CZ2003679A3 - Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy - Google Patents
Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003679A3 CZ2003679A3 CZ2003679A CZ2003679A CZ2003679A3 CZ 2003679 A3 CZ2003679 A3 CZ 2003679A3 CZ 2003679 A CZ2003679 A CZ 2003679A CZ 2003679 A CZ2003679 A CZ 2003679A CZ 2003679 A3 CZ2003679 A3 CZ 2003679A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aza
- tert
- androst
- butylcarbamoyl
- solvent
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 N-tert-butylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Nová polymorfní forma í 7β-(N-terc-butyIkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1~en—3-onu a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na novou polymorfní formu 17β-(Ν-terc-butylkarbamoyl)-4-aza~5a-androst-l-en-3-onu (finas terid) vzorce (I)
CH3
CO—NH —C—CH3 •N·
H (I)
Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy nové polymorfní formy 17β-(N-ťerc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu vzorce (I).
Polymorfní forma 17β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a~ -androst-l-en-3-onu (inhibitor 5-alfa-reduktasy) podle vynálezu je vhodná k léčení akné, hirsutismu žen a zejména benigní hyperplazie prostaty.
Dosavadní stav techniky
Polymorfismus je možné definovat jako schopnost jedné chemické substance existovat v různých krystalických strukturách. Tyto různé struktury se označují jako polymorfy, polymorfní modifikace nebo polymorfní formy.
• · ··· · ·· · · · ♦ ·* • · · ··· · · · • · ··· · · ··· · · · • · · ··· ·· · · · · · * · · · · · · · · · · · • · * * · · *· · · · ·
Je známé, že 17β-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on může tvořit -dvě -polymorfni formy, ti. formu I a formu II, které jsou patentově chráněné firmou Merck &
Co.Inc. (U.S.patenty 5,652,365 a 5,886,184).
Polymorfni forma I je charakterizovaná křivkou diferenční scanning kalorimetrie (DSC) při rychlosti zahřívání 20 °C/min v uzavřené nádobce, na které je patrný menší endoterm mající pík odpovídající teplotě asi 232 °C; s nástupem změny při teplotě získané extrapolací asi 223 °C a spojeným s teplem asi 11 J/g a hlavní endoterm odpovídající tání s teplotou v maximu asi 261 °C; s nástupem změny při teplotě získané extrapolací asi 258 °C a spojeným s teplem asi 89 J/g. Práškový rentgenogram je charakterizovaný mezirovinnými d-vzdál enos-tmi 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 a 3,14. Spektrum FT-IR (v KBr) vykazuje pásy při 3431, 3237, .1692, 1666, 1602 a 688 ctr’ ,
Polymorfni forma II je charakter izovaná křivkou diferenční scanning kalorimetrie (DSC) při rychlosti zahřívání 20 °C/min v uzavřené nádobce, vykazující jeden endoterm odpovídající tání s teplotou v maximu asi 261 °C; s nástupem změny při teplotě získané extrapolací asi 258 °C a spojeným s teplem asi 89 J/g. Práškový rentgenogram je charakterizovaný mezirovinnými d-vzdálenostmi 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40,
5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 a 3,25. Spektrum FT-IP (v KBr) vykazuje pásy při 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 a 752 cm-i.
Ve studiích rentgenové difrakce na jednom krystalu autorů Irena Wawrzycka a sp., publikovaných v Journal, of Molecular Structure, 474 (1999), {57-166, jsou charakterizované dvě polymorfni formy a dvě pseudopolymorfní • · • · ·· ··· · ·· ··
O · · · · · ·· · • · · · · · · «· · · · · • · · · · · ·· · · · · · • · · · β · · · · · · · • · · · · · · · · · * · formy.
Uvedené dvě polymorfní formy označené jako formy .1 a 2 jsou totožné s formami I a II popsanými výše.
Pseudopolymorfní forma la krystalizuje v monokl ini ckétn prostorovém uspořádání P2i s rozměry základní buňky a=12,120(1), b=8,1652(7), c=l3,577(1)A°, β=111,530 θ, která obsahuje dvě molekuly v jedné buňce. Mřížka obsahuje jednu molekulu kyseliny octové. Uvedená, forma se rozkládá za ztráty kyseliny octové a rekrystali zuje v rozmezí teplot 174—174 °C na formu o teplotě tání 255-257 °C.
