DE3872995T2 - Verfahren zur herstellung von androsta-1,4-dien-3,17-dion-methylen-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von androsta-1,4-dien-3,17-dion-methylen-derivaten.

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DE3872995T2 DE8888308103T DE3872995T DE3872995T2 DE 3872995 T2 DE3872995 T2 DE 3872995T2 DE 8888308103 T DE8888308103 T DE 8888308103T DE 3872995 T DE3872995 T DE 3872995T DE 3872995 T2 DE3872995 T2 DE 3872995T2
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Description

  • Die Einführung einer Methylengruppe, d.h. CH&sub2;=, an der 6-Position von 3-Oxo-Delta&sup4;-steroiden ist ein gut beanntes Verfahren in dem Stand der Technik. Diese Art von Substitution wurde früher durch Verfahren erzielt, die eine Vielschrittsynthese beinhalten. Das Verfahren, das von D. Burn et al in Tetrahedron 20, 597 (1964) beschrieben ist, erfordert beispielsweise die anfängliche Umwandlung eines 3-Oxo-Delta&sup4;-steroids in seinen 3,5-Dienolether, der dann Vilsmeier-Bedingungen (Phosphorylchlorid/Dimethylformamid) unterworfen wird, unter Erhalt des Iminiumsalzes. Nach der Hydrolyse, Reduktion und Dehydratation wird das 6-Methylenderivat erhalten: Schema A
  • worin R Niedrigalkyl bedeutet.
  • Die veröffentlichte britische Patentanmeldung Nr. 2177700 und die europäische Patentanmeldung Nr. 87306125.3 offenbaren 6-Methylenderivate von Androsta-1,4-dien-3,17-dion, die Inhibitoren der Biotransformation von endogenen Androgenen in Östrogene sind, d.h. sie sind Aromataseinhibitoren. Die Verbindungen sind nützlich, beispielsweise bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise bei Brust-, Endometrium- und Ovarialkrebsen.
  • Bei den oben erwähnten Patentanmeldungen wird die Methylenisierungsschritt-Synthese entsprechend dem Verfahren von K. Annen et al, beschrieben in Synthesis 1982, 34, durchgeführt: Schema B POCl&sub3;/CHCl&sub3; NaOAc/ Rückflussbehandlung
  • worin jedes von R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; worin R&sub2; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; worin R&sub4; Wasserstoff oder Fluor ist; und worin R eine Niedrigalkylgruppe ist.
  • Die Verwendung von Formaldehydacetalen mit längeren oder verzweigten Alkoxygruppen führt zu einer niedrigeren Ausbeute des Produktes. Obwohl dieses Verfahren für die direkte Methylenierung von 3-Oxo-Delta&sup4;steroiden ein ökonomisches Verfahren für die Einführung einer 6-Methylengruppe darstellt, ist es nicht möglich, Ausbeuten der Produkte von mehr als etwa 40 bis 45 % zu erhalten. Weiterhin, wenn das gesamte Verfahren für die Herstellung der korrespondierenden 6-Methylen-androsta-1,4-dien- 3,17-dionen, das in den oben ewähnten Patentanmeldungen beschrieben ist, berücksichtigt wird, muss folgendes beachtet werden:
  • (a) Die erhaltenen 3-Oxo-6-methylen-Delta&sup4;-steroide erfordern, dass eine lang andauernde Säulenchromatografiereinigung mit ihnen durchgeführt wird, bevor sie zu den entsprechenden 6-Methylen-Delta1,4-derivaten dehydriert werden können.
  • (b) Das bete Oxidationsmittel, das bei der Dehydrierungsschritt- Synthese verendet wird, ist Dichlorodicyanobenzochinon (DDQ), das sehr teuer ist.
  • (c) Die Dehydrierungsschritt-Synthese verschafft Ausbeuten an Endprodukten von nicht mehr als etwa 40 bis 50 %.
  • (d) Die erhaltenen Endprodukte erfordern eine weitere lang andauernde Säulenchromatografiereinigung.
  • Daher schafft das Verfahren, das in den oben erwähnten Patentanmeldungen beschrieben ist, Ausbeuten von etwa 20 bis 25 % an Endprodukten. Es erfordert zwei lang andauernde Säulenchromatografietrennungen; und das bessere Reduktionsmittel, d.h. DDQ, ist sehr teuer. Es scheint klar zu sein, dass dieses Verfahren nicht für die Produktion in grossem Umfang vorteilhafterweise angewendet werden kann. Bei der Erforschung von sowohl unterschiedlichen Verfahren als auch unterschiedlichen Zwischenprodukten für die Herstellung von Verbindungen, die in den oben erwähnten Anmeldungen beschrieben sind und die die folgende Formel (I) aufweisen
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, stellten wir fest, dass das Verfahren für die direkte gamma-Methylenierung von 3-Oxo- Delta&sup4;-steroiden auf eine sehr grosse Vielzahl von Substraten aber nicht für Androsta-1,4-dien-3,17-dionderivate anwendbar ist.
