0.00
3	9.42222	6.60	9.386	0.00
4	8.72598	2.26	10.137	0.00
5	7.47791	12 . 67	11.835	0.00
6	6.80494	19.00	13.010	0.00
7	6.14523	27 . 60	14.413	0.00
8	5.95738	4 7.09	14.871	0.00
9	5.49032	35.12	16.144	0.00
10	4 . 91804	34 .76	18.037	0 . CC
11	4 .4 4 050	25.31	19.996.	0 .00
12	4.28147	14.11	20.746	0.00
13	4.09672	14 . 4 1	21.693	0 .00
14	4.01321	19.43	22.150	0.00
15	3.71622	6.71	23.946	0.00 __1
16	3.47394	6.11	25.643	0.00
17	3.30066	4 .51	27.014	0.00
18	3.23171	4 .04	27.602	0.00
19	2.75384	1 . 93	32.514	0.00
2 0	2.67300	2 .36	33.526	0.00
21	2.51415	1 . 96	35.713	0 .00
22	2.20969	2 . 68	40.838	0.00

Prehľad obrázkov néi výkresoch

Obrázok 1 predstavuje infračervené spektrum poľyniorfu A kyseliny N- t-bu tyl - and r os t - 3,5-d;i.en - 1 7β - kar b οχ am i. d - 3 - karboxylovej . Obrázok 2 predstavuj e zosilnené I· ľ-I.R spektrá polymorfu v oblasti 3399 - 3505 cm^-Odhaľujúce N-H väzby poly raorfu A.

Nasledujúci príklad objasňuje prípravu polymorfu A kyseliny N-t-butyl-androst-3,5-0ίοη-17β-karboxamíd-3-karboxylovej . Uvedený príklad neiná limitovať rozsah vynálezu.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Príklad

Polymorf A kyseliny N-terc.butylandrost - 3,5-dien-17p-karboxam i d - 3 - k ar b o x y 1 ovej

6,4 g surovej kyseliny N-1-butyl-androst-3,5 - dien-17βka.rboxamid-3-karboxylovej bolo pridaných k 38,4 ml etylacetátu. Vzniknutá suspenzia bola zohriata, za miešania, na teplotu asi 65 až 70 °C po dobu asi dvoch hodín. Výsledná suspenzia bola ochladená na teplotu asi 0 až 5 “C počas 1 hod., bola prefiltrovaná a premývaná s 5 až 10 ml studeného etylacetátu. Produkt bol odfiltrovaný do sucha v podtlaku asi pri 50 °C , aby sa získalo 5 g substanciálne čistej kys e 1 i n y N -1 - b u t y 1 - a n d r os t - 3,5 - d i e n -17 β - k ar b o x am i d - 3 - k a r b o x. y lovej v jej polymorfnej forme. Infračervané spektrum produktu je nei obrázkoch 1 a 2.

Získali sa infračervené spektrálne absorbancie polymorfu A kyseliny N-1-butyl-androst-3,5-dien-17β-karboxamid-3karboxylovej, pripravenej kryštalizáciou z etylacetátu. Spektrum získané z Nujolu (minerálny olej) na platniach chloridu sodného, použitím pristroj ti Nicolet 6000 l't-IR s použitím detektora na báze; teluridu medi a kadmia, doba analýzy 7,6 minút. (800 záberov), Enhancement Program Nicolet IRDCON.

Charakteristické pásy polymorfu A sa vyskytujú pri 344.1 cín·'· (N-H väzba); 1678 cm'·¹ (C=0 väzba ); ti .1662 cm^-·¹ (ainid C=0 väzba). FT-IR spektrá polymorfu Λ sú znázornené na obr. 1. Rozlíšenie zosilnených TR spektier z oblasti. 3399 až 3501 cm^-·'· znázorňuje obr. 2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kyselina N-terc.butyľandrost-3,5-dien-17β-karboxamid- 3 - karboxylová štruk túrneho vzorca v polymorfnej forme A.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 s in:fračervaným spektrom znázorneným na obr. 1 a s RTG difrakčným záznamom podľa tab.l.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 s infračerven spektrom znázorneným na obr.2 a s RTG difrakčným záznamom podľa tab.l
4. Spôsob prípravy zlúčeniny štruktúrneho vzorca v polymorfnej forme Λ, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že surová kyselina N-t-butyl-androst.-3,5-dien-17p-karboxainid3 - karboxylová sa rozotrie, kryštalizuje alebo precipituje z rozpúšťadla tvoreného alebo prevážne tvoreného etylacetátom alebo z rozpúšťadla tvoreného alebo prevážne tvoreného terc.-butylmetyléterom a následne sa izoluje požadovená polymorfná forma A.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačuj ú c i s a t ý m, že suspenzia surovej kyseliny N-t-buty1-androst-3,5dien-17p-ka.rboxaniid-3-karboxylovej sa mieša v rozpúšťadle pozostávajúcom prevažne z etylacetátu pri. teplote vyššej ako je laboratórna teplota s následnou .izoláciou požadovanej polymorfnej formy A.
6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačuj ú c i. sa t ý m, že suspenzia, surovej kyseliny N-1-butyl-andros t - 3,5dien-17β-karboxamid-3 - karboxylovej s obsahom 12 až 40 % hmôt, množstva tejto látky v etylacetáte sa mieša počas asi 1 hodiny pri teplote nad 60 °C a následne sa izoluje požadovaná polyniorfná forma A.
7. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že suspenzia surovej kyseliny N-t-butyl-androst-3,5 dien-17p-karboxamid-3-karboxylovej s obsahom 14 až 20 % hmôt, množstva tejto látky v etylacetáte sa mieša viac ako 1 hodinu pri teplote nad 60 “C, potom sa suspenzia mieša pri teplote 0 až 5 C a následne sa izoluje požadovaná polymériná forma A.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny štruktúrneho vzorca °'^N(H)C(CH₃)₃ v polymorfnej forme Λ, v y z n a č u j ú c i s či tým, že sa surová kyselina N-t-butyl-androst-3,5-dien-17[3karboxamid-3 - karboxylová rozotrie a nechá sa kryštalizova ť alebo precipitovať z rozpúšťadla pozostávajúceho prevažne z etylacetátu a terc.-butyl-metyléteru a následne sa izoluje požadovaná polyniorfná forma Λ.