SE421005B - Triepoxiandrostanderivat till anvendning som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav - Google Patents
Triepoxiandrostanderivat till anvendning som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE421005B SE421005B SE7904404A SE7904404A SE421005B SE 421005 B SE421005 B SE 421005B SE 7904404 A SE7904404 A SE 7904404A SE 7904404 A SE7904404 A SE 7904404A SE 421005 B SE421005 B SE 421005B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- bromo
- androsta
- diene
- mixture
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
7904404-6 10 15 20 25 30 35 (IV) I I I bn on överföres genom-bmsättning med N-bromsuccinimid till den motsvarande 17-bromföreningen med formeln III (III) i , . óH H och därefter omsättes den erhållna reaktioneprodukten med formeln III med en organisk sulfonsyraklorid, före- trädesvis med metansulfonsyraklorid och den erhållna blandningen av föreningarna med formlerna IIA och IIB 7 Br Z I Br \ o __ _ w n: o F' o<-- (IIA) (IIB) 10 l5 20 25 30 35 2904404-6 3 behandlas omedelbart, eller efter det att blandningen överförts genom epoxidering av föreningen IIA med en bas till motsvarande enhetliga förening med formeln IIB, med en organisk persyra och den erhållna slutprodukten med formeln I isoleras ur reaktionsblandningen.
De i den ovan angivna syntesen bildade mellanpro- dukterna1ned.de allmänna formlerna IV, III, IIA och IIB är nya föreningar som hittills inte beskrivits i litte- raturen.
-Det såsom utgângsmaterial för föreliggande förfaran- de använda l7-oxo-androst-2-en-derivatet med formeln V är förut känt; jfr ungerska patentskriften 165 600; J. Org. Chem. gg, 542-545, (l955); Tetrahedron Letters 21, l5l7-1526 (l97l).
Framställningen av den nya föreningen med formeln I enligt uppfinningen genomföres lämpligen på följande sätt: Utgångsmaterialet med formeln-V löses i en alkohol med l-3 kolatomer, särskilt i etanol, och omsättes med hydrazinhydrat i närvaro av en tertiär bas, särskilt av trietylamin, vid förhöjd temperatur, lämpligen vid reak- tionsblandningens kokpunkt, och reaktionsblandningen häl- les sedan i vatten, varefter den erhållna råprodukten med formeln IV isoleras. Om man önskar erhålla mellan- produkten med formlen IV i ren form kan man avdestillera lösningsmedlet ur reaktionsblandningen och rena återstoden genom pulvrisering med eter samt eventuellt omkristal- lisera ur ett opolärt lösningsmedel, företrädesvis ur n-hexan. I Den på ovan angivna sätt erhållna hydrazonen med formeln IV löses sedan i ett inert lösningsmedel, sär- skilt i pyridin, och omsättes vid temperaturer mellan -30°C och 20°C, särskilt mellan -l5°C och 5°C, med n-brom- succinimid, och reaktionsblandningen omröres tills kväv- gasutvecklingen upphört, varefter den hälles i en vat- tenlösning av en icke oxiderande syra i en mängd som beräknats på den organiska basen. Vattenfasen, vilken förutom den önskade mellanprodukten med formeln III även' innehåller såsom biprodukt en bis-steroidförening av 7904404-6 10 15 20 25 30 35 4 azintyp, extraheras med ett med vatten oblandbart orga- niskt lösningsmedel, lämpligen med ett halogenerat kol- väte eller med en eter, särskilt med koltetraklorid eller med dietyleter, och den avskiljda organiska fasen indunstas till torrhet. Återstoden pulvriseras med ett opolärt lösningsmedel, lämpligen med n-hexan, den olös- liga biprodukten frånfiltreras och filtratet indunstas till torrhet. Den såsom âtersotd erhållna råa l7-brom- föreningen med formeln III pulvriseras, för att renas,' med en blandning av etanol och aceton, avfiltreras och eventuellt torkas. Vidarebearbetningen av den erhållna mellanprodukten med formeln III kan ske på följande sätt: l7-brom-Sa-6ß-dihydroxi-androsta-2,l6~dienen med formeln III, löses i en organisk tertiär amin, lämpligen i pyri- din, eller i en blandning av en tertiär