  • Eine sehr interessante Beobachtung ist in dem Fall von Androsta-1,4- dien-17 beta-ol-3-on-derivaten gemacht worden. Tatsächlich kann überraschenderweise ein Androsta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on-derivat einer Mannich-Reaktion unterworfen werden, und das erhaltene 6-Methylen-Produkt kann leicht zu einem Endprodukt der Formel (I), wie oben definiert, oxidiert werden.
  • Diese Erfindung betrifft daher ein neues Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie hierin definiert, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit einer Formaldehydquelle, vorzugsweise Paraformaldehyd und einem Amin davon (III), oder einem Salz davon
  • worin jede Gruppe R, die gleich oder verschieden sein kann, Niedrigalkyl ist, um so eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, und dann die Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) umfasst, die somit erhalten ist.
  • In den Formeln der Beschreibung bedeuten die starken festen Linien ( ), dass ein Substituent in der beta-Konfiguration vorliegt, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes; eine wellenförmige Linie ( ) bedeutet, dass ein Substituent entweder in der alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, oder in der beta-Konfiguration oder in beiden vorliegen kann, d.h. eine Mischung davon.
  • In einer Verbindung der Formel (III) bedeutet R Niedrigalkyl ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, vorzugsweise ist es Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl. Ein Salz einer Verbindung einer Formel (III) ist beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit der Formaldehydquelle und einem Salz einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einem hochsiedenden Alkohol, insbesondere Isopentanol, bei Temperaturen von etwa 130ºC oder mehr als 130ºC und für Reaktionszeiten in dem Bereich von etwa 3 Stunden bis etwa 1 Tag durchgeführt.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung wird die Formaldehydquelle zunächst mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III) zur Reaktion gebracht, und dann wird zu dem so erhaltenen Mannich- Salz eine Verbindung der Formel (II) zugegeben.
  • Die Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) kann entsprechend gut bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Jones- oder Moffat-Reagenzien oder durch die Behandlung mit Pyridindichromat, in polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Essigsäureanhydrid. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -30ºC bis etwa 50ºC variieren und die Reaktion kann etwa 1 Stunde bis etwa 1 Tag dauern. Bevorzugt wird die Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) durch ein Jones-Reagens in Aceton bei etwa -10ºC durchgeführt.
  • Selbst wenn das neue Verfahren dieser Erfindung es ermöglicht, die gewünschten Produkte der Formel (I) in ähnlichen oder leicht höheren Ausbeuten (25 bis 35 %) zu erhalten, weist es den bedeutenden Vorteil im Hinblick auf den Stand der Technik auf, dass es sowohl kostengünstig ist als auch sich für eine Produktion in grossem Umfang eignet. Tatsächlich sind die Zwischenverbindungen der Formel (II) entweder kommerziell erhältliche Produkte oder können leicht aus diesen erhalten werden. Weiterhin erfordert das neue Verfahren nicht irgendeine säulenchromatografische Trennung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken.
    • BEISPIEL 1 6-Methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on: [Verbindung (IV): R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H]
  • Eine gerührte Mischung aus 106,2 g (3,54 Mol) Paraformaldehyd und 346,4 g (4,248 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid in 3,6 l Isopentanol wird unter Stickstoffatmosphäre in einem Kolben, der mit einer Dean-Stark- Vorrichtung ausgerüstet ist, unter Rückfluss gehalten (Temperatur etwa 131ºC). Etwa 900 ml der Mischung aus Isopentanol und getrenntem Wasser werden gesammelt und verworfen. Die innere Reaktionstemperatur wird dann um 10 bis 15ºC erniedrigt und 90 g (0,314 Mol) Boldenon (d.h. Androsta- 1,4-dien-17 beta-ol-3-on) werden zu der Reaktionsmischung zugegeben, die erneut unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt wird.
  • Nach dem Kühlen wird die Mischung mit 1,2 l einer 0,1 N NaOH-Lösung behandelt und 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird getrennt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum verdampft (externe Temperatur 80ºC), unter Erhalt von etwa 1,6 l einer Suspension.
  • Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt; das resultierende Präzipitat wird zweimal mit 100 ml-Anteilen an Hexan gewaschen und dann aus 500 ml einer Mischung aus Ethanol und Wasser (70:30) kristallisiert. Das gefilterte weisse Präzipitat wird unter Vakuum bei 40ºC getrocknet, wodurch 28,7 g (0,963 Mol; Ausbeute 30,7 %) des Zielproduktes erhalten werden, Schmelzpunkt 135 bis 137ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;, delta): 0,82 (3H, s), 1,15 (3H, s), 3,67 (1H, m), 4,97 (2H, m), 6,23 (2H, m), 7,08 (1H, d).
  • Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren und beginnend mit der geeigneten Verbindung der Formel (II) kann man ebenfalls die folgenden Verbindungen herstellen:
  • 1-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 1-Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Chloro-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Bromo-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Chloro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Bromo-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4-Fluoro.1.methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • Auf analoge Weise kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als einzelne Epimee oder als eine Mischung davon erhalten:
  • 1,7-Dimethyl-16-fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 16-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 16-Fluoro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 1,7-Dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 16-Fluoro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on,
  • 4,16-Difluoro-1,7-dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on und 7-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-17 beta-ol-3-on.
