JPH01104095A - アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 - Google Patents
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
３−オキソ−Δ４−ステロイドの６位にメチレン基（す
なわちＣＨ２−）を導入することは当業界で周知の方法
である。この種の置換は、従来、多くの工程を含む合成
法によって達成されている。
なわちＣＨ２−）を導入することは当業界で周知の方法
である。この種の置換は、従来、多くの工程を含む合成
法によって達成されている。
たとえばり、ＢＬＩｒｎ Ｏｊ ａｔ、、 Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ２０． ５９７（１９６４）に記載さ
れた方法は、先ず最初に３−オキソ−Δ４−ステロイド
をその３．５−ジエノールエーテルまで変換させ、次い
でこれをＶｉｌｓｍｅｉｃｒ条件（塩化ホスホリル／ジ
メチルホルムアミド）にかけてイミニウム塩を生成させ
ることを必要とする。
ｈｅｄｒｏｎ ２０． ５９７（１９６４）に記載さ
れた方法は、先ず最初に３−オキソ−Δ４−ステロイド
をその３．５−ジエノールエーテルまで変換させ、次い
でこれをＶｉｌｓｍｅｉｃｒ条件（塩化ホスホリル／ジ
メチルホルムアミド）にかけてイミニウム塩を生成させ
ることを必要とする。
加水分解と還元と脱水との後、６−メチレンＩ’ｔＷ体
が得られる： 反応式Ａ： ＣＨ−Ｎ ｆｃＨ３）２α ＣＨｏＣＨ２０ＨＣＨ２ ［式中、Ｒは低級アルキルである］。
が得られる： 反応式Ａ： ＣＨ−Ｎ ｆｃＨ３）２α ＣＨｏＣＨ２０ＨＣＨ２ ［式中、Ｒは低級アルキルである］。
公開英国特許出願第２１７７７００号およびヨーロッパ
特許出願第８７３０６１２５．３号は、内因性アンドロ
ゲンからエストロゲンへの生物変換の阻害剤であるアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオンの６−メ
チレン誘導体を開示しており、すなわちこれらはアロマ
ターゼ阻害剤である。これらの化合物は、たとえばホル
モン依存性腫瘍、たとえば乳癌、子宮内膜癌および卵巣
癌の治療に社用である。
特許出願第８７３０６１２５．３号は、内因性アンドロ
ゲンからエストロゲンへの生物変換の阻害剤であるアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオンの６−メ
チレン誘導体を開示しており、すなわちこれらはアロマ
ターゼ阻害剤である。これらの化合物は、たとえばホル
モン依存性腫瘍、たとえば乳癌、子宮内膜癌および卵巣
癌の治療に社用である。
上記特許出願に３３いては、メチレン化工程の合成を５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９ｇ２．３４に記載されたに、
Ａｎｎｅｎらの方法にしたがって行なう。
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９ｇ２．３４に記載されたに、
Ａｎｎｅｎらの方法にしたがって行なう。
反応式Ｂ：
２０Ｈ２
［式中、ＲおよびＲ３のそれぞれは独立して水素もしく
はＣ−Ｃ６アルキルであり、 Ｒは水素、ハロゲンもしくは０１〜Ｃ６アルキルであり
、 Ｒ４は水素もしくはフッ素であり、 Ｒは低級アルキル基である］。
はＣ−Ｃ６アルキルであり、 Ｒは水素、ハロゲンもしくは０１〜Ｃ６アルキルであり
、 Ｒ４は水素もしくはフッ素であり、 Ｒは低級アルキル基である］。
Ｊ：り長いまたは分枝鎖のアルコキシ基を有するホルム
アルデヒドアセタールの使用は、低収率で生成物をもた
らす。３−オキソ−Δ４−ステロイドの直接的メチレン
化に対するこの方法は６−メチレン基を導入するだめの
経済的方法を与えるが、約４０〜４５％より高い生成物
の収率を得ることができない。
アルデヒドアセタールの使用は、低収率で生成物をもた
らす。３−オキソ−Δ４−ステロイドの直接的メチレン
化に対するこの方法は６−メチレン基を導入するだめの
経済的方法を与えるが、約４０〜４５％より高い生成物
の収率を得ることができない。
さらに、上記特許出願に記載された対応の６−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオンの製
造に関する全工程を考慮すれば、次のことを認めねばな
らない。
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオンの製
造に関する全工程を考慮すれば、次のことを認めねばな
らない。
ａ、ｉ’７られる３−オキソ−６−メチレン−△４−ス
テ１．４ ０イドは、対応の６−メチレン−Δ −Ｘ ４９体ま
で脱水素化する前に長時間のカラムクロマトグラフィー
精製にかける必要がある。
テ１．４ ０イドは、対応の６−メチレン−Δ −Ｘ ４９体ま
で脱水素化する前に長時間のカラムクロマトグラフィー
精製にかける必要がある。
ｂ、脱水素工程の合成に用いられる最良の酸化剤はジク
ロルジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）であり、これは極