amin, särskilt trietylamin, ocüxetthalogenerat kolväte, särskilt kloro- form, och omsättes sedan med en organisk sulfonsyraklorid, _företrädesvis med metansulfonsyraklorid, vid temperaturer mellan -lO°C och 50°C, företrädesvis vid 20-30°C. Reak- tionsblandningen hälles i isvatten och extraheras med ett halogenerat kolväte eller med ett med vatten icke bland- bart eteraktigt organisktlösningsmedel, lämpligen med diklormetan eller med dietyleter. Den avskilda organiska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas och indunstas. Den såsom återstod erhållna reaktionspro- dukten är en blandning av motsvarande föreningar med de allmänna formlerna IIA och IIB. Dessa båda mellanproduk- ter, 17-halogen-Sd-hydroxi-6B-klor-androsta-2,6-dienen med formeln IIA och 17-halogen-Sa,Ga-epoxi-androsta-2,6- -dienen med formeln IIB kan skiljas från varandra och separat vidare bearbetas; man kan emellertid även över- föra blandningen av de båda föreningarna i den enhetliga föreningen med formeln IIB genom att blandningenanlföre- ningarna löses i en lägre alifatisk alkohol, lämpligen i metanol, och behandlas med en organisk eller oorganisk bas, lämpligen med pyridin eller med vattenhaltig natron- lut (vid pH 7-9) för att ge epoxiföreningen med formeln IIB såsom enhetlig produkt. 10 15 20 25 30 35 7904404-6 5 5a,6a-epoxiföreningen med formeln IIB överföres sedan genom behandling med en organisk persyra till tri- epoxiföreningen med formeln I. För detta ändamål löser man föreningen llB i ett inert lösningsmedel, t ex i kloroform eller bensen, och omsätter lösningen med en organisk persyra, lämpligen med perbensoesyra eller m~klorperbensoesyra. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan -5°C och +30°C, lämpligen vid 10-20°C, varefter lösningen kyles till OOC-5°C och befrias från syran med en vattenhaltig organisk eller oorganisk bas samt tvättas med vatten till neutralreaktion. Den sålunda erhållna slutprodukten med formeln I kan isoleras på vanligt sätt. 5 EXEMPEL 1 a) Sa,6B-dihydroxi-androst-2-en-l7-hydrazon 50 q (O,l64 mol) Sa,6B-dihydroxi-l7-oxo~androst-2-en löstes i en blandning av 550 ml etanol och 93 ml trietyl- amin, och lösningen försattes med 163 ml (3,28 mol) 98 % hydrazinhydrat. Blandningen kokades under återflöde i 2 h, varefter etanolen avdestillerades. Återstoden pulv- riserades med 300 ml till O°C kyld eter och den utfallna produkten avfiltrerades, tvättades med eter och sedan med vatten för att avlägsna spår av trietylamin. Därefter torkades produkten under reducerat tryck över fosfor- pentoxid och omkristalliserades ur metanol. Pâ detta sätt erhölls 50 g Sa,6ß~dihydroxi-androst-2-en-l7-hydrazon (95 % utbyte); smp 230-232°C; [a]â5= +44,l° (c = 1 i kloroforxn) .
Analxs beräknat för Cl9H3oN2O2: 72,0 % C 9,43 % H 9,80 % N. funnet : 71,8 % C 9,18 % H 9,00 % N Den såsom utgångsmaterial använda 5a,6ß-dihydroxi~ -17-oxo-androst-2-enen framställdes på följande sätt: 250 g (0,87 mol) 3ß-hydroxi-l7-oxo-androst-5-en löstes i 2500 ml kloroform och försattes med en lösning av 198 g (l,0l mol) 88 % m-klorperbensoesyra. Reaktions- blandningen omrördes 1 h vid högst 30°C, varefter den försattes med en lösning av 75 g natriumhydroxid i 5 liter 7904404-6 10 15 20 25 30 35 6 vatten och omrördes ytterligare. Sedan avskildes faserna och kloroformfasen tvättades tills pH-värde 7 erhölls med ytterligare portioner av den använda natriumhydroxid- lösningen och sedan med vatten. Den avskilda kloroform- fasen torkades med natriumsulfat och kloroformcn av- destillerades. Såsom återstod erhölls en blandning av 36-hydroxi-5a,6d-epoxi-l7-oxo-androstan och 3B-hydroxi- -Sß,6B-epoxi-l7-oxo-androstan_ Denna isomerblandning pulvriserades med en 10-faldig mängd eter och avfiltref rades. På detta sätt erhölls 234 g av isomerblandningen (eo % ucbyte); denna blandning smälte vid 197-2oo°c.
