DE1618813A1 - Verfahren zur Herstellung von delta?-Testosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von delta?-Testosteron

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DE1618813A1
DE1618813A1 DE19641618813 DE1618813A DE1618813A1 DE 1618813 A1 DE1618813 A1 DE 1618813A1 DE 19641618813 DE19641618813 DE 19641618813 DE 1618813 A DE1618813 A DE 1618813A DE 1618813 A1 DE1618813 A1 DE 1618813A1
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Description

DR. F. ZUM8TEIN - DR. E. A88MANN DR. R. KOENIGSBERQER · DlPL-PHY8. R. HOLZBAUER
= ««»«7* und Mi0IT , MONOHEN β,
TELEGRAMME; ZUMPAT BlWUHAU««TI<A··« 4* POVTSOHECKKONTO: MONOHEN BII ββ
BANKKONTO:
BANKHAUe H. AUFHXUSER
Case 887 D/d
Ar/sb
ROUSSEIr-UCIiAF9 Paris, Frankreich Verfahren zur Herstellung von A-Testosteron.
[Auescheidung aus Patent · ... ».· (Patentanmeldung R 38 947
IVb/12o)}
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren eur Herstellung von Δ -Testosteron über neue Enamin-steroide.
Der Vorteil, 3-Oxo-eteroide in Form von Enamlnen su blockieren, ist seit mehreren Jahren wohl bekannt· TrotBdem sohlen es bis jetist unmöglich, die In Stellung 1 und 4 swei Doppelbindungen im Kern A tragenden 3-Oxo-eterolde als Snamine *u echüteen. So haben auch die ausführlichen Untersuchungen einer Reihe von AufeätBen von HSSlR und ΗΕΪΙ [Journal of the American Chemical Society, Völo %L* Seite 3627 (1952), Vol. Ig, Seite 1918 (1953), Vol. 21t Seite 5927 (1953), Vol. 2§t Seite 500 (1956)] und von JOHNSON, HERR und Mitarbeiter [Journal of the American Chemical Society, Vol. J8, Seite 430 (1956)], die die Bildung zahlreicher
109809/1901
Enauin-ateroide studiert haben, kein Beispiel für das Enamin eines 3-0xo~ ti* -steroids aufzuzeigen vermocht.
Sie französische Patonteclirlft 1 229 628 beschreibt zwar die überführung in Enataine durch vorübergehende Blockierung des 3-Ketona bestimmter 3-0xo~Δ * -steroide, doch haben die Erfinder des Patents die Struktur der Produkte, die sie zu erhalten glauben, nicht spezifiziert; andererseits erlauben die Verfahrensbedingungen (Benzol, p-Toluolsulf onsäure, Pyrrolidin) des einzigen Beispiels der Patentschrift, das namentlich die Bildung eines Enamins beschreibt, nämlich, des Beispiels 4, das unter den erwähnten Verfahrenßbedingungen durchgeführt wird, einestoils nur die Gewinnung einer Hauptmenge an Substanz, bei der es sich um das unveränderte Ausgangsprodukt handelt, und anderenteils einer geringen Menge Harzprodukt, das wiederum hauptsächlich aus unveränderter Auegangeverbindung und sehr wenig Enamin in Form des Trienaains besteht, wobei das Diendiamin vollkommen fehlt·
J.A. HOGG und Mitarbeiter [Steroids, ToI. 3, (1964) Hr. 2, Seite 189] haben ihrerseits gezeigt, dafi unter den obigen Arbeitsbedingungen ein Monostickstoff-enamin erhalten wird.
Es wurde nun völlig überraschenderweise gefunden, daß die Einwirkung eines sekundären Amino in der Wärme, gans für sich an-
BAD ORIGINAL
109809/1901
gewandt, in Abwerenheit jedes LÖaungsmittelB und Katalysators, und besondere euch in Abwesenheit eines sauren Agens, eine selektive, vorübergehende, doch wirkoaine Blockierung des 3-Ketons von ? Οχο-Δ »^-steroiden gestattet. Ee bilden sich Dlendiamine UjY folgenden Partialetrukturι
und diere Produkte soigen eine ausgeeelehnet© Stabilität am J-Kohlcnstof'futom gegen verschiedene Reagent ie η und ganz besondere gegen die gängigen Reduktionsmittel, wie je.B. die gemiechton Hydride.
Bas Erhitzen dieser Dien-dlamine unter Vakuum bewirkt die Abspaltung der Äminofunktion in 1-Steilung unter Bildung einer 1,i>-Do}»pelbindung, und man erhält Trienamin-steroide der folgernden Partialfonael:
10 9809/1901
BAD ORIGINAL
Außerdem sind die Dien-diamine ebenso wie die Trienamineteroide der oben angegebenen Struktur leicht durch Säurehydrolyoe in 3-Oxo-A'»4-.steroide zu überführen«,
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von Δ-Testosteron aÜB 3-Oxo-Δ '^-steroiden unter Schute dee 3-Ketons, während man an anderen Stellen dee Moleküle Umsetzungen vornimmt .
