DE1795061A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridyl(4)-indolen - Google Patents

Description

• B e a o h r e i b u n @s

  wrmrorm

  Verfahren zur Herstellunx von 3-Pyrid@rl (4 )-indolen

  -irr reyrw~rw#.

  In der Hauptpatentarnaeldung wird in der Einleitung be-

  sohrieben, wie durch Reaktion von $-freien Indolen mit

  Pyridinen und Acylohloriden Dihydropyridinderivate ge-

  wonnen werden, die in einer verlustreichen Oxydation in

  3-Pyridyl-4-indole ilbergefUhrt werden können, Neuerdingsl

  ist ein ebenfalls über zwei Stufen verlaufenden Verfahren

  zur Herstellung ton 3-Pyridyl-4-indolen bekannt geworden.

  D. so ,1C. s , Helv.Cbid.Acta rL,260(1968y

  Hierbei wird die Dihydroverbindung durch Erhitzen in Diphenyläther auf 205 - 210°C in Gegenwart von Palladium- kohle in das aromatische 3-pyridyl-(*indol übergeführt. In der Hauptpatentanmeldung ist beschrieben worden, wie ohne Isolierung der Eihydrostufe durch Einleiten von Luft oder einem sauerstoffhaltigen Gas, vorzugoweise Sauerstoff, in das Reaktionsgemisch die gewünschten 3-Pyridy144)-indole in einem Reaktionsgang in guten Ausbeuter. isoliert werden können.
• Nach der Hauptpatentanmeldung be$teht das Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 3-Pyridyl-(4)-indolen der allgemeinen Pormel deren quaternäre Verbindungea und Salze, wobei R1, R2, R3 und R4 folgende Bedeutung haben: Ri = H, eine gegebenenfalls verzweigte A1lqtlgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, deren aromatischer Teil durch weitere funktionelle Gruppen wie -N(CH3)2, N(C2H5)2, -PH 2, -A02, -OH, _OCR 3, -OC2H5, Halogen einfach oder mehrfach substi- tuiert sein kann, eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Dialkylaminorest auch Bestandteil eines Ringsystems mit weiteren Heteroatomen, insbesondere mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann und deren gleiche oder verschiedene Alkylreste 1 bis 6 C-Atome enthalten, die auch ver- zweigt sein können, während die gegebenenfalls ver- zweigte verbindende Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome ent- hält, eine Acylgruppe einer aliphatischen Säure mit 1 bis ¢ C-Atomen, die auch 1 bis 3 Halogenatome tragen kön- nen, eine Acylgruppe einer aromatischen Säure, die im Kern mit funktionellen Gruppen, wie -P829 -N(CH3)2, -N(i-Propyl)2, -ä02, -OH, -OCR 3, -002H5, Halogen einfach oder mehrfach substituiert sein kann oder

  eine Acylgruppe einer enorganisohen Säure wie Schwefel-

  säure, schriefelige Säure, Phosphorsäure, phosphorige

  Säure,

  R2 = H, ein Allrest mit 1 bis 4 C-Atcmen,

  ein Phenylreet, der gegebenenfalls im Kern mit funk-

  tionellen Gruppen Wie -8(C83')2, 8(C285)2, -gB2, -A02,

  -OH, -OCHS, -OC2H5, Halogen einfach oder mehrfach sub-

  stituiert sein kann,

  ein Pyridylrest oder Piperidylrest oder

  ein Carboayl- oder Garbozyalkylrest, dessen Alkylteil

  1 bis 8 C-Atome enthält;

  R3 H, eine Aikylgruppe, die 1 bis 4.ß-Atome entt,

  eine Carboxylgruppe, die mit primären, sekundären oder

  tertiären Alkoholen mit 1 bis 8 C-Atcmem verestert

  sein kann oder

  ein N-substituiertes oder unsubotitniertea Carboxyamid,

  in dem das Substitutionsalkyl 1 Ua 4 C-Atome enthält;