Analys beräknat för Cl9H28O3: 75,00 % C 9,22 % H funnet : 74,70 % C 8,98 % H 275 g (0,908 mol) av den ovan angivna isomerbland~ ningen löstes i 2150 ml dioxan. Lösningen försattes vid 20-30°C i 20 min med 725 ml 10 % perklorsyralösning.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 h, varefter den hälldes i 7 liter isig 20 % natriumkloridlösning.
Den utfallna produkten avfiltrerades och tvättades med 500 ml vatten; filtratet försattes med natriumklorid och fick stå över natten vid 0°-5°C. Den härvid ytterligare utskilda produkten frânfiltrerades och sammanfördes med den ovan angivna huvuddelen av produkten. Den torkade produkten renades genom pulvrisering med en l0~faldig emängd eter. På detta sätt erhölls 263 g 3ß,5a,6ß-tri- hydroxi-17-oxo-androstan (95 % utbytel; smp 304-306°C.
Analzs beräknat för Cl9H3004: 70,80 % C 9,33 % H funnet : 70,71 % C 9,08 % H 100 g (O,3l mol) av det ovan angivna trihydroxi- derivatet löstes i lO0O ml vattenfri pyridin, och lös» ningen försattes med 89 g (0,466 mol) p-toluensulfonsyra~' klorid. Blandningen fick stå vid 0°C-5°C i 48 h, varefter den hälldes i l0 liter isvatten. Den utfallna produkten frånfiltrerades, tvättades med 3-4 % vattenhaltig salt- syra och sedan med vatten samt torkades över fosforpent- oxid vid högst 40°C i vakuum. Produkten kan renas genom 10 15 20 25 30 35 *f 7904404-6 7 blandning med en lO-faldig mängd eter.
Sålunda erhölls 138 g 3B-p-toluensulfonyloxi-5a,6B- -dihydroxi-l7-oxo-androstan (93 % utbyte); smp 154-l56°C; [a]â5= Oo (c = l i kloroform).
Analys _ _ _ . beräknat för C26H36O6S: 65,40 % C 7,55 % H 6,70 % S funnet : 65,41 % C 7,49 % H 6,50 % S 70 g (0,l47 mol) av den på ovan angivna sätt erhållna 3B-p-toluensulfonyloxi-Sd,6ß-dihydroxi-l7-oxo-androstanen löstes i 350 ml Kollidin och värmdes på ett oljebad under omröring och under kvävgasatmosfär i 1,5 h vid l60oC.
Sedan avdestillerades Kollidinen och återstoden pulvrise- rades med 400 ml vatten, filtrerades och befriades från Kollidin genom tvättning med 10 % vattenhaltig saltsyra och sedan med vatten. Produkten torkades över fosforpent- oxid vid 40°C i vakuum och renades, om så önskades, genom blandning med en 5~faldig mängd eter. På detta sätt er- hölls 45 g Sa,6B-dihydroxi~l7-oxo-androst-2-en (90 % utbyte); smp 183-l86°C; [a]š5 = +8l° (C = 1 i kloroform).
Analys beräknat för C19H2803: 75,00 % C 9,22 % H funnet : 75,10 % C 9,07 % H b) 5a,6B-dihydroxi-17-brom-androstan-2,l6-dien 290 g (0,9l mol) 5d,6B-dihydroxi-androst-2-en-l7- -hydrazon löstes i 200xnlvattenfri pyridin, varefter lös- ningen kyldes till -lO°C och försattes med en lösning av 186 g (l,23 mol) n-bromsuccinimid i 330 ml pyridin. Reak- tionsblandningen hälldes i 3 liter isig 5 % saltsyra.