Pseudopolymorfní forma 1b krystalizuje v kosočtverečném prostorovém uspořádání P2i2i2i s rozměry základní buňky a=8,173(3), b=18,364(6), c=35,65(2), která obsahuje čtyři molekuly v jedné buňce. Mřížka obsahuje jednu molekulu ethy1-acetátu na dvě molekuly finasteridu. Uvádí se, že teplota tání formy lb je 252-255 °C.
Při vývoji způsobů optimalizace výtěžku a kvality 17β—(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu byly použité různé způsoby krystalizace a různé způsoby separace ve spojení s použitím různých kombinací organických rozpouštědel a různých podmínek provedení zahrnujících teplotu, objem atd.
Všechny vzorky, které byly izolované různými způsoby, byly analyzované obvyklým způsobem analýzy a dále byly podrobené studiím umožňujícím charakterizaci po lytnorf ní ch forem. Ve výše uvedených pracech bylo zjištěno, že 17 β-(N-1 e r e-bu t y1ka rbamo y1)-4-a z a-5 «-and r o s t-1-e n-3-o n může tvořit další polymorfní/pseudopolymorfní formy, a to formu III, formu IV a formu V, které jsou jiné než formy I a II • · • · · · • · · · · · 4 9
9 4 9 9 9 9 9 · « · · · · · 9 991 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 4 9 · * • · · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 4 4 4 9 9 9 9 4 9 dosud v oboru popsané.
Z výsledků hodnocení metodou XRD a způsoby termické analýzy vyplývá významná shoda pseudopolymrfních forem IV a V s pseudopolymorfními formami 1b a la popsanými výše.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr.1: kalorimetrická křivka formy III. stanovená diferenční scanning kalorimetrií.
Obr.2: práškový rentgenogram formy TTT
Obr.3: infračervené spektrum formy ITI
Podstata vynálezxi
Vynález poskytuje novou polymorfní formu 17β-(Ν-terc-butylkarbamoyl)-4~aza-5a-androst-l-en-3-onu označenou jako forma III» která je charakterizovaná následujícími údaji.
DSC: křivka vykazuje endoterm odpovídající tání sloučeniny o teplotě v maximu asi 262 °C kterému předchází menší endoterm při asi 245 °C a exoterm při asi 253 °C (obr. 1) .
XRD (2Θ): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56 17,20, 18,22, 19,60 a 23,04 (obr.2).
FT-IP (vKBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 820 cm“1 (obr.3).
Dalším rysem vynálezu je poskytnutí způsobů přípravy • · • « « · • · · · · · ·· • · · · · · • ···· · · · • · · « · · · · • · · · ..· · · · • · · · · * «· formy III, formy IV a formy V 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu vzorce (I).
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje novou polymorfní formu 17β-(Ν-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu označenou jako forma III, která je charakterizovaná následujícími údaji
DSC: křivka vykazuje endoterm odpovídající tání sloučeniny o teplotě v maximu asi 262 °C kterému předchází menší endoterm při asi 245 °C a exoterm při asi 253 °C (obr.1).
XRD (2Θ): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56 17,20, 18,22, 19,60 a 23,04 (obr.2).
FT-IP (v KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 820 cm-1 (obr.3).
Dalším rysem vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy formy III 1 7β~ (N-t erc-buty .1 karbamoy 1) -4-aza-5a-andros t-1 - en-3-onu vzorce (I), který zahrnuje:
i) rozpuštění surového 17β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza -5cx-androst-l-en-3-onu v rozpouštědle nemísitelném s vodou jako je halogenované rozpouštědlo nebo aromatický uhlovodík nebo organická rozpouštědla zvolená ze skupiny zahrnující alky1-acetáty;
li) nasycení získaného roztoku méně polárním organickým rozpouštědlem zvoleným ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, výhodně • · • · • · · « • · · · · • ·*· · * ··· hexanem nebo heptanem nebo petroletherem; a iii) zahuštění roztoku a izolaci formy ITT 17|3-(Ň-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5«-androst-1-en-3-onu vzorce (I) obvv k1ým i z pů s oby,
V dalším provedení vynález poskytuje alternativní způsob přípravy formy III 17β-(N-terc-butylkarbamoy!)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu vzorce (I), který zahrnuje:
i) rozpuštění kterékoli z forem I, II, IV a V 17β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l~en-3-onu vzorce (I) v rozpouštědle nemísitelném s vodou jako je halogenované rozpouštědlo nebo aromatický uhlovodík nebo organická rozpouštědla zvolená ze skupiny zahrnující alkyl-acetáty;
i i) oddesti 1 ování 60-70 % rozpouštědla;
iii) nasycení zbylého roztoku méně polárním organickým rozpouštědlem zvoleným ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, výhodně hexanem nebo heptanem nebo petroletherem; a iv) zahuštění získaného roztoku a izolaci, formy III 17 β— (N-terc-butylkarbamoy1) -4-aza-5a-andros t-1.-en-3-onu vzorce (I) obvyklými způsoby.