めて高価である。
ロルジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）であり、これは極
めて高価である。
Ｃ９脱水素工程の合成は、約４０〜５０％以下の最終生
成物の収率を与える。
成物の収率を与える。
ｄ、得られる最終生成物は、さらに長時間のカラムクロ
マトグラフィーｉｕ！！Ｊを必要とする。
マトグラフィーｉｕ！！Ｊを必要とする。
したがって、上記特許出願に記載された方法は約２０〜
２５％の最終生成物の収率をもたらす。さらに、２回の
長時間にわたるカラムクロマトグラフィー分離を必要と
し、最も良好な還元剤（すなわちＤＤＱ）は掘めて高価
である。この方法が大規模生産に有利に使用しえないこ
とは明らかである。
２５％の最終生成物の収率をもたらす。さらに、２回の
長時間にわたるカラムクロマトグラフィー分離を必要と
し、最も良好な還元剤（すなわちＤＤＱ）は掘めて高価
である。この方法が大規模生産に有利に使用しえないこ
とは明らかである。
上記特許出願に記載された次式（■）：２ＣＨ２
１式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する
Ｊ を存する化合物を製造するための異なる方法および異な
る中間生成物の両者を検討した際、３−オキソ−Δ４−
ステロイドの直接的γ−メチレン化の方法は極めて広範
な種類の基質に利用しうるが、アンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン誘導体°に利用しえないこと
が認められた。
Ｊ を存する化合物を製造するための異なる方法および異な
る中間生成物の両者を検討した際、３−オキソ−Δ４−
ステロイドの直接的γ−メチレン化の方法は極めて広範
な種類の基質に利用しうるが、アンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン誘導体°に利用しえないこと
が認められた。
極めて興味ある観察は、アンドロスタ−１，４−ジエン
−１７β−オール−３−オン誘導体の場合に見られた。
−１７β−オール−３−オン誘導体の場合に見られた。
事実、驚くことに、アンドロスタ−１，４−ジエン−１
７β−オール−３−オン誘導体をマンニッヒ反応にかけ
、得られた６−メチレン−生成物を容易に上記式（Ｉ）
の最終生成物まで酸化づることができる。
７β−オール−３−オン誘導体をマンニッヒ反応にかけ
、得られた６−メチレン−生成物を容易に上記式（Ｉ）
の最終生成物まで酸化づることができる。
したがって本発明の課題は、上記式（Ｉ）を有する化合
物の新規な製造方法を提供することにある。本発明によ
る方法は、式（■）： ［式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有す
る］ の化合物をホルムアルデヒド源（好ましくはパラホルム
アルデヒド）および式（■）： ［式中、各Ｒ基は同一でも異なってもよく低級アルキル
である］ のアミンもしくはその塩と反応させて式（ＩＶ）：［式
中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する］ の化合物を得、次いでこのように得られた式（ＩＶ ）
の化合物を酸化することを特徴とする。
物の新規な製造方法を提供することにある。本発明によ
る方法は、式（■）： ［式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有す
る］ の化合物をホルムアルデヒド源（好ましくはパラホルム
アルデヒド）および式（■）： ［式中、各Ｒ基は同一でも異なってもよく低級アルキル
である］ のアミンもしくはその塩と反応させて式（ＩＶ）：［式
中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する］ の化合物を得、次いでこのように得られた式（ＩＶ ）
の化合物を酸化することを特徴とする。
本明細Ｍ中の式において実線（４）は置換基がβ−配置
にあること、ずなわら環の平面より上側にあることを意
味し、波線（−）は置換基がα−配置（すなわち環の平
面の下側）もしくはβ−配置のいずれか、或いはその両
者（すなわち、これらの混合物）としうろことを示す。
にあること、ずなわら環の平面より上側にあることを意
味し、波線（−）は置換基がα−配置（すなわち環の平
面の下側）もしくはβ−配置のいずれか、或いはその両
者（すなわち、これらの混合物）としうろことを示す。
式（Ｉ［［）の化合物において、Ｒ低級アルキルはたと
えばＣ−Ｃ４アルキルであり、好ましくはメチルもしく
はエチル、特にメチルである。式（Ｉ［［）の化合物の
塩はたとえば無Ｉｎ、好ましくはハロゲン化水素酸、特
に塩酸との塩である。
えばＣ−Ｃ４アルキルであり、好ましくはメチルもしく
はエチル、特にメチルである。式（Ｉ［［）の化合物の
塩はたとえば無Ｉｎ、好ましくはハロゲン化水素酸、特
に塩酸との塩である。
式（ＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド源および式（Ｉ
［［）の化合物の塩との反応は、好ましくは高沸点のア