    • BEISPIEL 2 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion: [Verbindung (I): R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H]
  • Zu einer gerührten Lösung aus 28,7 g (0,963 Mol) 6-Methylenandrosta- 1,4-dien-17 beta-ol-3-on in 700 ml Aceton werden bei -10ºC 35 ml Jones- Reagens tropfenweise zugegeben.
  • Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für weitere 10 Minuten gerührt und dann vorsichtig mit 50 ml Isopropanol behandelt. Nach 1 Stunde des zusätzlichen Rührens wird das resultierende anorganische Präzipitat abfiltriert und sorgfältig mit Aceton gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Wäschen werden mit 100 g Natriumbicarbonat für 1 Stunde gerührt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wird mit 500 ml Wasser aufgenommen, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei etwa 40ºC getrocknet, unter Erhalt von 25 g eines Feststoffes. Weitere Reinigung durch Kristallisation aus 300 ml einer 65:35-Mischung aus Ethanol und Wasser ergibt 22,4 g (0,76 Mol; Ausbeute 79 %) der Zielverbindung; Schmelzpunkt 192 bis 195ºC.
  • Gefunden: C 81,01, H 8,16. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2;; berechnet: C 81,04, H 8,05
  • U.V. (EtOH, mu): 247 (Epsilon = 13750).
  • NMR (CDCl&sub3;, delta): 0,94 (3H, s), 1,17 (3H, s), 5,04 (2H, m), 6,18 (1H, br s), 6,25 (1H, dd), 7,09 (1H, d).
  • Unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise und beginnend mit der geeigneten Verbindung der Formel (IV), kann man die folgenden Endprodukte herstellen:
  • 1-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Smp: 178-180ºC, gefunden: C 81,18, H 8,37. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; berechnet: C 81,25, H 8,44;
  • 1-Ethyl-16-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 81,32, H 8,62. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2; berechnet: C 81,44, H 8,70;
  • 4-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 81,15, H 8,32. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; berechnet: C 81,25, H 8,44;
  • 4-Chloro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Smp: 148-150ºC gefunden: C 72,40, H 6,91, Cl 10,53. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;ClO&sub2; berechnet: C 72,61, H 7,01, Cl 10,72; NMR (CDCl&sub3;, delta): 0,84 (3H, s), 1,24 (3H, s), 5,13 (1H, s), 6,37 (1H, d), 7,08 (1H, d), MS (m/z): 330
  • 4-Bromo-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden C 63,90, H 6,03, Br 21,15. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;BrO&sub2; berechnet: C 64,00, H 6,18, Br 21,29;
  • 4-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 76,35, H 7,34, F 6,01. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FO&sub2; berechnet: C 76,41, H 7,37, F 6,04;
  • 4-Chloro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Bromo-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Fluoro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 76,75, H 7,62, F 5,71. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FO&sub2; berechnet: C 76,80, H 7,67, F 5,79.
  • Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als einzelne Epimere oder als eine Mischung davon erhalten:
  • 1,7-Dimethyl-16-fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 77,05, H 7,80, F 5,45. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;FO&sub2; berechnet: C 77,16, H 7,95, F 5,55;
  • 16-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 16-Fluoro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 1,7-Dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 7-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 16-Fluoro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 16-Fluoro-4-chloro-1,7-dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion gefunden: C 70,05, H 6,89, Cl 9,32, F 4,99. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;CIFO&sub2; berechnet: C 70,11, H 6,95, Cl 9,41, F 5,04;
  • 16-Fluoro-4-chloro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4,16-Difluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Chloro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Fluoro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 16-Fluoro-4-chloro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4,16-Difluoro-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Chloro-1,7-dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4-Fluoro-1,7-dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 16-Fluoro-4-chloro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
  • 4,16-Difluoro-7-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, und 4,16-Difluoro-1,7-dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin jedes von R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; worin R&sub2; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und worin R&sub4; Wasserstoff oder Fluor ist; wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit einer Formaldehydquelle und einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon
worin jede Gruppe R, die gleich oder verschieden sein kann, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, um so eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, und Oxidation einer Verbindung der Formel (IV), die somit erhalten ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) in Isopentanol bei einer Temperatur von wenigstens 130ºC mit der Formaldehydquelle und einem Salz zur Reaktion gebracht wird, das zwischen einer Halogenwasserstoffsäure und dem Amin der Formel (III) gebildet ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) mit einem Mannich-Salz zur Rektion gebracht wird, erhalten durch Reaktion der Formaldehydquelle mit einem Salz das zwischen einer Halogenwasserstoffsäure und dem Amin der Formel (III) gebildet ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formaldehydquelle Paraformaldehyd ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin eine Verbindung der Formel (I), die somit erhalten ist, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel formuliert wird.
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