  R4 = H, ein gegebenenfalls verzweigter AUelreiat mit 1

  bis 6 C-Atomen,

  eine N-haltige funktionelle Grup" wobei der Stick-

  stoff an den aromatischen Kern : : .. t,

  eine Hydroxygruppe, eine OH-Gruppe, die mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, schwefelige Säure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Thiophoophorsäure -md ähnlichen Säuren acyliert ist, eine Alkoxygruppe, deren Alkylteil 1 bis E3 C-Atome enthält oder eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 4 C-Atome enthält und deren aromatischer Kern mit weiteren funktionellen Gruppen einfach oder mehrfach substituiert Sein kann, , darin, daß man ß-freie Indole mit Pyridin oder Pyridinderivaten und einem Säurechlorid zusammengibt und durch das Reaktionsge.#2isch Luft oder ein sauers.oifhaltiges Gasgemisch, vorzugsweise Sauerstoff leitet.
• Es wurde nun überraschend gefunden, daß man in höheren Ausbeuten und auf noch einfacherem Weg 3-Pyridyl-(4)-indole erhält, wenn man die oben definierten Reaktionspartner ohne Zufuhr von Luft, Sauerstoff oder sauerstaffhaltigen Gasen so lange aufeinander einwirken läßt, bis sich aus dem Reak- tionsgemisch direkt das entsprechende 3-pyrldy144)-indol als Kristallbrei ausscheidet. Zweckmäßig erfolgt die Reak- tion unter Rühren so lange, bis eine Probe des entstande- nen Kristallbreies in Aceton nicht mehr löslich ist. Nach dem vorliegenden Verfahren findet voraussichtlich eine Hydridabstraktion statt. Der aus dem Acylrest stammende Aldehyd kann hierbei isoliert werden.
• Der äußerst geringe Nachteil einer längeren Reaktionsdauer wird bei diesem Verfahren durch folgende Vorteile bei wei- tem aufgehoben: .
• 1. Das möglicherweise gefährliche Arbeiten mit erhöhten Sauerstoffkonnentrationen wird vermieden.
• 2. Die durch die erhöhte Sauerstoffkonzentration hervor- gerufenen osydativen Nebenreaktionen werden vermieden, so daß das Produkt nicht nur in besserer Ausbeute, son- dern bedeutend reiner anfällt.
• Hieraus ergibt sich ein bedeutend einfacheres Aufarbei- ten des Reaktionagemisches.
• Diese Vorteile kommen natürlich zu den in der Hauptpatentanzeldung bereits erwähnten. Dies sind: reine Zwischenstufen, bessere Ausbeuten und einfach ete Reaktionsführung (Eintopf). Der Temperaturbereich für das verfahren nach der Erfindung liegt in der Regel zwischen -800 und +80°C. Da jedoch bei .sehr tiefer Temperatur die Viskosität der Lösung Schwierigkeiten bereiten kann, ist es häufig zweckmäßig, bei Temperaturen zwischen -15o und +600C zu arbeiten. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen -i00 und +500C. ffblicherweise wird die Reaktion unter Normaldruck durchgeführt, jedoch kann das Einleiten oder Eindurcheaugen von Inertgas in manchen Pällen verfahrenstechnische Vorteile bringen.
• Als Indolderivate können generell B-freie Indolderivate verwendet werden, ohne daß die sonstige Substitution des Indolsystems irgendwelchen Einschränkungen üaterliegt. Insbesondere muß hervorgehoben werden, das such in der 9- und in der 2-Stellung substituierte Indolderivate die Reaktion gemäß der Erfindung eingehen können.
• Ale Aoylhalogenide können allgemein quaternierende elektronenanziehende Aßylhalogenide verwendet werden wie etwa Ben$oylchlorid, Acetylchlorid, aber auch Oxalylohlorid, Phoagen, Carbobensoxychlorid und andere. Im allgemeinen sollte das Molverhältnis von Indolderivat zu Acylhalogenid etwa 1:1 betragen, jedoch treten Fälle auf, bei denen ein Verhältnis 1:1,5 oder sogar 1:2, d.h. also ein ftbersohuB an Acylhalogenid von Vorteil ist. Dient das Pyridin oder das Pyridinderivat gleichzeitig als Reaktionspartner und als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch, dann muß Pyridin oder das Pyridinderivat natürlich in beträchtlichem Pberschuß angewendet werden. Ist jedoch Pyridin oder Pyridinderivat nur Reaktionspartner, so wird es zweokmäsig im Kot- verhältnis von 1:1 zum Indol verwendet. Als Lösungsmittel für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen sich insbe- sondere tertiäre Amine, wie eben das Pyridin selbst, aber auch solche, die geeignet sind, die Reaktionspartner $u lösen wie etwa Tripropyl- oder Tributylamin.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der"irfindung. Die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen wur- den im allgemeinen durch Elementaranalyse, IM, Infrarotspektroskopie und Massenspektrosäopie identifiziert.

  Beispiel 1

  3rPyridyl-(4)-indol

  4,68 g (0,04 Mol) Indol werden in 30 ml Pyridin gelöst und

  unter Rühren 11,2 g (0,08 Mol) Ben$oylchlorid zugetropft.

  Die Lösung erwärmt eich unter Rotfärbung. Nach ungefähr

  drei Minuten beginnt sich eine gelbe Substanz abzuschei-

  den. Nach dreitätigem Rühren wird das Pyridin im Rotations-

  verdampfer abgedampft und der Rückstand zuerst mit Äther

  dann mit kaltem Aceton gewaschen. Aus dem so erhaltenen

  Rohprodukt kann in der üblichen Weise mit 2-n NaOH die

  Base gewonnen werden.