ルコール（特にイソペンタノール）中にて約１３０℃ま
たは１３０℃より高い温度で約３時間〜約１日の範囲の
反応時間にわたり行なわれる。
［［）の化合物の塩との反応は、好ましくは高沸点のア
ルコール（特にイソペンタノール）中にて約１３０℃ま
たは１３０℃より高い温度で約３時間〜約１日の範囲の
反応時間にわたり行なわれる。
本発明の好適具体例においては、ホルムアルデヒド源を
先ず最初に式（ＩＩＩ）の化合物の塩と反応させ、次い
でこのように得られたマンニッヒ塩に対−し式（Ｉ）の
化合物を添加する。
先ず最初に式（ＩＩＩ）の化合物の塩と反応させ、次い
でこのように得られたマンニッヒ塩に対−し式（Ｉ）の
化合物を添加する。
式（ＩＶ）の化合物の酸化は、たとえばＪｏｎｅｓまた
はＨｏｆｆａｔ試薬により或いはニクロム酸ピリジンで
の処理により、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドもしくは無水酢酸のような極
性溶剤中にて周知方法にしたがい行なうことができる。
はＨｏｆｆａｔ試薬により或いはニクロム酸ピリジンで
の処理により、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドもしくは無水酢酸のような極
性溶剤中にて周知方法にしたがい行なうことができる。
反応温度は約−３０〜約５０℃の範囲とすることができ
、反応は約１時間〜約１日をを要する。好ましくは、式
（ＩＶ）の化合物の酸化は、アセトン中にて約−１０℃
でＪＯｎＣ３試薬により行なわれる。
、反応は約１時間〜約１日をを要する。好ましくは、式
（ＩＶ）の化合物の酸化は、アセトン中にて約−１０℃
でＪＯｎＣ３試薬により行なわれる。
たとえ本発明の新規な方法により式（Ｉ）の所望生成物
を同様なまたは僅かに高い収率（２５〜３５％）で得ら
れたとしても、大規模生産につき安価でありかつ操作可
能であるという点で従来技術よりも重要な利点を有する
。事実、式（ＩＩ）の中間化合物は市販の化合物である
か或いはこれらから容易に得ることができる。さらに、
この新規な方法は何らカラムクロマ］・グラフィー分離
を必要としない。
を同様なまたは僅かに高い収率（２５〜３５％）で得ら
れたとしても、大規模生産につき安価でありかつ操作可
能であるという点で従来技術よりも重要な利点を有する
。事実、式（ＩＩ）の中間化合物は市販の化合物である
か或いはこれらから容易に得ることができる。さらに、
この新規な方法は何らカラムクロマ］・グラフィー分離
を必要としない。
以下、限定はしないが実施例により本発明を説明する。
実施例 １
６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−
Ａ−ルー３−オン ［化合物（ＩＶ）：Ｒ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝１−１１イ
ソペンタノール３．６１における１０６．２９（３，５
４モル）のパラホルムアルデヒドと３，４ｆ３．４ｇ（
４，２４８モル）のジメチルアミン塩酸塩との攪拌混合
物を、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ分離器を備えたフラスコ中
においで窒素雰囲気で還流させた（約１３１℃の温度）
。イソペンタノールと分離水との混液約９００ｄを集め
て除去した。次いで、内部反応温度を１０〜１５℃だ【
ノ低下させ、９０ｇ（０，３１４モル）のボルデノン（
すなちわアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オー
ル−３−オン）を反応混合物に添加し、次いでこれを再
び１５時間にわたり加熱還流させた。
Ａ−ルー３−オン ［化合物（ＩＶ）：Ｒ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝１−１１イ
ソペンタノール３．６１における１０６．２９（３，５
４モル）のパラホルムアルデヒドと３，４ｆ３．４ｇ（
４，２４８モル）のジメチルアミン塩酸塩との攪拌混合
物を、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ分離器を備えたフラスコ中
においで窒素雰囲気で還流させた（約１３１℃の温度）
。イソペンタノールと分離水との混液約９００ｄを集め
て除去した。次いで、内部反応温度を１０〜１５℃だ【
ノ低下させ、９０ｇ（０，３１４モル）のボルデノン（
すなちわアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オー
ル−３−オン）を反応混合物に添加し、次いでこれを再
び１５時間にわたり加熱還流させた。
冷却後、混合物を１．２１の０．ＩＮ Ｎａ叶溶液で処
理し、３０分間攪拌した。有機相を分離し、水洗し、減
圧蒸発させて（８０℃の外部温度）、約１．６１の懸濁
物を得た。
理し、３０分間攪拌した。有機相を分離し、水洗し、減
圧蒸発させて（８０℃の外部温度）、約１．６１の懸濁
物を得た。
上澄液を分離し、得られた沈澱物を１ｏｏ７ずつのヘキ
サンで２回洗浄し、次いで５００ｄのエタノールと水と
の混液（７０：３０）から結晶化させた。
サンで２回洗浄し、次いで５００ｄのエタノールと水と
