NO831504L - PROCEDURE FOR PREPARING BETA-METHYLDIGOXIN - Google Patents

PROCEDURE FOR PREPARING BETA-METHYLDIGOXIN

Info

Publication number
NO831504L
NO831504L NO831504A NO831504A NO831504L NO 831504 L NO831504 L NO 831504L NO 831504 A NO831504 A NO 831504A NO 831504 A NO831504 A NO 831504A NO 831504 L NO831504 L NO 831504L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
digoxin
strontium
mol
inorganic adsorbent
inert inorganic
Prior art date
Application number
NO831504A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Rudolf Franzmair
Herwig Schneider
Josef Becker
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of NO831504L publication Critical patent/NO831504L/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C07J19/005—Glycosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. A process for the preparation of beta-methyldigoxin by the selective monomethylation of digoxin with dimethyl sulphate in a dimethylformamide/toluene mixture as the solvent, in the presence of a basic strontium compound and, if appropriate, of an inert inorganic adsorbent, and purification of the methylation product by column chromatography on SiO2 with a mixture of chlorohydrocarbon and a lower aliphatic alcohol, characterised in that, per mole of digoxin, 1 to 3 moles of strontium hydroxide octahydrate are used as the basic strontium compound, and 1 to 3 moles of an oxide, silicate or phosphate of an element of the 2nd, 3rd, 4th or 5th main group or subgroup of Mendeleev's periodic table, with a water content of up to 20% by weight, are used as the inert organic adsorbent which may be present, and the reaction is carried out at temperatures of - 15 degrees C to 15 degrees C.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte' for fremstilling av 4 "' -O-metyldigoxin (6-metyldigoxin) ved partiell metyllering av digoxin. The present invention relates to a method for the production of 4"'-O-methyldigoxin (6-methyldigoxin) by partial methylation of digoxin.

Fremstilling av digoxinmonoalkyletere ved monometylforetring av digoxin er kjent fra patentiitteraturen. I henhold til fremgangsmåten ifølge NL søknad 68 13 4 09 er den partielle monoalkylering av den 3"'- eller 4'" stående hydroksygruppe i den endestående digitoxose gjennomførbar med vanlige metyl-eringsmidler slik som diazometan eller dimetylsulfat, under, de i og for seg kjente fremgangsmåtebetingelser. Ved metylering med dimetylsulfat oppstår det imidlertid i mengder på 20 til 30 vekt-% digoxinpolyeter som biprodukter og som ikke lenger kan demetyleres til digoxin eller monometyldigoxin. Disse biprodukter må fjernes på kromatografisk måte og betyr et betydelig tap av kostbart utgangsmateriale. Preparation of digoxin monoalkyl ethers by monomethyl etherification of digoxin is known from the patent literature. According to the method according to NL application 68 13 4 09, the partial monoalkylation of the 3"'- or 4'" standing hydroxy group in the terminal digitoxose can be carried out with common methylation agents such as diazomethane or dimethyl sulfate, under, those in and of themselves known process conditions. However, during methylation with dimethylsulphate, amounts of 20 to 30% by weight digoxin polyethers are produced as by-products and can no longer be demethylated to digoxin or monomethyldigoxin. These by-products must be removed chromatographically and mean a significant loss of expensive starting material.

Anvendelsen av det giftige og eksplosive diazometan til monoalkylering av digoxin er ikke egnet for en fremstillingsmåte i stor målestokk. The use of the toxic and explosive diazomethane for the monoalkylation of digoxin is not suitable for a large-scale production method.

I henhold til en forbedret fremgangsmåte slik det beskrives i DE-AS 19 61 0.34 kan anvendelsen av diazometan unngås og selektiviteten av mono.alkyleringsreaksjonen begunstiges, når man utfører den i og for seg kjente omsetning mellom digoxin og dimetylsulfat i nærvær av bariumhydroksyd og en basisk alu-miniumforbindelse. I henhold til denne fremgangsmåte kan man nå et 45 2-ig utbytte av et B-metyl digoxin når omsetningen skjer i en blanding av dimety l formarnid og toluen ved romtemperatur og tilsetter aluminiumoksyd 'til reaksjonsblandingen. According to an improved method as described in DE-AS 19 61 0.34, the use of diazomethane can be avoided and the selectivity of the mono-alkylation reaction favoured, when carrying out the per se known reaction between digoxin and dimethyl sulphate in the presence of barium hydroxide and a basic aluminum-minium connection. According to this method, a 45% yield of a B-methyl digoxin can be reached when the reaction takes place in a mixture of dimethylformamide and toluene at room temperature and aluminum oxide is added to the reaction mixture.

