NO831504L - Fremgangsmaate for fremstilling av beta-metyldigoxin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av beta-metyldigoxinInfo
- Publication number
- NO831504L NO831504L NO831504A NO831504A NO831504L NO 831504 L NO831504 L NO 831504L NO 831504 A NO831504 A NO 831504A NO 831504 A NO831504 A NO 831504A NO 831504 L NO831504 L NO 831504L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- digoxin
- strontium
- mol
- inorganic adsorbent
- inert inorganic
- Prior art date
Links
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims abstract description 48
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims abstract description 47
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims abstract description 20
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003438 strontium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOBBRIRILCAFIA-UHFFFAOYSA-N ac1l9md0 Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O JOBBRIRILCAFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- UJPWWRPNIRRCPJ-UHFFFAOYSA-L strontium;dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Sr+2] UJPWWRPNIRRCPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N (2r,4r,5s,6r)-6-methyloxane-2,4,5-triol Chemical group C[C@H]1O[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- -1 digoxin monoalkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte' for fremstilling av 4 "' -O-metyldigoxin (6-metyldigoxin) ved partiell metyllering av digoxin.
Fremstilling av digoxinmonoalkyletere ved monometylforetring av digoxin er kjent fra patentiitteraturen. I henhold til fremgangsmåten ifølge NL søknad 68 13 4 09 er den partielle monoalkylering av den 3"'- eller 4'" stående hydroksygruppe i den endestående digitoxose gjennomførbar med vanlige metyl-eringsmidler slik som diazometan eller dimetylsulfat, under, de i og for seg kjente fremgangsmåtebetingelser. Ved metylering med dimetylsulfat oppstår det imidlertid i mengder på 20 til 30 vekt-% digoxinpolyeter som biprodukter og som ikke lenger kan demetyleres til digoxin eller monometyldigoxin. Disse biprodukter må fjernes på kromatografisk måte og betyr et betydelig tap av kostbart utgangsmateriale.
Anvendelsen av det giftige og eksplosive diazometan til monoalkylering av digoxin er ikke egnet for en fremstillingsmåte i stor målestokk.
I henhold til en forbedret fremgangsmåte slik det beskrives i DE-AS 19 61 0.34 kan anvendelsen av diazometan unngås og selektiviteten av mono.alkyleringsreaksjonen begunstiges, når man utfører den i og for seg kjente omsetning mellom digoxin og dimetylsulfat i nærvær av bariumhydroksyd og en basisk alu-miniumforbindelse. I henhold til denne fremgangsmåte kan man nå et 45 2-ig utbytte av et B-metyl digoxin når omsetningen skjer i en blanding av dimety l formarnid og toluen ved romtemperatur og tilsetter aluminiumoksyd 'til reaksjonsblandingen.
For rensing av det urene p,<->meLyldigoxin som ved siden av ikke omsatt digoxin inneholder spor av a-metyl- og dimetyl-digoxin, inndampes reaksjonsblandingen under tilsetning av pyridin i vakuum og resten befris for ikkeomsatt digoxin ved metoden med multiplikativ fordeling mellom to oppløsningsmiddelfaser. De i den vandige fase foreliggende digoxin ekstraheres med kloroform og føres til en ytterligere metyllering.
Fra Dr: OS 22 33. 1 47 er det kjent å fremstille 6-metyldigoxin som utgangsmateriale for syntese av 20,22-dihydro-4"' -O-metyl-, digoxin, idet digoxin omsettes i nærvær av stronsiumhydroksyd og aluminiumoksyd med dimetylsulfat ved romtemperatur og rens-er råproduktet ved multiplikativ fordeling, kloroformekstrak-sjon og omkrystallisering fra aceton. I enkelte eksempler i dette DE OS som angår fremstilling av 6-metyldigoxin arbeides det med et molart forhold mellom dimetylsulfat og digoxin på 19:1. Denne fremgangsmåte har den mangel at det trenges et stort overskudd av dimetylsulfat som ved opparbeiding av rå-produkt igjen må fjernes.