Způsoby přípravy formy IV a formy V 170-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l~en-3-onu vzorce (I) jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Formu IV 17β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu je možné připravit způsobem zahrnujícím:
• · · · · · ·· ΦΦ φ · · • φ φ ·· • φ φ φ φ φ φ φ • φ · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ·· ·· « · · • φ φ φ φ · φ φ φ φ
ΦΦ φ φ
i) přípravu kaše ί7β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu ve směsi obsahující ethyl-acetát, tetrahydrofuran a vodu v poměru, ethy1-acetát;tetrahydrofuran:voda l:l:~0,l v poměru uvedené směsi rozpouštědel k 17|3-(N-terc-butyl karbamoy 1) -4-aza-5a-aodrost-í -en-3-onu 1-3 obj./hmotn,;
i i) zahřátí vzniklé kaše na teplotu 50 až 60 °C;
iii) ochlazeni kaše na teplotu -5 až 5 °C; a iv) oddělení tuhé složky filtrací a její promytí chladnou směsí ethy1-acetátu s tetrahydrofuranem a petroletherem za výtěžku formy IV 17p~(N-terc~butylkarbamoyl)~4~aza-5a~ -androst-l-en-3-onu vzorce (I).
Formu V 17β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu je možné připravit způsobem zahrnujícím:
i) rozpuštění 17β-(N-terc-butylkarbamoy!)-4-aza-Sa-androst-l-en-3-onu vzorce (I) ve vodné kyselině octové, což je kyselina octová připravená v poměru kyselina octová:voda 4:6, a v poměru uvedené vodné kyseliny octové k 17β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5c~androst-1-en-3-onu 5-15 obj./hmotn.;
ii) zahřátí vzniklé směsi na teplotu 70 až 80 °C;
iii) ochlazení na teplotu 10 až 20°C; a iv) oddělení získaného materiálu filtrací a izolaci formy IV 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-38 ·· ··· ·
9 99 9 9 9 9 ¢9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 C 9 · · • * · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-onu vzorce (I) obvyklými způsoby.
Organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou které se použije ve způsobu přípravy formy III 17β-(N-terc-buty1karbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu může být kterékoli rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující halogenovaná rozpouštědla a to dichlormethan a chloroform, aromatické uhlovodíky, zejména toluen a organická rozpouštědla zvolená z alkyl-acetátů, výhodně ethy1-acetát.
V případě způsobu přípravy polymorfní formy III
7β~ (N-terc-butyIkarbamoy 1)-4-aza-5ot-androst-1 -en-3-onu s použitím rozpuštění v halogenovaném rozpouštědle činí množství halogenovaného rozpouštědla k 17β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5ot-androst-1 -en-3-onu 1-10 obj./hmotn.
V případě, kdy zvolené rozpouštědlo je aromatický uhlovodík, výhodně toluen, činí množství aromatického ub1 ovodíku k i 7-β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-Sa-androst~ -l-en-3-onu 25-50 obj./hmotn.
V případě, kdy zvolené rozpouštědlo je alky1-acetát, výhodně ethy1-acetát, činí množství alkyl-acetátové rozpouštědla k 17-β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-í-en-3-onu 10-20 obj./hmotn.
Použité rozpouštědlo se volí z rozpouštědel ve kterých 17-β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on je možné rozpustit za teploty místnosti (25-35 °C) jako je tomu v případě halogenovaných rozpouštědel, nebo při zvýšené teplotě až do dosažení rozpuštění, výhodně v rozmezí 40-50 °C, jako je tomu v případě použití aromatických uhlovodíků nebo a 1 k y 1 — a c e t á t ů j a k o r o z p o u š t ě d e 1 .