Den utfallna produkten blandades med en 40-faldig mängd eter; den olösliga biprodukten avlägsnades därpå genom filtrering och filtratet indunstades, varefter den oljiga återstoden renades genom blandning med 250 ml n-hexan.
Den erhållna kristallina produkten frânfiltrerades och torkades. På detta sätt erhölls 130 g 5a,6B-dihydroxi-l7- -brom-androsta-2,16-dien (38 % utbyte); smp 170-l75°C; [a]š5 = +25,l° (c = l i kloroform). 7904404-6 _10 15 20 25 30 35 8 Analys beräknat för Cl9H27Br02: 62,20 % C 7,35 % H 21,8 % Br funnet : 62,0 % C 7,12 % H 21,6 % Br EXEMPEL 2 a) Sd,6a-epoxi-17-brom-androsta-2,l6-dien 95 g (O,258 mol) Sa,6ß-dihydroxi-l7-brom-androsta- -2,16-dien (framställd enligt exempel lb) löstes i 950 ml vattenfri pyridin och lösningen försattes under omröring vid rumstemperatur med 21 ml (0,276 mol) metansulfonsyra- klorid, Blandningen fick stå 16 h, varefter den hälldes under kraftig omröring i 9 liter isvatten och den utfall- na, svårt avskiljbara fällningen extraherades med 1500 ml diklormetan. Diklormetanextraktet befriades från pyridin genom tvättning med vattenhaltig 10 % saltsyra, sedan med vatten till neutral reaktion och torkades med natriumsul- fat samt indunstades till torrhet. Indunstningsåterstoden, vilken bestod av en blandning av 5d-hydroxi-6ß-klor-l7- -brom-androsta-2,6-dien och 5d,6u-epoxi-17-brom-androsta- -2,16 dien, löstes i 1500 ml etanol och 19 o natrium- hydroxid tillsattes i form av en 12 % vattenlösning.
Blandningen återflödeskokades i 10 min, varefter den kyl- des till rumstemperatur och pH justerades till 7 med ättik- syra. Lösningsmedlet avdestillerades, indunstningsâter- stoden pulvriserades med vatten, frånfiltrerades, tvätta- des med vatten och torkades över fosforpentoxid i vakuum.
Den erhållna produkten omkristalliserades ur acetonitril.
Sålunda erhölls i 89 % utbyte 5d,6d-enoxi-17-brom-androsta- -2,16-aren. smp 146-147°c; lalšs = -1a,3° (C = 1 1 klore- form).
Analgs beräknat för Cl9H25Br0: 65,40 % C 7,16 % H 22,80 % Br funnet : 65,20 % C 6,98 % H 22,57 % Br b) 2a,3a; 5a,6d;16a,17a-triepoxi-17-brom-androstan 19 g (0,056 mol) Sa,6d-epoxi-17-brom-androsta-2,l6- -dien löstes i 125 ml kloroform och lösningen försattes med 460 ml 5 % perbensoesyralösning (O,l68 mol). Bland- ningen fick stå vid rumstemperatur i 16 h, varefter den kyldes till 00-5°C och tvättades med vattenhaltig 10 % 10 15 20 25 30 35 7904404-6 9 natriumhydroxidlösning och sedan med vatten till neutral reaktion. Den filtrerade kloroformfasen torkades med natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet. Indunstningsåterstoden pulvriserades med 10-faldig mängd eter, avfiltrerades och omkristal- liserades ur acetonitril. Sålunda erhölls 20 g 2a,3d;5d,6d;l6a,l7a-triepoxi-17-brom-androstan (94 % utbyte); smp 206-209°C; [q]â5 = +33,3° (C = l i kloroform).
Analxs beräknat för C19 3: 59,60 % C 6,60 % H 20,94 % Br funnet : 59,68 % C 6,91 % H 20,7 % Br Föreningen 2a,3d;5a,6a;lfia,l7a-triepoxi-l7-brom- -androstan enligt uppfinningen kan användas som utgångs- material för framställning av 2ß,l6ß-bis-(N~metylpiperi- dino)-6ß-piperidino-3a,l7ß-diacetoxi-5a-hydroxiandrostan- -dibromid, som uppvisar en kurareaktig, icke depolarise- Hq5BrO rande neuro-muskulatur-blockeringsverkan, dvs den för- hindrar nervretningens övergång till tvärstrimmig musku- latur.