Til slutt beskrives det i DE AS 27 34 401 frertvstilling av 6-metyldigoxin ved omsetning av digoxin med metylestere at organiske eller uorganiske svovelsyrer i en inertgassatmos-fære og rensing av metyleringsproduktet ved søylekromatografi på SI02-
I henhold til den sistnevnte fremgangsmåte gjennomføres omsetningen ved anvendelse av dimetylsulfat som metyleringsmidd-el i en blanding av.tørr dimeLylformamid og dioksan i nærvær av stronsiumhydroksyd eller aluminiumoksyd ved romtemperatur.
Det er nu funnet at det kan oppnås overraskende bedre resul-tater enn det som er angitt i pa ten tiittera turen ved monometyl-éring av digoxin i "16-stilling i den endestående digitose med henblikk på selektivitet og utbytte, når omsetningen skjer ved lavere temperaturer enn romtemperatur i nærvær av en basisk stronsiumforbindelse og eventuelt inært uorganisk adsorbsjonsmiddel og man tilsetter vann til det organiske reaksjonsmedium.
Gjenstand for oppfinnelsen er i henhold til dette en fremgangsmåte som angitt i hovedkravets innledende del og som karakteriseres ved at det per mol digoxin som basisk stronsiumf orbindelse anvendes 1-3 mol stronsiumhydroksydoktahydrat, stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat, og som inert uorgaiiisk adsorbsjonsmiddel 1 - 3 mol av et oksyd,' silikat eller fosfat av elementer fra 2, 3, 4 eller 5 hoved- eller sidegruppe i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på opptil 20. vekt-%, og at reaksjonen gjennomføres ved temperaturer på -15 - +15°C i nærvær av minst 8 mol vann per mol digoxin, hvorved vannet føres inn i form av stronsiumhydroksydoktahydrat og/eller ved vanninnholdet i det tilsatte inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel. •I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen skjer metyleringen ved en temperatur fra -10 til +10 og fortrinnsvis -5 til +5°G.
Generelt gjennomføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på en slik måte at man går ut fra en oppløsning av ren digoxin i en dimetylformamid-toluenblanding og at det til denne tilsettes den basiske stronsiumforbindelse og eventuelt det inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel. Etter grundig blanding og innstilling av ønsket reaksjonstemperatur blir dimetylsulfatet oppløst i toluen dryppet til. Anvender man stronsiumhydroksydoktahydrat for regulering av pll-verdien og for å begunstige det selektive forløp' av metyleringen, er det: ikke nødvendig å tilsette et inert vannholdig uorganisk adsorbsjonsmiddel til -reaksjons-' blandingen. Hvis man imidlertid gjennomfører reaksjonen slik
at man som basisk stronsiumforbindelse anvender stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat, innføres den for glatt reak-sjon n.ødvendige vannmengde ved tilsetning av et inert uorganisk adsorbsjonsmiddel med et vanninnhold på opptil 20 vekt-% til
reaksjonsmediet.
Foretrukne uorganiske adsorbsjonsmidler er oksydene- fra elementene i 2, 3,. og 4. hovedgruppe i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på 10 til 20 vekt-%, hvorved igjen aluminiumoksyd, kiselgel, titandioksyd, kaolin og talkum spesielt er foretrukket.
Det molare forhold mellom digoxin og basisk stronsiumforbindelse og dimetylsulfat utgjør vanligvis 1:1 til 3:1 til 5. Innen-for disse grenser anvendes på foretrukket og sparsom måte 2 mol av den basiske stronsiumforbindelse pr. mol digoxin. Gjennom-fører man fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i fravær av et uorganisk adsorbsjonsmiddel er det å anbefale pr. mol digoxin å anvende 1 til 3 mol av adsorbsjonsmidlet, fortrinnsvis 3 mol. Mengden dimetylsulfat pr. mol digoxin utgjør fortrinnsvis 2 til 3 mol.