• · · · · · • · · · ·· · · ··· * · · · · « • · ··· · · ··· · · · • · · · · · · · · · · · « • ♦ · · · · · · · · · * ·· ·· ·· ·· ·· «·
Méně polární organická rozpouštědla v tomto popisu znamenají rozpouštědla zvolená ze skupiny zahrnující C5 a?. C10 alifatické uhlovodíky buď s přímým nebo s rozvětveným řetězcem., výhodně hexan nebo heptan nebo petrolether, jejich?, použitím se 17-β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on sráží z roztoku. Stupeň, ve kterém se provede nasycení méně polárním organickým rozpouštědlem, se provede při teplotě v rozmezí 25-60 °C.
Vynález je dále popsaný pomocí, níže uvedených přikladli, které jsou však uvedené pouze ke znázornění vynálezu a rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava surového finasteridu
17-β-(N-1erc-butv1 karbarony 1)-4-aza-5a - a n d r o s t a n—3 - o n (1 g) se podrobí při 80-110 °C, v toluenu (25 ml) jako v reakčním prostředí, reakci s 23-dichlor-5,6-dikyanhenzochinonem (0,7 g). Po skončení reakce se toluenová vrstva promyje vodným 5-10% roztokem siřičitanu sodného (80 ml) a potom vodou (200 ml). Toluen se pak odstraní ve vakuu a jako tuhý zbytek se tak získá surový finasterid.
Příklad 2
Konverze surového finasteridu na formu III
Surový finasterid se rozpustí při teplotě 25-35 °C v dichlormethanu (3 ml). Pak se d i ch 1. ormethan nasytí při 25-30 °C za míchání petroletherem (20 ml). Separovaná tuhá složka, φφ φφφφ • φ «φ Φ· φφ φφφ φφφ φ φ * φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ · · · φ · φ φφ φ ® ΦΦ · Φ ΦΦ V φ» φφ φφ φφ φφ φφ po odstranění dichlormethanu. a petroletheru za sníženého tlaku při 50-60 °C, se izoluje s petroletherem (2 ml) při 10-15 °C, Tuhý produkt se vysuší při teplotě místnosti (výtěžek: 0,8 g).
Příklad 3
Konverze formy I finasteridu na formu Til
Forma I 17-(3-(N-terc-butyIkarbamoy 1)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-onu (1 g) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 40-45 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-6.5 °C asi 30 minut.
Separací a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-p-(N-terc~butylkarbaraov1)-4-a,za~5«-androst~1-en-3-onu (výtěžek: 0,9 g) ,
Příklad 4
Konverze formy I finasteridu na formu III
Forma I 17-β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu (1 g) se rozpustí v chloroformu (3 ml) a 60-70 % chloroformu se pak oddestiluje při 60-70 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60.°C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut. Separací a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-β-(N-terc-butyIkarbamoy1)-4-aza-5a~androst-l-en-3-onu (výtěžek: 0,9 g) .
9 9 999
9 999 9 9 999 • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 - 9· ·« ♦ «··
9 ·
9 9 9
99
Příklad 5
Konverze formy II finasteridu na formu III
Forma II 17-3-(N-te.rc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (1 g) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 40-45 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě'60-65 °C 30 minut. Separací a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-~i3-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (výtěžek: 0,9 g).
Příklad 6
Konverze formy II finasteridu na formu III
Forma II 17-β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst~1-en-3-onu (1 g) se rozpustí v chloroformu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 60-70 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut.· Reparací a vys ··'· ním získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8—12 h se získá forma III 17-β-(N-terc-butylkarbamoy1)-4-aza~5a-androst-l-en-3-onu (výtěžek: 0,9 g).
Příklad 7
Konverze formy IV finasteridu na formu III
Forma IV 17-3~(N-terc-butylk,arbamoyl)~4-aza~5a-androst-í-en-3-onu (1 g) se rozpustí v cl i chl ormethanu (3 ml) a 60-70 % • 4
• 4 4 4 ♦ 4 4 4
44 • * · » • · 4
* ♦ • 4
4 ♦ · 4
4 4« dichlormethanu se pak oddestiluje při 40-45 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut. Separaci a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (výtěžek: 0,8 g).
Příklad 8
Konverze formy IV finasteridu na formu III
Forma IV 17~3-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (1 g) se rozpustí v chloroformu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 60-70 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut. Separací a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-β-(N— terc-butylkarbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu (výtěžek: 0s8 g).
Příklad 9
Konverze formy V finasteridu na formu III
Forma V 17-β-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3~onu (1 g) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 40-45 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 °C petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut. Separací a vysušením získaného ·
999 9 9 9
9 9
99
9 «
999 9 9 9
9 9
9999 « 9 9
9 9
9 . 9
9 9 9
99 tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8—12 h se získá forma III 17-β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu (výtěžek: 0,7 g).