の混液（７０：３０）から結晶化させた。
濾過した白色沈澱物を４０℃にて減圧下に乾燥させて、
２８．７ｇ（０，９６３モル；収率３０．７％）の標記
生成物を得た。ｍ、ｐ、 １３５〜１３１℃。
２８．７ｇ（０，９６３モル；収率３０．７％）の標記
生成物を得た。ｍ、ｐ、 １３５〜１３１℃。
ＮＨＲ（ＣＤＣｉ！３．δ） ： ０．８２（３ｔｌ、
ｓ）、 １．１５（３１１，Ｓ）。
ｓ）、 １．１５（３１１，Ｓ）。
３．６７（ＩＨ，ｍ）、 ４．９７（２ｔｌ、ｍ）、
６．２３（２ｔｌ、ｍ）、７．０８（１ｔｌ、ｄ）上記
手順にしたがい式（ＩＩ）の適当な化合物から出発して
、同様に次の化合物をシ１造することができた： １−メチル−６〜メヂレンアンド口スター１．４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン： １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン４１７β−オール−３−オン； ４−ノブルー６−メチレンアンド口スター１．４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−！Ｉｎルー６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン； ４−ブロモ−６〜メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン： ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスター
１．４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４−ブロ
モ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−オール−３−オン：４−フルオロ−１
−メチル−６−メチレンアンド口スター１．４−ジエン
−１７β−オール−３−オン。
６．２３（２ｔｌ、ｍ）、７．０８（１ｔｌ、ｄ）上記
手順にしたがい式（ＩＩ）の適当な化合物から出発して
、同様に次の化合物をシ１造することができた： １−メチル−６〜メヂレンアンド口スター１．４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン： １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン４１７β−オール−３−オン； ４−ノブルー６−メチレンアンド口スター１．４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−！Ｉｎルー６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン； ４−ブロモ−６〜メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン： ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスター
１．４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４−ブロ
モ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−オール−３−オン：４−フルオロ−１
−メチル−６−メチレンアンド口スター１．４−ジエン
−１７β−オール−３−オン。
同様にして、次の７−および／または１６−置換訓導体
を単一エピマーとして、またはその混合物として得るこ
とができた： １□７−シメチルー１６−フルオロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン
：１６−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−１１β−オール−３−オン； １Ｇ−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１□４−ジエン−１１β−オール−３−オン；１．
７−ジメチル−６−メヂレンアンドロスター１，４−ジ
゛エンー１７β−オールー３−オン： １６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４．
１６−ジフルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレンフ
ンドロスター１，４−ジエン−１７β−オール−３−オ
ン；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
ン−１γβ−オール−３−オン。
を単一エピマーとして、またはその混合物として得るこ
とができた： １□７−シメチルー１６−フルオロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン
：１６−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−１１β−オール−３−オン； １Ｇ−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１□４−ジエン−１１β−オール−３−オン；１．