Det på vanlig måte på forhånd rensede metyleringsprodukt føres, til cellekromatografisk separering for kiselgel og eluer.es med en blanding av et halogenert hydrokarbon og en lavere alifatisk alkohol, fortrinnsvis med en blanding av metylenklorid og meta-nol på 9:1, og fraksjoneres. Fraksjonen som inneholder ren 6-metyldigoxin renses og befris for elueringsmiddel i vakuum.
De på denne måte isolerte 6-metyldigoxin kan deretter f. eks. omkrystalliseres fra aceton.
Det rene og' i "henhold til oppfinnelsen fremstilte 6•metyldigox-in ' identifiseres tynnsjiktkromatografi, smeltepunkt og IR-spek-trum.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.
De i eksemplene angitte utbyfer og se lek ti vi teter for reaksjonen bestemmes i henhold til følgende ligning:
Eksempel 1:
2,34 c, eller 3 mmol digoxin oppløses varmt i' 30 ml dimetylformamid, det tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59.g eller 6 mmol stronsiumhydroksydoktahydrat og 1,13 g eller 9 mmol kiselgel med et vanninnhold på 10 vekt-%, omrøres blandingen en halv time ved 0°C.
Deretter dryppes det til.en oppløsning av 1,14 g (9 mmol) dime-tylsulf at i 15 ml toluen i løpet av en halv time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Deretter fortynnes det hele med 150 ml kloroform, det røres ut kraftig med -3 ml vann, filtreres over kiselgel, vaskes en gang til med 75 ml kloroform og filtratet dampes inn i vakuum etter tilsetning av 5 ml pyridin. Tørresten tas opp i 150 ml kloroform og vaskes 3 ganger med 50 ml vann hver gang. De forenede vaskevann ekstraheres med. 50 ml kloroform, kloroformfasen tørkes over natriumsulfat som dampes inn. Resten adsorberes på en kiselgelsøyle og elu-eres med metylklor idmetanol i forholdet 9: 1 . Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 200 mg eller 8,24% av det teoretiske utbytte dimetyIdigoxin, 200 mg eller 8,55% av det teoretiske utbyttet digoxin og 1,849 eller 77,53% av det teoretiske utbyttet 6-metyldigoxin, som etter omkrystallisering fra aceton gir 1,801 g rent 6~metyldigoxin. Utbyttet er 75,5% og reaksjonens selektivitet 82,57%.
Eksemplene 2, 3, 4 og 5.
I de etterfølgende eksempler skjer monome ty leiringen av digoxin ved samme reaktantmengder og samme arbeidsmåte som i eksempel 1 men ved forskjellige reaksjonstemperaturer.' Reaksjonstemperaturer, utbytter og selektivitet for reaksjonen er angitt i tabell 1
Eksempel 6:
2,34 g (3 mmol) digoxin oppløses varmt i 30 ml dimetylformamid,
■det tilsettes 30 ml toluen og deretter omrøres det i en j time ved -10°C etter tilsetning av 2,39 g (9 mmol)strontiumhydroksydoktahydrat.
Deretter blir det dryppet til en oppløsning av 1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i 15 ml toluen i løpet av 2\ time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved -10°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1.
Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 174 mg eller 7,4% av det teoretiske utbyttet dimetyidigoxin, 267 mg eller 11,4% av det teoretiske utbyttet digoxin og 1,836 g eller 78,29% av det teoretiske utbyttet B.metyldigoxin hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,69 g ren p-metyldigoxin. -Utbyttet utgjø• 72,06" og selektiviteten e 79, 9'8%.
Eksempel 7:
Ved ellers samme mengder og s.imme reaksjonsbetingelser som i
eksempel 6 tilsettes 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydokta-■ hydrat.