Außerdem wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß das mit einem Syβtem von zwei Doppelbindungen in 1- und 4-Steilung konjugierte 3-Keton oelektiv in ein Dien-diamin überführt werden kann« auch in Gegenwart von anderen Ketogruppen im Storoidmolektil, die nicht mit einer Doppelbindung konjugiert sind.
Eo ist daher möglich, das 3-Xeton und die Dienotruktur Im Kern A vollkommen au erhalten, während man andere Gruppen des Moleküle in gewünschte Substltuenten überführt. Das heißt *.B., daß man 3-0xo-i?ß-hydroxy-Ä ' -androetadlen (oder Λ -Testosteron), ein physiologisch aktives Produkt (vgl. I. VEIIÜZ und Mitarbeiter, Comptes Rendue. 231. Seite 1266 (1950)) aue 3,17-Dioxo-Δ ' -andröstadlon Über das entsprechende Dien-diamin herstellen kann. Dies wird ausführlich in den Beispielen gezeigt, wo das Ausgangs-dlon in das Dien-dlatain oder Trienanin überführt wird, wobei man durch Reduktion uno Hydrolyse dasA-Testosteron erhält.
109809/1901
BAD ORIGINAL.
Als typische Beispiele für sekundäre Amine, die zur Herstellung der Dien-diaraine von 3-Oxo-ü · -steroiden verwendet werden können« können die Dialky lariine f wie s.B. Diethylamin, genannt werden,, desgleichen Dipropylamin» Sibutylamin, Dihexylamin, Cycloalkylaaine, wie «.3. DJ.cyclohexylamin usw., cyclische Amine, wie BoB,, Piperidin, Pyrrolidin, Setrahydrochinolin, Oxaeolidin, Morpholin uow«, Alkylaralky!amine, wie s.B. N-Methyl-N-benBylaain, N-Äthyl-N-benzylamin usw., substituierte Siallcy!amine, wie B.B« Diethanolamin usw.r Aralkylamine, wie B.B. H-Hethylanilin, N-Hethyl-toluidin usw. Als bevorsugtes selcundäres Amin •wird gewöhnlich Pyrrolidin verwendet»
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie iu beschränken.
109809/1901
BAD ORiGINAL ■
Beispiel 1 Herstellung von V-Testosteron aus 3»Pyrrolidvl-17-oxo-
A. Man erhitzt unter Valaiiiu bei 1500C 1 g des nach Beispiel 2 A erhaltenen 1,3-Dipyrrolldyl-17-oxo-/!k, -androstadiens· Dabei schmilzt das Produkt und es erfolgt Gasentwicklung und Kris tall isation. Han reinigt das erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus 8,3 cm5 Dimethylformamid und erhält in einor Ausbeute von 56 J& das 3-Pyrrolidyl-17-oxo-A •'^-androstatrien; F» * 22O0C, [a]|° « -268° (c'- 0,5 *f Beniol); ültraviolettepektnim in Äthanol mit 1 % Pyrrolidingehalt: Inflexion bei
283 au, ί » 17 300 - >oaXt * 290 au, ί - 17 900; Inflexion bei 299 nu, £ « 16 700 -λ^χ, * 359 au, £ - 150
Durch Infrorotepektroskopie in Chloroform läßt sich, das 17-Keton bei 1732 cm"* und ein durch ein Heteroatom substituiertes Iriensystem bei 1645, 1615 und 1560 cm nachweisen; durch H.H.R.-Spektroskopie findet man bell!" 9,10 und 8,83 die 18- bzw. 19-Me thy !gruppen; bei Τ1« 8,13 und 6,84 werden vier charakteristische Protonen der Pyrrolidingruppe gefunden, und beif« 5,18 und 4,86 die H4- und H6-Protonen und schließlich bei Tf= 3,96 und 3,94 die Ithylenprotonen H1 und H2. Circulärer Dichroismus ät~ -3,86 bei 370 mn.
109803/1901
BAD ORIGINAL
Analyse: C23H31OH - 337*49
berechnet ι C 81,85 H 9,26 H 4,74 * gefunden: 01,8 9,0 4,4
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
B. Man lust 200 Bg S-Pyrrolidyl-n-oxo- ^1 f5f 5-»ndroetatrien in 6 cb* Totrahydrofurftn und trägt dieee Lösung 1« Abstand von 15 Minuten in eine Suspension von 118 Bg LithluB-aluBiniuB-hydrid in 3,6 csr tetrahydrofuran ein und kühlt auf etwa +30C. Nan rührt das Reaktionsgeaisch 15 Minnten lang unter weiterer Kühlung, βer«tort dann den OberschuS an LithiuB-aluBinluBhydrid durch Eeeigsäureäthylester und vereetst dann Bit einer wäßrigen LOeung von HatriuB-kaliusitartrat und latriuabiceurbonat. Baoh Extraktion der wäßrigen Phase ait Methylenohlorid und Waschen der organischen Phase, Yerdaapft Ban Ib Yalngga nur Trookae and hydrolysiert dae erhaltene Enaain Bit T«2dttDB««r laelgsäor«.