７−ジメチル−６−メヂレンアンドロスター１，４−ジ
゛エンー１７β−オールー３−オン： １６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４．
１６−ジフルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレンフ
ンドロスター１，４−ジエン−１７β−オール−３−オ
ン；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
ン−１γβ−オール−３−オン。
実施例 ２
６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン ［化合物（Ｉ）：Ｒ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈコアセトン
７００ｄにおける２８．７ｇ（０，９６３モル）の６−
メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オー
ル−３−オンの攪拌溶液へ、−１０℃にて３５Ｉｄ、の
Ｊｏｎｅｓ試薬を満席した。
−ジオン ［化合物（Ｉ）：Ｒ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈコアセトン
７００ｄにおける２８．７ｇ（０，９６３モル）の６−
メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オー
ル−３−オンの攪拌溶液へ、−１０℃にて３５Ｉｄ、の
Ｊｏｎｅｓ試薬を満席した。
添加が終了した後、反応混合物をさらに１０分間攪拌し
、次いで５０ｄのイソプロパツールで慎重に処理した。
、次いで５０ｄのイソプロパツールで慎重に処理した。
さらに１時間攪拌した後、得られた無機沈澱物を戸別し
、アセトンで充分に洗浄した。
、アセトンで充分に洗浄した。
Ｐ液と洗液とを合し１００ｇの重炭酸ナトリウムと共に
１時間攪拌し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた固体
を５００−の水に取り、戸別し、水洗し、次いで約４０
℃にて減圧乾燥させて２５ｇの固体を得た。さらにエタ
ノールと水との６５ ： ３５混液３００ｍ１からの結
晶化によって精製し、２２．４ｇの（０，フロモル：収
率７９％）の標記化合物（ｍ、ｐ、 １９２〜１９５℃
）を得た。
１時間攪拌し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた固体
を５００−の水に取り、戸別し、水洗し、次いで約４０
℃にて減圧乾燥させて２５ｇの固体を得た。さらにエタ
ノールと水との６５ ： ３５混液３００ｍ１からの結
晶化によって精製し、２２．４ｇの（０，フロモル：収
率７９％）の標記化合物（ｍ、ｐ、 １９２〜１９５℃
）を得た。
実測値：Ｃ８１，０１，ト］８．１６゜Ｃ２ｏＨ２４０
２はＣ８１，０４、Ｈ８，０５を必要とする。
２はＣ８１，０４、Ｈ８，０５を必要とする。
Ｕ、Ｖ、 （Ｅｔｏｌｌ、叩）：２４７（ε＝１３７５
０）ＮＨＲ（ＣＤＧ！３．δ） ： ０．９４（３１１
，ｓ）、 １．１７（３Ｈ，ｓ）。
０）ＮＨＲ（ＣＤＧ！３．δ） ： ０．９４（３１１
，ｓ）、 １．１７（３Ｈ，ｓ）。
５．０４（２１１，ｎ＋）、 ６．１８（Ｉｔｌ、ｂｒ
ｓ）、 ６．２５（，１ｔｌ、ｄｄ）、 ７．０９（
ｉｌｌ、ｄ） 同じ手順を用い適当な式（ＩＶ）の化合物から出発して
、次の最終生成物を製造することがで、きた＝１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン、（ｍ、 ｐ、 １７８〜１８０℃）；実
測（Ｕ ： Ｃａ１．ｔａ 、 Ｈ８，３７、Ｃ２１Ｈ
，，６０２ｃｓＣ８１，２５、Ｈ８，４４を必要とする
：１−エチルー６−メヂレンアンドロスター１．４−ジ
エン−３，１７−ジオン、 実１１１１Ｊｌｆｊ ： Ｃ８１，３２： Ｈ８，６２
、Ｃ２２Ｈ２８０２ＬｔＣ８１，４４、Ｈ８，７０を必
要とする；４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ８１，１５、Ｈ８，３２゜Ｃ２１Ｈ２６０
２はＣ８１，２５、Ｈ８，４４を必要とする；４−クロ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン（ｍ、 ｐ、 １４８〜１５０℃）、実測
値： Ｃ７２，４０、ｌ−１６，９１、Ｃｆ１１０．５
３゜ＣＨＣｆ！、０２はＣ７２，６１、Ｈ７，０１，α
１０．７２を必要とする； Ｈ，Ｈ，Ｒ１（ＣＤＣｌ２．δ）：０．８４（３１１，
ｓ）、 １．２４（３１１，ｓ）。
ｓ）、 ６．２５（，１ｔｌ、ｄｄ）、 ７．０９（
ｉｌｌ、ｄ） 同じ手順を用い適当な式（ＩＶ）の化合物から出発して
、次の最終生成物を製造することがで、きた＝１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン、（ｍ、 ｐ、 １７８〜１８０℃）；実
測（Ｕ ： Ｃａ１．ｔａ 、 Ｈ８，３７、Ｃ２１Ｈ