Příklad 10
Konverze formy V finasteridu na formu III
Forma V 17-β-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (1 g) se rozpustí v chloroformu (3 ml) a 60-70 % dichlormethanu se pak oddestiluje při 60-70 °C. Získaný roztok se pak nasytí za míchání při 40-60 OC petroletherem (10 ml). Pak se roztok zahustí při atmosferickém tlaku při teplotě 60-65 °C a získaný tuhý zbytek se ponechá za sníženého tlaku při teplotě 60-65 °C 30 minut. Separací a vysušením získaného tuhého produktu v sušárně při 70-90 °C po 8-12 h se získá forma III 17-β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5a-andros t-i-en-3-onu (výtěžek: 0,7 g) .
Příklad 11
Příprava formy IV finasteridu
Formu IV je možné připravit zahříváním 17-β-(N-terc-butylkarbamoyl.)-4~aza-5a-androst~l-en-3~onu (1 g) ve směsi' ethy1-acetátu, tetrahydrofuranu a vody (1,5 ml + 1,5 ml + 0,1 ml) při teplotě 50-60 °C po 25-30 min a ochlazením na -5 0 až 5 °C na 30-45 min. Získaný tuhý produkt se odfiltruje a promyje se chladnou směsí ethy1-acetátu a tetrahydrofuranu (0,5 ml + 0,5 ml) a nakonec petroletherem (1 ml) a pak se vysuší (výtěžek: 1,1 g).
K přípravě formy IV je možné použít kteroukoli z forem I, II, III a V.
·· ·* • · • »*· • « t · • « v ·· ·♦ • · • · • ♦ • · • · • · · • · • * « · ♦ » « · · · • · «.
» · · * ♦ · ♦*
Příklad 12
Příprava formy V finasteridu
Formu V je možné připravit zahříváním 17-β-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (1 g) ve. vodné kyselině octové (7 ml) (poměr kyseliny octové k vodě 4:6) při 70-80 °C po asi 25-30 min. Pak se směs chladí 8-9 h při teplotě 10-20 °C, vyloučený tuhý produkt se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za odsávání (výtěžek: 0,8 g),
K přípravě formy V je možné použít kteroukoli z forem I, II, III a IV.
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Nová polymorfní forma (forma III) 17β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu vzorce (I)CH3NH —C— CH3 ch3 která je charakterizovaná následujícími údaji:DSC: křivka vykazuje endoterm odpovídající tání sloučeniny o teplotě v maximu asi 262 °C kterému předchází menší, endoterm při asi 245 °C a exoterm při asi 253 °C (obi. 1) .XRD (2Θ): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56, 17,20, 18,22, 19,60 a 23,04 (obr.2).FT-IR (v KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 a 820 cm-i (obr.3).
- 2. Způsob přípravy formy III 17β-(N-terc-buty1karbamoy])-4-aza-Sa-androst-l-en-3-onu vyznačující setím že zahrnuje:i) rozpouštění surového 1.7p-(N-terc-butylkarbamoyl )-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu v organických rozpouštědlech »* · · · • · · · ·» ·· ·· ··* · • · ··· · • · · · «· • · · « · ♦ · ·· • · • · • · · »♦ »« němísitelných s vodou, ii) nasycení roztoku méně polárním organickým rozpouštědlem, íii) zahuštění roztoku a izolaci formy III 17β—(Ν— -terc-butylkarbamoyl)-4-aza-Sa-androst-l-en-3-onu obvyklými způsoby.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že ve stupni (i) se jako organické rozpouštědlo němísite1 né s vodou použije rozpouštědlo ze skupiny zahrnující halogenované rozpouštědlo, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo nebo organická, rozpouštědla zvolená z a 1 kyl-acetátu ,
- 4. Způsob podle nároku 2 vyznač u jící se tím, že halogenované rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující dichlormethan a chloroform.
- 5. Způsob podle nároku 3 v y z n a č u j í c í se tím, že aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je toluen.
- 6. Způsob podle nároku. 3 v y z n a č u j í c í se tím, že zvolený alkyl-acetát je ethyl-acetát.
- 7. Způsob podle nároku 2 vyznač u jící se tím, že ve stupni (ii) se jako méně polární organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, výhodně hexan nebo heptan nebo petrolether.