  Gelbe Kristalle aus Methanol, Pp.: 217,5 - 2180

  Ausbeute: 6,1 g = 78,5 g6 d.Th.

  Beispiel "2

  3-Pyrid-vl-J4)-5-methoM-indol

  @@r r r@ @.rnr

  2,94 g (0,02 Mol) 5-Methozy-indol werden in 15 ml Pyridin

  gelöst und unter Rühren bei -40o0 mit 5,6 g (0,04 Mol)

  Benzoylchlorid versetzt. Unter weiterem Rühren läßt man

  auf Raumtemperatur kommen und verreibt das Reaktionsgemisch

  nach 24 Stunden mit Äther. Km erhält das gelbe, kristalline

  Hydrochlorid, das mit Alkali in Methanol In die Baue über-

  fUhrt wird.

  Hellgelbe Kristalle aus Ithanol, Pp.: 170,50

  Ausbeute: 3,6 g = 82 %.d.Th.

  HetSpiel

  5,24 g (0,04 Hol) 2-Methyl-indol werden in.3fl ml Pyridin

  gelöst und unter Rühren bei -5u0 tropfenweise mit 11,2 g

  0,08 Hol) Hensoylohlorid versetzt. Man läßt langsam auf

  Raumtemperatur kommen und rührt noch drei Tage weiter. An-

  schließend wird das Pyridin in Vakuum bei möglichst nie-

  derer Temperatur abgedampft und der äüoketand erst mit

  Äther und dann mit Aceton digeriert. Man erhält ein grau-

  braunes Hydrochlorid, das in Methanol mit 2 n NaOH in die

  Hase überführt wird.

  Gelbe Kristalle aus KoOH/Wasser, Pp.s +186-.1870C

  Ausbeute: 596 g = 67,5"% d.Th.

  Beispiel 4

  @.rr r r@@

  5924 g (0904 Hol) 2-Methylindol werden in 30 ml 3-f@ethyl-

  pyridin (8-Pioolin). gelöst und unter Ruhren bei -4000

  tropfenweise mit 11, 2 g (0,08 Hol) Hennoylohlorid vor-

  setzt. Man rührt im aüftauenden Kältebad nach oa. 36 3tun-

  den Weiter und digeriert ansenliebend die entstandene bräunliche Kristallmasse mit Äther und eiskaltem Aceton. Das so erhaltene bräunlich-gelbe Hydrochlorid wird in Methanol mit 2 n NaOH in die freie Base überführt.
• Gelbe Kristalle aus Methanol/Wasser, pp.: 196,5-1970 Ausbeute: 6,4 g = 72 % d.Th.
• Unter "verbindender Alkylgruppa" wird in dieser Beschreibung eine Alkylgruppe verstanden, die den Indolstickstoff mit der Dialkylaminogruppe bzw. mit dem Stickstoff eines Heteroeyelus verbindet.
• Entsprechend der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweise konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden.

  Heims

  8r. R A R H

  5.- H H 3i 5-3C2

  6. H CH 3 H 5-30 2

  7. H Pyridyl-(4) H 5-3C2

  B. -CH2-CH 2-N=(CH3)2 H H 5-302

  9. _OH 2-CH2-N=(CH3)2 CH 3 H 5-H02

  10,. -CH2-CH2-N=(C33) 2 Pyridyl-(4) H 5-Hfl2

  -CH2-CHZ-ND H H

  12. -0H2 -CH2-@ .. c33 H 5-1902

  13. -CH2-CH2- N\-j 0 Pyridyl-(4) X 5-Y02

  14. H H H 5-2

  15. H CH 3 H 5-S%

  16. H , Pyridyl-(4) x 5-2

  17. _CH 2-0H2-3=(0$3) 2 H H 5N32

  18. _OB 2-CH2-gM(CH3)2 OB 3 H 5--3ß

  199 _CH 2-CH2-,IM(CH3) 2 Pyr1.411-(4 )

  20. H 5-3R2

  -CH2-CH2 t@ Q ß H 5-2

  21. _CH 2-CH2-Y C 3 0 1 5-«2

  22. -!2- 2-Y Pr.dyl-(4 ß 5"2

  33. 3i Ht

  .Z4. H Cß ß3 .

