JP2010526141A - アロマタアーゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物を、p−トルエンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸と、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、またはこれらの混合溶媒のような適当な有機溶媒の存在下に反応させて、式(I)のアロマタアーゼ阻害剤を製造する。 式(I)の化合物の合成は、60℃以上の温度で行なうのが好ましい。
特に、米国特許第4,876,045号に開示された方法では、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン類の6−メチレン誘導体を製造する収率は30.7%(実施例1)であり、その6−メチレン誘導体からエキセメスタンを製造する収率は79%である(実施例2)。
以下の実施例1〜3に示されているように、(再結晶される前の)粗エキセメスタンは、HPLCピーク面積により95%より高い純度を達成することができる。
本発明、その操作の有利さ、およびその実施により達成される特定の目的をより良く理解するために、本発明の好ましい実施形態が示された図面、および記載された発明の詳細な説明が参照されるべきである。
実施例1〜4は、本発明のいくつかの実施形態によるエキセメスタンの合成を示すものである。
比較例1〜2は、WO 2005/070951号に記載の方法に類似の2工程合成方法を示すためのものである。
実施例5〜16は、粗エキセメスタンの再結晶を示すものである。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(10.00g)、p−トルエンスルホン酸(0.50g)およびトルエン(60mL)を適当な反応器に入れた。混合物を約315 torrで減圧下に加熱して4時間以上沸騰させて(トルエンの沸点は315 torrで約80〜90℃である)、ディーン−スタークにより水を除去した。反応終了後、混合物を60℃以下に冷却した。次いで、2.5%炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を加えて混合物を洗浄した。相が分離する前に、反応混合物をプレ−コート・セライト・ベッドを通してろ過した。水相をトルエン(20mL)で再抽出した。
スラリーを洗浄しないでろ過し、真空下に乾燥して、湿ったケーキを得る。この湿ったケーキおよびアセトニトリルを適当な反応器に入れ、加熱して溶解する。得られる混合物を約5℃に冷却し、次いでろ過して、精製されたエキセメスタンを得る。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(2.00g)、カンファースルホン酸(0.10g)およびトルエン(20mL)を適当な反応器に入れてよく混合した。この混合物を約90℃に加熱し、その温度で約7時間維持した。反応終了後、2.5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えて洗浄した。水相をトルエン(5mL)で再抽出した。2つの有機相を合わせ、蒸発乾固した。得られた固形物にイソプロパノール(20mL)を加え、加熱還流して溶解した。この溶液を0℃に冷却した。冷却後、スラリーをろ過し、冷イソプロパノール(4mL)で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して97%の純度を有するエキセメスタン1.21g)を得た。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(2.00g)、p−トルエンスルホン酸1水和物(0.10g)およびトルエン(20mL)を適当な反応器に入れ、よく混合した。この混合物を約90℃に加熱し、その温度で約3時間維持した。反応終了後、2.5%炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を加えて洗浄した。有機相をほとんど乾燥するまで蒸留した。得られた固形物にメタノール(20mL)および5%炭酸水素ナトリウム溶液(2mL)を加えた。スラリーを約22mLの残留物になるまで蒸留した。この溶液に水(25mL)を加えた。この溶液を室温まで冷却した。冷却後、スラリーをろ過し、50%(v/v)水性メタノール溶液(4mL)で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して96%の純度を有するエキセメスタン(1.27g)を得た。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(2.0g)、(D)(+)−10−カンファースルホン酸(0.1g)および酢酸エチル(30mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を還流下(約70〜80℃)に32時間反応させた。反応終了後、得られた混合物を真空下に乾燥し、トルエン(30mL)を加えた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)および水(5mL)により抽出した。有機層を真空下に乾燥し、次いでメタノール(20mL)を加えた。得られた混合物に水(20mL)を加え、次いで混合物を室温に冷却した。スラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを乾燥してエキセメスタンを得た。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(5.00g)およびピリジン(80mL)を適当な反応器に入れ、よく混合した。混合物を0℃に冷却した。トルエンスルホン酸クロライド(6.20g)を加え、0℃で2日間維持した。反応終了後、水(135mL)を加えて、反応を完結させた。メチレンクロライド(20mL)を加えて抽出した。水相をメチレンクロライド(20mL)で再抽出した。2つの有機相を合わせ、食塩水/水(v/v=1/1)(40mL)で洗浄した。残留液が30mLになるまで有機相を蒸留した。この混合物に水/メタノール(v/v=1/1)(60mL)および水酸化カリウム(1.32g)を加え、65℃に加熱した。この混合物を65℃で約2時間維持した。反応終了後、水(130mL)を加え、室温に冷却した。スラリーをろ過し、水/メタノール(v/v=1/1)(30mL)で洗浄した。得られたケーキを50℃より低い温度で真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して約87%の純度を有するエキセメスタン(2.35g)を得た。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(5.00g)およびピリジン(80mL)を適当な反応器に入れた。この混合物を0℃に冷却した。p−トルエンスルホン酸クロライド(6.20g)を加え、0℃で2日間維持した。反応終了後、水(135mL)およびメチレンクロライド(20mL)を加えて抽出した。水相をメチレンクロライド(20mL)で再抽出した。2つの有機相を合わせ、食塩水/水(v/v=1/1)(食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液である)(40mL)で洗浄した。残留液が30mLになるまで、有機相を蒸留した。この混合物に水(30mL)、メタノール(30mL)および水酸化カリウム(1.32g)を加え、65℃に加熱した。この混合物を65℃で約2時間維持した。反応終了後、水(80mL)を加え、室温に冷却した。スラリーをろ過し、メタノール/水(v/v=1/1)(20mL)で洗浄した。得られたケーキを50℃より低い温度で真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して85%の純度を有するエキセメスタン(1.16g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)およびアセトン(15mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで50〜60℃に加温した。水(9mL)を50〜60℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95重量%で純粋なエキセメスタン(約2.72g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)およびトルエン(9mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで90〜100℃に加温した。ヘプタン(9mL)を90〜100℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(約2.81g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)およびACN(アセトニトリル)(12mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで70〜80℃に加温した。水(15mL)を70〜80℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(2.79g)を得た。