Detta framställningsförfarande åskâdliggöres i nedan angivna exempel 3-7 EXEMPEL 3 Zd,3a,5d,Ga-diepoxi-17-oxo~l66-piperidinoandrostan 66,0 g (0,0l57 mol) Zd,3a,5a,6d,l6u,l7a~triepoxi- -17ß-brom-androstan löstes i 45 ml acetonitril och till lösningen sattes 6,4 ml (0,0647 mol) piperidin. Reaktions- blandningen kokades under återflöde l h och indunstades sedan under reducerat tryck. Indunstningsâterstoden löstes i eter och eterlösningen tvättades först med mättad kok- saltlösning och sedan med vatten. Den avskilda eterfasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet. Indunstningsåterstoden pulvriserade med till 0° kyld eter och den utfallna produkten filtrerades samt torkades. Sålunda erhölls Za,3a,5a,6a-diepoxi-l7-oxo-16ß- -piperiaino-androstan, som smältes vid 187-19o°c. [a]25 = +31,7° (C = 1, kloroform).
D 7904404-6 l0 15 20 25 30 35 10 Analys Beräknat för C24H35NO3: 74,80 % C 9,11 % H 3,64 % N Funnet : 74,59 % C 8,97 % H 3,47 % N EXEMPEL 4 2a,3 Q,Sa,öafdiepoxi-l7ß-hydroxi-l6ß-piperidinoandrostan 8 g (0,0208 mol) 2a,3d,5d,6a-diepoxi-l7-oxo-16B- -piperidino-androstan löstes i en blandning av 36 ml tetrahydrofuran och 15 ml metanol och till lösningen sat- tes, vid l5-20°C,_5 g (O,l32 mol) natriumborhydrid sus- penderad i 9 ml vatten. Reaktionsblandningen omrördes i 8 h och indunstades sedan till torrhet vid 4Ö°C. Indunst- ningsâterstoden pulvriserades med vatten och den utfallna råprodukten avfiltrerades, renades genom digerering med eter, filtrerades och slutligen torkades. Sålunda erhölls 6,4 g (79,5 %) 2a,3a,5d,6a-diepoxi-l7ß-hydroxi-l6ß- -piperidinoandrostan, som smälte vid 184-l85°C.
Jäs = -42,7° (C = 1, klorofarm).
Analys Beräknat för C24H37NO3: [a 74,40 % C 9,55 % H 3,62 % N runner = 74,18 % c 9,50 sin 3,47 % N EXEMPEL 5 g ' 26,6ß,l6ß-tripiperidino-3q,Sa,l7B-trihydroxiandrostan 6 g (0,0l55 mol) 2a,3a,SQ,6u-diepoxi-l7ß-hydroxi- -166-piperidinoandrostan löstes i en blandning av 60 ml (O,606 mol) piperidin och 10 ml vatten. Reaktionsbland- ningen värmdes vid en yttertemperatur av l40°C i 72 h i ett bombrör. Efter avslutad reaktion indunstades reaktionsblandningen till torrhet och indunstningsåter- stoden pulvriserades med eter. Den utfallna kristallina produkten avfiltrerades och kokades i acetonitril under återflöde. Den renade produkten avfiltrerades och torka- des. Sålunda erhölls 6,7 g (78,5 %) 2B,6B,l6B-tripiperi- dino~3u,Sa,175-trihydroxiandrostan, som smälte vid 226-22s°c. [alšs = +19,3° (C = 1, kloroform).