Man erhält in einer Ausbeute τοη 70 ^ das 3-Oaco-17*-roar- ^^-androstadien (A1-S«ctosteron), I. « 1720C, das in allen Bleenachaften Bit einer Probe einer Verbindung identisoh ist, dls nach einer anderen Tepfahrenswelse hsxgestellt vuzäe.
109809/1901
BAD ORiGlNAt,. .,
Beispiel 2
•j
A. Man gibt 1,5 g 3,17-Dioxo-A · -androstadien su 5 cm* Pyrrolidin und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre 15 Stunden sum Rückfluß. Den Überschuß Pyrrolidin verdampft nan unter Vakuum, ohne 400C su überschreiten und kristallisiert den Rückstand aus Methanol aun. Man erhält mit einer Ausbeute von 70 # ™ i,?~Dipyrrolidyl-17-oxo-Ä*5-androstadien, kristallisiert, vom F. - 1480C. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ändert den Schmelspunkt nicht mehr; [a]p ö + 140° (o -» 1 #, Eensol) <>
Durch Infrarot-Spektralanalyse in Chloroform lassen sich die charakteristischen Absorptionsbanden des Enaminsystems des einfach konjugierten Ketone bei 1630 und 1605 cm" und des 17-Xetons bei 1732 cn nachweisen.
Das N.M.R.-Spektrum seigt bei Γ* 8,14 und 6,80 «wei charakteristische Protonenpeaks der Pyrrolldingruppe im Enaain und bei T» 5,18 und 4,95 die Protonen H4 und H6.
Analyse: C27H4OOH2 = 408·61
berechnet: C 79,36 H 9,86 H 6,86 £ gefunden: 79,3 9,6 7,1
Lic Verbindung ißt in der Literatur noch nicht beschriebene
1098C9/1 SO 1
BAD OR(GINAL
B. In einer den Beispiel 1 B analogen Arbeitsweise überführt man daß I.J-Dipyrrolidyl-tT-oxo- Ä*v*~androetadien direkt in Δ -Sestoeteron, das identisch Bit eine« aus 5-Pyrrolidyl-17-οχο-Δ '5f -androstatrlen erhaltenen Produkt ist.
Die Auebeuten sind bei dieser Verfahrensweise den oben erhaltenen vergleichbar«
109809/1901

Claims (1)

  1. - ίο -
    Patentansprüche
    1 · Verfahren zur Herstellung von A -Testosteron, daduroh gekennseichnet, dafl man die 17-Ketofunktion eines durch Um-Beteung in der Wärme aus einem sekundären Amin, und rwar einen Sialkylamin, Bicycloalkylamin, Dlaralkylamin, Alkylaralkylamin oder eineta cycliochen Aoin der allgemeinen Formel
    in der X die notwendigen Atome.bedeutet» imt mit H einen mono-heterocyolieohen Rest mit minieetens 5 und höchstens 6 Kettengliedern su bilden, mit einem 3,17-Dioxo- Δ **-andro8tadien der Btrtialiormel
    ohne jedes Lösungsmittel und ohne Katalysator erhaltenen Dien-diamins der allgemeinen Partialform·!
    109809/19C1
    BAD ORIGfNAL
    oder des-daraus gegebenenfalls durch Erwärmen im Vakuum erhaltenen Trlenaalns der allgemeinen Part la!formel
    In denen der tertiäre Amlnrost einen DialkyltMino-, Dleyoloalkylamino-, Dlaralkylamlno-, Alkyl-aralkylamino- oder einen oycllechen Aalnrest der fomel ϊ^)1 bedeutet, in welcher Z die erforderlichen Atoae darstellt, «■ ait V einen eono-heterocycllachen Rest Mit alndeeten« 5 ubA hBoostens 6 Kettengliedern BU bilden, redusiert, die entspveehende 170-Hydroxxrerbindung sauer hydrolyelert und das A -¥* so«teron isoliert.
    2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselehnet, dafi nan aIg Dien-dioMin das aus 3,17-Dloxo-A1 »^-aoarostadien und Pyrrolidin als sekundärem AmIn gewonnene 1,5-Slpyzrolieyl-17-oxo-A3*^-androstadlen oder als Irlenamln das gegebenenfalls daraus gewonnene VPyrrolldyl-n-ozo- A1 '5'5-androetatrlen verwendet·
    109109/1901
    BAD ORIGJNAU ::
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