，，６０２ｃｓＣ８１，２５、Ｈ８，４４を必要とする
：１−エチルー６−メヂレンアンドロスター１．４−ジ
エン−３，１７−ジオン、 実１１１１Ｊｌｆｊ ： Ｃ８１，３２： Ｈ８，６２
、Ｃ２２Ｈ２８０２ＬｔＣ８１，４４、Ｈ８，７０を必
要とする；４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ８１，１５、Ｈ８，３２゜Ｃ２１Ｈ２６０
２はＣ８１，２５、Ｈ８，４４を必要とする；４−クロ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン（ｍ、 ｐ、 １４８〜１５０℃）、実測
値： Ｃ７２，４０、ｌ−１６，９１、Ｃｆ１１０．５
３゜ＣＨＣｆ！、０２はＣ７２，６１、Ｈ７，０１，α
１０．７２を必要とする； Ｈ，Ｈ，Ｒ１（ＣＤＣｌ２．δ）：０．８４（３１１，
ｓ）、 １．２４（３１１，ｓ）。
５．１３（１１１，ｓ）、 ６．３７（Ｉｔｌ、ｄ）
、 ７．０８（ｉｌｌ、ｄ）、ＭＳ（ＩＩＩ／Ｚ）
： ３３０ ４−ブロモ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ６３，９０、Ｈ６，０３、Ｂ ｒ ２１．
１５Ｃ２ｏＨ２３ＢｒＯ２はＣ６４，００，ｌ−１６，
１８，Ｂ ｒ ２１．２９を必要とする； ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ７６，３５、Ｈ７，３４、Ｆ ６．０１゜
Ｃ２ｏＨ２３Ｆ Ｏ２は Ｃ７６，４１、Ｈ７，３７、
Ｆ ６．０４を必要とする； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ブロモ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値： Ｃ７
６，７５、Ｈ７，６２、Ｆ ５．７１゜Ｃ２１Ｈ２５Ｆ
Ｏ２はＣ７６，８０、Ｈ７，６７、Ｆ ５．７９を必要
とする。
、 ７．０８（ｉｌｌ、ｄ）、ＭＳ（ＩＩＩ／Ｚ）
： ３３０ ４−ブロモ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ６３，９０、Ｈ６，０３、Ｂ ｒ ２１．
１５Ｃ２ｏＨ２３ＢｒＯ２はＣ６４，００，ｌ−１６，
１８，Ｂ ｒ ２１．２９を必要とする； ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン、 実測値： Ｃ７６，３５、Ｈ７，３４、Ｆ ６．０１゜
Ｃ２ｏＨ２３Ｆ Ｏ２は Ｃ７６，４１、Ｈ７，３７、
Ｆ ６．０４を必要とする； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ブロモ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値： Ｃ７
６，７５、Ｈ７，６２、Ｆ ５．７１゜Ｃ２１Ｈ２５Ｆ
Ｏ２はＣ７６，８０、Ｈ７，６７、Ｆ ５．７９を必要
とする。
同様にして、次の７−および／または１６−置換誘導体
を単一エビマーとして、またはその混合物として得るこ
とができた： １．１−ジメチル−１６−フルオロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値
： Ｃ７７；０５ 、 ＠ ７．８０ 、 Ｆ５．４５
゜Ｃ２２１−１２７ＦＯ２ハｃ７７．１６ 、 Ｈ７，
９５、Ｆ ５．５５を必要とする； １６−フルオ０−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１１−ジオン：１．１−ジメ
チル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオ゛ン： ７−メチル−６−メチレンアンド口スター１，４−ジエ
ン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−フルオ
ロ−４−クロル−１，７−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値
： Ｃ７０，０５、Ｈ６，８９、Ｃｉ！ ９．３２ 、
Ｆ４．９９゜Ｃ１」 ＣＩＦ０２ｔ、ｔｃ７０．１１
．Ｈ６，９５，Ｃ１！ ９．４１ 。
を単一エビマーとして、またはその混合物として得るこ
とができた： １．１−ジメチル−１６−フルオロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値
： Ｃ７７；０５ 、 ＠ ７．８０ 、 Ｆ５．４５
゜Ｃ２２１−１２７ＦＯ２ハｃ７７．１６ 、 Ｈ７，
９５、Ｆ ５．５５を必要とする； １６−フルオ０−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１１−ジオン：１．１−ジメ
チル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオ゛ン： ７−メチル−６−メチレンアンド口スター１，４−ジエ
ン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−フルオ