Analxs _ Beräknat för c34H55N3o3= 73,70 % c 9,95 % H 7,6o % N Funnet = 73,58 % c 9,75 % H 7,42 % N lO 15 20 25 30 35 7904404-6 ll EXEMPEL 6 Zß,6B,l6ß-tripiperidino-3a,l7ß-diacctoxi-5a-hydroxi- androstan- 0,0029 mol 2B,6ß,l6B-tripiperidino-3a,5a,l7ß-tri- hydroxiandrostan löstes i en blandning av 9 ml ättiksyra- anhydrid och 0,6 ml isättika och till lösningen sattes 0,3 g zinkklorid. Reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperatur i 12 h, varefter den försattes med 30 ml vatten och omrördes ytterligarei.2Pn Vattenlösningen kyldes till O~5°C och pH~värdet justerades vid samma temperatur med 10 % vattenhaltig natronlut till 8-10. Den avskilda flockiga fällningen extraherades genast med eter. Eter- extraktet tvättades till neutralitet med vattenhaltig kok- saltlösning och sedan med vatten. Faserna skildes från varandra och den organiska fasen torkades över natrium- sulfat. Efter filtrering indunstades till torrhet. Ater- stoden löstes i eter och lösningen renades med 3 g silika- gel, filtrerades samt indunstades sedan till torrhet. Återstoden kan renas genom digerering med n-hexan. Sålunda erhölls 2ß,66,l6B-tripiperidino-3a,l7ß-diacetoxi-5a~ -hydroxiandrostan. ' Utbyte: 77,0 %; smp: 104-10600 (sönderdelning). [aläs = -7,3° (c = 1, kloroform).
Analys Beräknat för C38H59N3O5: 71,60 % C 9,27 % H 6,60 % N Funnet : 7l,5O % C 9,00 % H 6,38 % N EXEMPEL 7 2B,l6ß-bis-(N-metylniperidino)-6ß~piperidino-3a,l7B~ -diacetoxi~5arhydroxiandrostan~dibromid 0,3 g (0,785 mmol) 26,66,l6ß-tripiperidino-3a,175- ~diacetoxi-5a-hydroxiandrostan löstes i 20 ml aceton och till lösningen sattes 20 ml 8 % acetonlösning av metyl~ bromid (l6,9 mmol). Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur en vecka och därefter utfälldes produkten med eter. Det utfallna dikvaternära saltet frånfiltrera- des, tvättades med aceton vid en temperatur av 0~5°C och torkades. Sålunda erhölls 0,6 g (92 %) 2ß,l6ß-his(N-metyl- piperidino)-66-piperidino-3d,17ß~diacetoxi-5d-hydroxi- 7904404-6 12 andrøstan-dibromid, som smälte vid l87°C undeæ: sönder- delning. [a1š5 = +2,9° (c = I, klomform).
Analys för C40H65Br2N3O5: Beräknat 58,00 % C 7,85 % H 19,22 %- Br 5,06 % N Funnet 57,78 % C 7,90 % H 18,92 % Br 5,10 'å N
Claims (6)
1. lO 20 25 30 7904404- 13 PATENTKRAV l. Triepoxiandrostanderivat till användning som utgångsmaterial för framställning av kurareaktigt verkande steroidföreningar, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är Zd,3a,5a,6a,l6d,17artriepoxi-17-brom-andro- stan.
2. Förfarande för framställning av 2a,3a,5a,6a,l6q,- l7artriepoxi-l7-brom-androstan, k ä n n e t e c k n a t därav, a) att Sd,6ß-dihydroxi-l7-oxo-androst-2-en omsättes med hydrazin, ” b) att den erhållna Sa,6ß-dihydroxi~androst-2~en-l7- -hydrazonen omsättes med N-brom~succinimid, c) att den erhållna 5a,65-dihydroxi~l7-brom-androsta- -2,16-dienen omsättes med sulfonsyraklorid för att ge en blandning av 5a-hydroxi-6ß-klor-l7~brom-androsta-2,l6- -dien och Sa,6c-epoxi-17-brom~androsta-2,l6-dien, d) att denna blandning omvandlas i närvaro av en bas till 5d,6a-epoxi-l7-brom-androsta-2,l6-dien och e) att den erhållna föreningen omsättes med en organisk persyra för att ge 2a,3a,Sa,6a,löu,17a-triepoxi-17-brom- -androstan.
3. Förfarande enligt kravet 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att omsättningen av 5d,6ß-dihydroxi-l7-oxo- -androst-2-en med hydrazin genomföres under uppvärmning, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt.