粗エキセメスタン(20g)およびCH2Cl2(106g)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。ヘプタン(41.0g)を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90%で純粋なエキセメスタン(約16.5g)を得た。
粗エキセメスタン(5.0g)およびCH2Cl2(20mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物が実質的に溶けるまで40〜50℃に加温した。MTBE(13mL)を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(約4.7g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)および酢酸エチル(EtOAc)(15mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで65〜75℃に加温した。ヘプタン(12mL)を65〜75℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率70〜80%で純粋なエキセメスタン(約2.25g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)および95%エチルアルコール(EtOH)(12mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物が実質的に溶けるまで75〜85℃に加温した。水(9mL)を75〜85℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(約2.82g)を得た。
粗エキセメスタン(2.0g)および酢酸(6mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。水(6mL)を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90重量%で純粋なエキセメスタン(約1.73g)を得た。
粗エキセメスタン(2.0g)およびIPA(イソプロピルアルコール)(10mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで75〜85℃に加温した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(約1.82g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)およびMeOH(18mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで55〜65℃に加温した。水(6mL)を55〜65℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95%で純粋なエキセメスタン(約2.68g)を得た。
粗エキセメスタン(2.0g)およびn−ブタノール(6mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで90〜100℃に加温した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90%で純粋なエキセメスタン(約1.67g)を得た。
粗エキセメスタン(3.0g)およびTHF(テトラヒドロフラン)(9mL)を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。水(6mL)を40〜70℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃/時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90%で純粋なエキセメスタン(約2.54g)を得た。
したがって、本発明で開示された1工程方法において形成された副産物あるいは不純物は、2工程方法よりはるかに少ない。
試料を粉砕し、X線機器、Scintag X2 Advance Diffractionのトレー上に均一に置き、2.00 Deg/分の連続スキャン割合で、5.00〜40.00(Deg.)の範囲で、かつ波長1.540562で試験した。
試料約3mgを秤量し、その試料を乾燥KBr(300mg)錠剤中に均一に分散させ、次いで直ちにディフューズ・リフレクタンス(diffuse reflectance)により400〜4000cm-1の間のスペクトルを記録する。試験は同一試料について1回行なった。
したがって、本発明は、ここに付随している特許請求の範囲に示されている事項によってのみ制限されるものである。
この出願は、2007年5月4日に出願された米国仮特許出願60/927,626号に基づく優先権を主張するものであり、仮特許出願60/927,626号の全内容がここに参照として組み込まれる。
Claims (16)
- 前記の酸が、p−トルエンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記の溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である、請求項1に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4がそれぞれ水素である、請求項1に記載の方法。
- 酸がp−トルエンスルホン酸である、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項1に記載の方法。
- 式(II)の化合物と酸との反応後に形成される混合物にアンチ溶媒を加えて、式(I)のアロマターゼ阻害剤を析出させる工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- アンチ溶媒がn−ヘプタンである、請求項7に記載の方法。
- (a)式(I)のアロマターゼ阻害剤の析出物を集め、
(b)集められた析出物を高められた温度の下でアセトニトリルとともに溶解し、そして
(c)工程(b)で得られた混合物を冷却して式(I)のアロマターゼ阻害剤を析出させる
工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。 - 反応が60℃以上の温度で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 10.9±0.1、16.0±0.1、18.2±0.1(2−θ)にピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる結晶性のエキセメスタン。
- 粉末X線回折パターンが、さらに14.6±0.1、19.8±0.1、21.5±0.1、23.5±0.1、26.3±0.1、29.3±0.1(2−θ)にピークを有する、請求項11に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
- 粉末X線回折パターンが図1に示される、請求項11に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
- 1732±2cm-1、1658±2cm-1および1620±2cm-1にバンドを有する赤外スペクトルを有する、請求項11に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
- 赤外スペクトルが図2に示される、請求項11に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
- HPLCピーク面積が95%以上の純度を有するエキセメスタン化合物。
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