Man oppnår på denne måte etter inndamping av de samlede fraksjoner og ved omkrystallisering fra aceton 1,76 g ren 3-metyldigoxin, noe som tilsvarer et utbytte på 73,79% åv det teoretiske..
Eksempel 8.
Ved ellers samme mengde-forhold og samme arbeidsmåte som i eksempel 6 tilsettes 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat og omsetningen gjennomføres ved 0°C.
Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner og omkrystallisering fra aceton 1,82 g ren 6-metyldigoxin, noe som tilsvarer et. utbytte på 76,31 av det teoretiske.
Eksempel 9.
Ved ellers samme arbeidsmåte som i eksempel 1 tilsettes det til en oppløsning av 2,34 g (3 mmol) digoxin med 797 mg (3 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat og det hele metyleres med.757 g (6 mmol) dimetylsulfat ved 0°C. Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 119 mg eller 4,90% av det teoretiske di-metyldigoxin, 403 mg (17,16%) digoxin og 1,732 g eller 72,62% av det teoretiske 3-metyldigoxin, hvorfra man etter omkrystallisering frå aceton oppnår 1,59 g ren B-metyldigoxin. Utbyttet utgjør 66 , 67% og selektiviteten er 80,48%..
Eksempel 10.
2,34 g digoxin oppløses i 30 ml varm dimetylformamid, det tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat ^g 0,9 2 g (9 mmol) aluminiumoksyd
med et vanninnhold på 20 vekt-% blir blandingen omrørt en \ time ved 0°C. Til slutt dryppes det til en oppløsning av
1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i. 15 ml toluen i løpet av en
j time og .reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1.
Etter inndamping av de samlede fraksjoner og omkrystallisering fra aceton oppnår man 1,78 g ren 3-metyldigoksin, noe som til-' svare.: et utbytte på 74 , 63 av det teoretiske.
Eksempel 11.
2,34. g (3 mmol).digoksin oppløses i 3 0 ml varm dimetylformamid,
det tilsettes 3 0 ml toluen og etter tilsetning av 0,9 g (6 mmol) strontiummetylat og 0,9 2 g (9 mmol) aluminiumoksyd med et vanninnhold på 20 vekt-% omrøres blandingen en \ time ved 0°C.
Deretter tilsettes en oppløsning av 1,14 g. (9 mmol) dimetylsulfat i toluen i løpet av en5time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1 .
Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 1,323 g eller 55,47 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin,- noe som etter, omkrystallisering fra aceton gir 1,20 g ren 6-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 50,31 % og selektiviteten var 50,94%.
Eksempel 12.
Ved ellers samme mengdeforhold og samme arbeidsmåte som i eksempel 11 tilsettes som basisk stronsiumforbindelse 814 mg (6 mmol) stronsiumhydroksymetylat.
Man oppnår således etter inndnmping av do samlede fraksjoner 415 mg eller 17,71% av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 120 mg eller 5,25 av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,686 g eller 70,69% av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorved man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,59g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 66,67% og reaksjonens selektivitet var 70,36%.
Eksempel 1 3-.
2,34 g (3 mmol) digoksin oppløses i 30 ml varm dimetylformamid, tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksyd oktahydrat og 719 mg (9 mmol) titandioksyd omrøres blandinge en \ time ved 0°C.
Deretter dryppes det til 1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i 15 ml toluen i løpet av en time og reaksjonsbalndingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1.
Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 402 mg eller 16,6 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 72 mg eller 3,07 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,727 g eller 72,41 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvoretter man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,585
g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjorde 66,46 % og reaksjonens selektivitet var 68,56 %.
Eksempel 14.
Ved ellers samme mengdeforhold og ved de samme reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes det som uorganisk adsorbsjonsmiddel 1,55 g (9 mmol) kalciumhydrogenfosfat-dihydrat.
Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner 367 mg eller 15,12 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 77 mg eller 3,29 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,636 g eller 68,6 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering av aceton oppnår 1,425 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utnjør 59,75 og reaksjonens selektivitet er 61,78 %.