ロ−４−クロル−１，７−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、実測値
： Ｃ７０，０５、Ｈ６，８９、Ｃｉ！ ９．３２ 、
Ｆ４．９９゜Ｃ１」 ＣＩＦ０２ｔ、ｔｃ７０．１１
．Ｈ６，９５，Ｃ１！ ９．４１ 。
１” ５．０４を必要とする；
１Ｇ−フルオロ−４−クロル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４．１６−ジ
フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−、フルオ
ロ−４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４．１６−ジ
フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−クロル−１，１
−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン；４−フルオロ−１，７−ジメチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン；１６−フルオロ−４−クロル−１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３□
１７−ジオン；４．１６−ジフルオロ−１−メチル−６
−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン；および４．１６−ジフルオロ−１，７−ジメチ
ル−６−メヂレンアンドロスター１．４−ジエン−３，
１７−ジオン。
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４．１６−ジ
フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−、フルオ
ロ−４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４．１６−ジ
フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−クロル−１，１
−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン；４−フルオロ−１，７−ジメチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン；１６−フルオロ−４−クロル−１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３□
１７−ジオン；４．１６−ジフルオロ−１−メチル−６
−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン；および４．１６−ジフルオロ−１，７−ジメチ
ル−６−メヂレンアンドロスター１．４−ジエン−３，
１７−ジオン。
Claims (5)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿３のそれぞれは独立して水素
またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＿２は水素、ハロゲンもしくはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ルであり、かつ Ｒ＿４は水素またはフッ素である］ の化合物を製造するに際し、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］ の化合物をホルムアルデヒド源および式（III）：▲数
式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、各Ｒ基は同一でも異なってもよく低級アルキル
である］ のアミンもしくはその塩と反応させて式（IV）：▲数式
、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］ の化合物を得、およびこのようにして得られた式（IV）
の化合物をそれ自体公知の方法によって酸化することを
特徴とする前記式（ I ）の化合物の製造方法。 - （２）式（II）の化合物をイソペンタノール中にて少な
くとも１３０℃の温度でホルムアルデヒド源およびハロ
ゲン化水素酸と式（III）アミンとの間で生成された塩
と反応させる請求項１記載の方法。 - （３）式（II）の化合物を、ホルムアルデヒド源をハロ
ゲン化水素酸と式（III）のアミンとの間で生成された
塩と反応させて得られるマンニツヒ塩と反応させる請求
項１記載の方法。 - （４）ホルムアルデヒド源がパラホルムアルデヒドであ
る請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - （５）医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と、活
性成分としての請求項１記載の方法により製造された式
（ I ）の化合物とからなる医薬組成物。
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