- 8. Způsob přípravy formy III 17β-(N-terc-buty1karbamoyI)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu v y z n a ft u j í c í ·· ·* ·· ·· ♦ · · ··· · · · • · ··* · · ··· · · · • · i · · · · · · · · · · ···· * · · · » · · · ·« ♦· ·· ·· ♦♦ ·♦ ·· ··* · t í m , že zahrnujei) rozpouštění kterékoliv z forem I, II, IV a V !7 β-(N-1 e r c-bu t y1ka r h a m o y 1) - 4 - a z a -5 a-an dro st-l-en-3-on i j v organických rozpouštědlech němísitelných s vodou, i i) oddesti 1 ování 60-70 % rozpouštědla, iii) nasycení zbylého roztoku méně polárními organickými rozpouštědly, a iv) zahuštění výsledného roztoku a izolaci formy III17β-(N-terc-buty1karbamoy1)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu známým i způs oby.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že ve stupni (i) se jako organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije rozpouštědlo ze skupiny zahrnující halogenované rozpouštědlo, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo nebo organická rozpouštědla zvolená, z al kyl -acetátň.
- 10. Způsob podle nároku 9 v y z n a č u j í c í set. í m , že halogenované rozpouštědlo se zvolí, ze skupiny zahrnující dichlormethan a chloroform.
- 11 . Způsob podle nároku 9 v y z n a č u j í. c í se t í m že zvolené aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je toluen.
- 12. Způsob podle nároku 9 v yznačuj ící že zvolený alkyl-acetát je ethy1-acetát.
- 13. Způsob podle nároku 2 v y z n a č u j í c í se t í ra , že ve stupni (iii) se jako méně polární organické rozpouštědlo99 999 9 99 9 9999 9 9 9 • · · ·99 9999 9 99 9 99 9 9999 9 9 9 • 9 9 999 999 9 99999 9 99 9 99 9 99 9 9 999 99 použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky s přímým něho s rozvětveným řetězcem, výhodně hexan nebo heptan nebo petrolether.
- 14. Nová polymorfní forma ITT 17fl~(N-terc-buty1karbamoyI)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu podle nároku 15 v podstatě odpovídající popisu vynálezu.
- 15. Způsob přípravy nové polymorfní formy III 170-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5«-androst-l-en-3-onu podle nároků 2 až 13, v podstatě odpovídající způsobům popsaným v příkladech
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN737CH2000 | 2000-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003679A3 true CZ2003679A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=30130707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003679A CZ2003679A3 (cs) | 2000-09-07 | 2001-06-19 | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1790653A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003679A3 (cs) |
| SK (1) | SK2732003A3 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
2001
- 2001-06-19 CZ CZ2003679A patent/CZ2003679A3/cs unknown
- 2001-06-19 SK SK273-2003A patent/SK2732003A3/sk unknown
- 2001-06-19 EP EP06019093A patent/EP1790653A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1790653A3 (en) | 2010-06-02 |
| EP1790653A2 (en) | 2007-05-30 |
| SK2732003A3 (en) | 2004-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2686312C (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| EP3247693B1 (en) | Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates | |
| CZ2003679A3 (cs) | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy | |
| EP0994889B1 (en) | Erythromycin a oxime solvates | |
| US7501515B2 (en) | Polymorphic form of 17-β-(N-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en-3-one | |
| JP2004508380A (ja) | １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体及びその調製方法 | |
| US4145528A (en) | Process for preparing β-methyldigoxin | |
| CA2394623C (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| CN114790161B (zh) | 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体 | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| US2911411A (en) | Derivatives of dibenzo-cycloheptadiene and a method of preparing same | |
| AU2001269911A1 (en) | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| HU212732B (en) | Process for producing 6-(3-dimethylamino propionyl)-forskolin | |
| HU219450B (hu) | Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére | |
| KAMANO et al. | Bufadienolides. XX. 14β-Chloro-bufadienolides | |
| EP0743303A1 (en) | Synthesis of bezoquinolinones | |
| Miskolczi et al. | NEW SELECTIVE SYNTHESIS OF 3-BROMOMETHYL-3-CEPHEM ESTERS | |
| MXPA00000354A (en) | Organic compounds | |
| NO831504L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-metyldigoxin | |
| HK1180694A1 (en) | Methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters and recovery of methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters from solution in methyl tert-butyl ether | |
| HK1180694B (en) | Methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters and recovery of methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters from solution in methyl tert-butyl ether |