4. Förfarande enligt kravet 2, k ä n n e t e c k - I n a t därav, att omsättningen av 5a,6ß-dihydroxi-androst- -2-en-l7-hydrazon med n-bromsuccinimid genomföres vid temperaturer mellan -30°C och +20°C, företrädesvis mellan -l5°C och +5°C. _
5. Förfarande enligt kravet 2, _k ä n n e t e c k ~ n a t därav, att omsättningen av 5u,6a-epoxi-l7-brom- -androsta-2,16-dien med den organiska persyran genomföras vid rumstemperatur. 7904404-6 14
6. Förfarande enligt kravet 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att den erhållna blandningen av föreningarna Su-hydroxi~6B-klor-17-brom-androsta-2,l6-dien och 5a,6q- -epoxi-l7-brom-androsta-2,l6-dien överföres genom behand- 5 ling med alkoholhaltig alkalilösning till den enhetliga föreningen Sa,Ga-epoxi-l7-brom-androsta-2,16-dien. ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI00000572A HU171166B (hu) | 1975-07-15 | 1975-07-15 | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7904404L SE7904404L (sv) | 1979-05-21 |
| SE421005B true SE421005B (sv) | 1981-11-16 |
Family
ID=11000981
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7607550A SE418188B (sv) | 1975-07-15 | 1976-07-01 | Diepoxi-androstanderivat till anvendnig som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav |
| SE7904404A SE421005B (sv) | 1975-07-15 | 1979-05-21 | Triepoxiandrostanderivat till anvendning som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7607550A SE418188B (sv) | 1975-07-15 | 1976-07-01 | Diepoxi-androstanderivat till anvendnig som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110326A (sv) |
| JP (1) | JPS5212158A (sv) |
| AT (1) | AT351688B (sv) |
| AU (1) | AU506285B2 (sv) |
| BE (1) | BE844029A (sv) |
| CA (1) | CA1071187A (sv) |
| CS (2) | CS189796B2 (sv) |
| DD (1) | DD126736A5 (sv) |
| DE (1) | DE2631717A1 (sv) |
| FR (1) | FR2318174A1 (sv) |
| GB (1) | GB1533453A (sv) |
| HU (1) | HU171166B (sv) |
| IL (1) | IL49969A (sv) |
| IT (1) | IT1070246B (sv) |
| MX (1) | MX3341E (sv) |
| NL (1) | NL7607732A (sv) |
| PL (1) | PL109164B1 (sv) |
| SE (2) | SE418188B (sv) |
| SU (2) | SU634675A3 (sv) |
| YU (1) | YU174376A (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2962627D1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-06-09 | Akzo Nv | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
| US5128954A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-07 | Hughes Aircraft Company | Impregnation of a solid from the gas phase |
| DE4227616C2 (de) * | 1992-08-20 | 1995-04-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen |
| FR2700339B1 (fr) * | 1993-01-14 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires. |
| US5767112A (en) * | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| DE10010825A1 (de) * | 2000-03-08 | 2001-09-13 | Basf Ag | Verfahren zur Abtrennung eines Azepin-Derivats aus einer Mischung enthaltend ein Amin und ein Azepin-Derivat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| FR1468539A (fr) * | 1965-02-19 | 1967-02-03 | Organon Labor Ltd | Nouveaux 2beta, 16beta-diamino-androstanes et procédé pour leur préparation |
| HU168431B (sv) * | 1972-07-27 | 1976-04-28 | ||
| HU165600B (sv) * | 1972-07-27 | 1974-09-28 |
-
1975
- 1975-07-15 HU HU75RI00000572A patent/HU171166B/hu unknown
-
1976
- 1976-07-01 AT AT480476A patent/AT351688B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-01 SE SE7607550A patent/SE418188B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-07-04 IL IL49969A patent/IL49969A/xx unknown
- 1976-07-06 AU AU15629/76A patent/AU506285B2/en not_active Expired
- 1976-07-09 CS CS773565A patent/CS189796B2/cs unknown
- 1976-07-09 CS CS764572A patent/CS189777B2/cs unknown
- 1976-07-12 MX MX001302U patent/MX3341E/es unknown
- 1976-07-12 BE BE168825A patent/BE844029A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-12 DD DD193811A patent/DD126736A5/xx unknown
- 1976-07-12 FR FR7621323A patent/FR2318174A1/fr active Granted