  '3

  25. H rid11-(4) 19

  Beispiel

  Nr. R R R4

  26. _CH 2-CH2-NW(CH3)2 H h. 5-NHCOCH3

  27. -CH2-CH2-N=(CH3)2 CH 3 H 5-NHCOCH3

  28. -CH2-CH2-NM(CH3)2 Pyridyl-(4) H. 5-NHCOCH3

  29. -CH2-CH2- N% @ , H5-NHCOCH3

  . -CH 2-CH2-N# CH3 h 5-NHCOCH3

  31, _CH 2-CH2- Pyridyl-(4) = 5-NHCOCH3

Claims (1)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 3-fyridyl-(4)-indolen der allgemeinen Formel deren quaternäre Verbindungen und Salze, wobei R1, R2, R3 und R4 folgende Bedeutung haben: R1 = H, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl- teil, deren aromatischer Teil durch weitere funk- tionelle Gruppen wie -N(CH3)2, N(C2$3)2. _NN 29 -N02, -OH, -OCH3, -OC2H3, Halogen einfach, zwei- fach oder mehrfach substituiert sein kann, eine Dialäylaminoalkylgruppe, deren Dialkylamino- rest auch Bestandteil eines Ringsystems mit weite- ren Heteroatomen, insbesondere mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann und deren gleiohe oder verschiedene Alkylreste 1 bis 6, insbe- sondere 1 bis 3 C-Atome enthalten, die auch verzweigt sein können, während die gegebenenfalls ver- zweigte verbindende Alkylgruppe 1 bis 6, insbeson-dere 1 bis 3 C-Atome enthält, eine Asylgruppe einer aliphatischen Säure mit 1 bis 4 0-Atomeng die auch 1 bis 3 Halogenatome tra- gen können, eine Asylgruppe einer aromatischen Säure, die im Kern mit funktionellen Gruppen wie -N82, -N(CH3)2' N(i-Propyl)2, -N02, -OH, -oCx3, -002H3, Halogen einfach, zweifach oder mehrfach substituiert sein kann oder eine Asylgruppe einer anorganischen Säure wie Schwe- felsäure, schwefelige Säure, Phosphorsäure, phoephorige Säure; R2 = H, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls in Kern mit funk- tionellen Gruppen wie -lt(Cß3)2, 8(C2"5)2, -8H2, -H02, --OH, -0C83, -002H5, Halogen einfach, zwei- fach oder mehrfach eubetituiert sein kann, ein Pyridylrest oder Piperidylrest oder ein Garboxyyl- oder garboxyalkylrest, dessen A1ky1- teil 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 C-Atome enthält; R3 = H, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 C-Atome enthält, eine Garboaylgruppe, die mit prim, sekundären oder tertiären Alkoholen mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen verestert sein kein oder ein N-substituiertes oder unsubstituiertes Gaacboxy- amid, in dem das Substitutionsalkyl 1 bis 4 C-Atome enthält; R4 = H, ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6; insbesondere 1 bis 3 C-Atomen, eine H-haltige funktionelle Gruppe, wobei der Stick- stoff en den aromatischen Kern gebunden ist, ' eine Hydroaygruppe, _ eine OH-Gruppe, die mit einer anorganisahau..:, wie Schwefelsäure, schwefelige Säure, Phosphorsäure, .icen, phosphorige Säure, Thiophoephorßäure und äh» Säuren acyliert ist, eine Alkoxygruppe, deren Allyltell 1 bis- 8# insbe- sondere 1 bis 4 C-Atome enthält oder eine Aralkylgruppe, deren Allcylteil 1 bis 4 O-Atome enthält und deren aromatischer lern mit weltarm funktionellen Gruppen einfach, zweifach oder mehr- fach substituiert sein kann nach Hauptpatent... (Patentanmeldung P 16 95 647.1), wobei 8-freie Indole mit Pyridin oder Pyridinderivaten und einem Seureohlorid umgesetzt werden, dadurch g e - k e n n z a i c h n e t, daß man die beiden Reaktions- partner ohne Hindurchleiten von Luft gegebenenfalls unter Rühren so lange aufeinander einwirken läBt, bis das 3-Pyridyl-(4)-indol als Kristallbrei ausfällt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n $ e i c h - n e t, daß man eine Lösung der Reaktionspartner in ei- -nem Amin, insbesondere in einem tertiären Amin wie Pyridin, Tributylamin, Tripropylemin oder einem ande- ren inerten Amin verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n - z e i o h n e t, da8 »n die Reaktion In Bereich von -80 bis +8000, zweakmUig :wischen -15 und +6000, vor- avgewei®e jedoch zwischen -10 und +500G durohfttärt. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n a e i a h - n e t, daß man die Reaktion bei Z%rtemperatur durch- führt. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4., dadurch g e k e n n - $ e i c h n e t, daB man ein Kolverhä.tnie von Indol bzr. Indolderivat $u Acylhalogenid von 1 t 1, zweckmäßig von 1 : 1,5 bis 1 : 2 anwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e & e n n - s e i a h n e t, daß man dae als Reaktianaparrtner die- nende Pyridin oder Pyridinderivat im Verhältnis von 1 t 1 zum Indol oder Indalderivat verwendet. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e n n - : e i o h n e t, daB man die Reaktion unter einem Inertr- gan, gegebeaentelle unter Druck durobhrt.