Eksempel 15.
Ved ellers samme mengdeforhold og samme reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes som uorganisk adsorbsjonsmiddel 1,46 g- (9 mmol) kaolin.
Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner . 278 mg eller 11,44 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, ' 05 mg eller 4,48 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,733 g eller 72,66 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,62 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 67,93% og reaksjonens selektivitet er 71,11 %.
Eksempel 16.
Ved ellers like mengdeforhold og reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes som uorganisk adsorbsjonsmeddel 1,15 g talkum. Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man . således 356 mg eller 14,67 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 9 9 rng eller 4,23 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,804 g eller 75,64 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,694 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 71,03%
og reaksjonens selektivitet er 75,49%.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-metyldigoksin ved selektiv monometylering av digoksin med dimetylsulfat i en dimetylformamid-toluenblanding som oppløsnings-middel i nærvær av en basisk strolsiumforbindelse og eventuelt et inert uorganisk adsorbsjonsmiddel, samt tensing av metyleringsproduktet ved søylekromatografi på SiG^ med en blanding av klorert hydrokarbon og en lavere alifatisk alkohol., karakterisert ved at det per mol digoksin som basisk stronsiumforbindelse benyttes 1 - 3 mol stronsiumhydroksydactahydrat, stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetyl.at og som inert uorganisk adsorbsjonsmiddel 1 til 3 mol av et oksyd, silikat eller fosfat av elementer fra 2., 3., 4. eller 5. hoved- eller undergrupper i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på opptil 20 vekt-%, og at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra -15 til +15°C i nærvær av minst 8 mol vann pr. mol digoksin hvorved vannet inn-føres i form av stronsiumhydroksydoctahydrat og/eller ved vanninnholdet i det anvendte inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra
-5 til +5 <G> C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det pr. mol digoksin anvendes 2 mol basis stronsiumf orbindelsi".
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at det p.) . mol digoksin anvendes 3 mol inert uorganisk adsorbsjonsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at det som inert uorganisk adsorbsjonsmiddel anvendes elementer fra 2., 3. og 4. undergrupper i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på 10 - 2 0 vekt-%.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakteri-.
sert ved at monometyleringen av digoksin skjer i nærvær av strinsiumhydroksydoktahydrat uten tilsetning av inert uorganisk adsorbsjonsmiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at monometyleringen av digoksin skjer i nærvær av stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat under tilsetning av et inert uorganisk adsorbens med et vanninnhold på- opptil 2 0 vekt-%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823216236 DE3216236A1 (de) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | Verfahren zur herstellung von ss-methyldigoxin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831504L true NO831504L (no) | 1983-10-31 |
Family
ID=6162414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831504A NO831504L (no) | 1982-04-30 | 1983-04-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-metyldigoxin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0093266B1 (no) |
| JP (1) | JPS58194899A (no) |
| AT (1) | ATE16013T1 (no) |
| DE (2) | DE3216236A1 (no) |
| DK (1) | DK190083A (no) |
| ES (1) | ES521972A0 (no) |
| FI (1) | FI831252L (no) |
| HU (1) | HU193163B (no) |
| IL (1) | IL68459A (no) |
| NO (1) | NO831504L (no) |
| YU (1) | YU94783A (no) |
| ZA (1) | ZA832585B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59169645U (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-13 | ローランド ディー．ジー．株式会社 | Ｘ−ｙプロツタのペンストツカ− |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643665B1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Digoxinaether und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE2233147A1 (de) * | 1972-07-06 | 1974-01-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dihydrodigoxin-derivate |
| DE2550354A1 (de) * | 1975-11-10 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue digoxin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| YU39367B (en) * | 1976-08-20 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing beta-methyl-digoxine |