- 1976-07-13 NL NL7607732A patent/NL7607732A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-14 CA CA256,998A patent/CA1071187A/en not_active Expired
- 1976-07-14 DE DE19762631717 patent/DE2631717A1/de active Pending
- 1976-07-14 PL PL1976191156A patent/PL109164B1/pl unknown
- 1976-07-14 GB GB29292/76A patent/GB1533453A/en not_active Expired
- 1976-07-14 JP JP51083915A patent/JPS5212158A/ja active Granted
- 1976-07-14 IT IT68766/76A patent/IT1070246B/it active
- 1976-07-14 YU YU01743/76A patent/YU174376A/xx unknown
- 1976-07-15 SU SU762381096A patent/SU634675A3/ru active
-
1977
- 1977-01-25 US US05/762,233 patent/US4110326A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-22 SU SU772504513A patent/SU651706A3/ru active
-
1979
- 1979-05-21 SE SE7904404A patent/SE421005B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU634675A3 (ru) | 1978-11-25 |
| SU651706A3 (ru) | 1979-03-05 |
| DE2631717A1 (de) | 1977-01-20 |
| PL109164B1 (en) | 1980-05-31 |
| CA1071187A (en) | 1980-02-05 |
| AU506285B2 (en) | 1979-12-20 |
| IL49969A0 (en) | 1976-09-30 |
| BE844029A (fr) | 1976-11-03 |
| JPS5442970B2 (sv) | 1979-12-17 |
| DD126736A5 (sv) | 1977-08-10 |
| FR2318174B1 (sv) | 1981-03-20 |
| MX3341E (es) | 1980-09-30 |
| HU171166B (hu) | 1977-11-28 |
| CS189796B2 (en) | 1979-04-30 |
| SE7607550L (sv) | 1977-01-16 |
| YU174376A (en) | 1982-05-31 |
| SE418188B (sv) | 1981-05-11 |
| PL191156A1 (pl) | 1979-01-29 |
| IT1070246B (it) | 1985-03-29 |
| NL7607732A (nl) | 1977-01-18 |
| US4110326A (en) | 1978-08-29 |
| JPS5212158A (en) | 1977-01-29 |
| AU1562976A (en) | 1978-01-12 |
| CS189777B2 (en) | 1979-04-30 |
| AT351688B (de) | 1979-08-10 |
| SE7904404L (sv) | 1979-05-21 |
| GB1533453A (en) | 1978-11-22 |
| IL49969A (en) | 1979-11-30 |
| FR2318174A1 (fr) | 1977-02-11 |
| ATA480476A (de) | 1979-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0307134B1 (en) | Process for the preparation of methylene derivatives of androsta-1,4-diene 3-17 dione | |
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| US2541104A (en) | 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process | |
| US2540218A (en) | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same | |
| SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
| SE421005B (sv) | Triepoxiandrostanderivat till anvendning som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav | |
| EP0074121B1 (de) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| Cava et al. | The stereochemistry of limaspermine, haplocine and haplocidine | |
| JPS5940840B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| Birch et al. | Syntheses of flosequinan: a novel 4-quinolone shown to be useful in congestive heart failure | |
| Hassner et al. | Reaction of bromo epoxides and acetoxy epoxides with amines | |
| JPS597720B2 (ja) | 新規なジアミノアンドロスタン誘導体、その酸付加塩及びその四級塩、並びにそれらの製造方法 | |
| JPH0129792B2 (sv) | ||
| EP0163926B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin | |
| US2968662A (en) | 6-halo-6-dehydro derivatives of 11-oxygenated-9 alpha-haloprogesterones | |
| DE1297603B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-delta 17(20)-pregnenen | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
| US3697510A (en) | Novel preparation of pregnanes | |
| DE2015800C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d 5 (10), 9 (U)-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte | |
| Bradsher et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some alkyl 3-phenanthridinols | |
| US3136758A (en) | Delta16-20-keto-pregnene derivatives and their preparation | |
| JPH08511797A (ja) | １７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法 | |
| KR20240048007A (ko) | Δ9,11 스테로이드 합성 | |
| US3013026A (en) | Process for the preparation of 3-keto-deta-20-alkylamino steroids | |
| DE1958533C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Propadienyl-Gruppen enthaltenden Steroiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7904404-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904404-6 Format of ref document f/p: F |