-
1982
- 1982-04-30 DE DE19823216236 patent/DE3216236A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-29 AT AT83103108T patent/ATE16013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 EP EP83103108A patent/EP0093266B1/de not_active Expired
- 1983-03-29 DE DE8383103108T patent/DE3360961D1/de not_active Expired
- 1983-04-13 ZA ZA832585A patent/ZA832585B/xx unknown
- 1983-04-14 FI FI831252A patent/FI831252L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-04-21 IL IL68459A patent/IL68459A/xx unknown
- 1983-04-26 YU YU00947/83A patent/YU94783A/xx unknown
- 1983-04-27 JP JP58073119A patent/JPS58194899A/ja active Pending
- 1983-04-28 DK DK190083A patent/DK190083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 NO NO831504A patent/NO831504L/no unknown
- 1983-04-29 ES ES521972A patent/ES521972A0/es active Granted
- 1983-04-29 HU HU831480A patent/HU193163B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8402598A1 (es) | 1984-02-01 |
| ZA832585B (en) | 1983-12-28 |
| EP0093266A1 (de) | 1983-11-09 |
| DK190083A (da) | 1983-10-31 |
| YU94783A (en) | 1986-02-28 |
| EP0093266B1 (de) | 1985-10-09 |
| FI831252A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI831252L (fi) | 1983-10-31 |
| DE3360961D1 (en) | 1985-11-14 |
| JPS58194899A (ja) | 1983-11-12 |
| HU193163B (en) | 1987-08-28 |
| ES521972A0 (es) | 1984-02-01 |
| IL68459A (en) | 1987-09-16 |
| IL68459A0 (en) | 1983-07-31 |
| DE3216236A1 (de) | 1983-11-03 |
| ATE16013T1 (de) | 1985-10-15 |
| DK190083D0 (da) | 1983-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0195960B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| EP0161534B1 (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins | |
| Numazawa et al. | Stereospecific synthesis of 16. alpha.-hydroxy-17-oxo steroids by controlled alkaline hydrolysis of corresponding 16-bromo-17-ketones and its reaction mechanism | |
| Higgs et al. | 5α-Pregna-1, 20-dien-3-one and related compounds from a soft coral | |
| EP0496160B1 (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| Vatèle et al. | Design and reactivity of organic functional groups-preparation and nucleophilic displacement reactions of imidazole-1-sulfonates (imidazylates) | |
| NO831504L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-metyldigoxin | |
| Ueda et al. | Synthesis of 2′-C-Nitromethyl Derivatives of Uridine and the Structure of a Carbon-Bridged Cyclonucleoside Derived Therefrom (Nucleosides and Nucleotides 51) | |
| US4145528A (en) | Process for preparing β-methyldigoxin | |
| US4311646A (en) | Process for the preparation of 4,6-dien-3-one steroids | |
| US4603196A (en) | Process for the preparation of β-methyldigoxin | |
| Russell et al. | 8-Endo versus 5-exo cyclization of unsaturated acrylate esters upon reaction with t-BuHgI/KI | |
| US3712884A (en) | Preparation of monomethyl ethers of digoxin | |
| NO145308B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av auranofin | |
| EP0131232B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| NO802101L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 15-hydroxyimino-e-homo-eburnanderivater. | |
| EP0457215B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation | |
| GB1581263A (en) | Process for the production of 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,03,7) decanes | |
| EP0941992B1 (en) | Ipriflavone preparation process | |
| HU176218B (en) | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine | |
| NO127190B (no) | ||
| US3272803A (en) | 2, 2-ethylenetestosterones | |
| SU453832A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относитс к способу иолучени новых галогенстероидов прегнанового р да, содержащи.х двойные св зи в положени .х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получени галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегос галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового р да, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получени галогеи- 15 стероидов прегианового р да формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиова / /группа и X — атом фтора или хлора, заключаетс в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободна или этери- ф:1щирова'Н«а в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значени , расщепл ют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выдел ющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. | |
| US4071522A (en) | Tritiated O-benzoylecgonine | |
| US7501515B2 (en) | Polymorphic form of 17-β-(N-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en-3-one |