For rensing av det urene p,<->meLyldigoxin som ved siden av ikke omsatt digoxin inneholder spor av a-metyl- og dimetyl-digoxin, inndampes reaksjonsblandingen under tilsetning av pyridin i vakuum og resten befris for ikkeomsatt digoxin ved metoden med multiplikativ fordeling mellom to oppløsningsmiddelfaser. De i den vandige fase foreliggende digoxin ekstraheres med kloroform og føres til en ytterligere metyllering. For the purification of the impure p,<->meLyl digoxin, which contains traces of α-methyl- and dimethyl-digoxin in addition to unreacted digoxin, the reaction mixture is evaporated under vacuum with the addition of pyridine and the residue is freed of unreacted digoxin by the method of multiplicative distribution between two solvent phases. The digoxin present in the aqueous phase is extracted with chloroform and subjected to further methylation.

Fra Dr: OS 22 33. 1 47 er det kjent å fremstille 6-metyldigoxin som utgangsmateriale for syntese av 20,22-dihydro-4"' -O-metyl-, digoxin, idet digoxin omsettes i nærvær av stronsiumhydroksyd og aluminiumoksyd med dimetylsulfat ved romtemperatur og rens-er råproduktet ved multiplikativ fordeling, kloroformekstrak-sjon og omkrystallisering fra aceton. I enkelte eksempler i dette DE OS som angår fremstilling av 6-metyldigoxin arbeides det med et molart forhold mellom dimetylsulfat og digoxin på 19:1. Denne fremgangsmåte har den mangel at det trenges et stort overskudd av dimetylsulfat som ved opparbeiding av rå-produkt igjen må fjernes. From Dr: OS 22 33. 1 47 it is known to prepare 6-methyldigoxin as starting material for the synthesis of 20,22-dihydro-4"' -O-methyl-, digoxin, digoxin being reacted in the presence of strontium hydroxide and aluminum oxide with dimethyl sulfate at room temperature and purification-is the crude product by multiplicative distribution, chloroform extraction and recrystallization from acetone. In some examples in this DE OS that relate to the production of 6-methyldigoxin, work is done with a molar ratio between dimethyl sulfate and digoxin of 19:1. This procedure has the disadvantage that a large excess of dimethylsulphate is needed, which must again be removed during processing of the raw product.

Til slutt beskrives det i DE AS 27 34 401 frertvstilling av 6-metyldigoxin ved omsetning av digoxin med metylestere at organiske eller uorganiske svovelsyrer i en inertgassatmos-fære og rensing av metyleringsproduktet ved søylekromatografi på SI02- Finally, it is described in DE AS 27 34 401 the preparation of 6-methyldigoxin by reaction of digoxin with methyl esters that organic or inorganic sulfuric acids in an inert gas atmosphere and purification of the methylation product by column chromatography on SI02-

I henhold til den sistnevnte fremgangsmåte gjennomføres omsetningen ved anvendelse av dimetylsulfat som metyleringsmidd-el i en blanding av.tørr dimeLylformamid og dioksan i nærvær av stronsiumhydroksyd eller aluminiumoksyd ved romtemperatur. According to the latter method, the reaction is carried out using dimethyl sulfate as methylating agent in a mixture of dry dimethylformamide and dioxane in the presence of strontium hydroxide or aluminum oxide at room temperature.

Det er nu funnet at det kan oppnås overraskende bedre resul-tater enn det som er angitt i pa ten tiittera turen ved monometyl-éring av digoxin i "16-stilling i den endestående digitose med henblikk på selektivitet og utbytte, når omsetningen skjer ved lavere temperaturer enn romtemperatur i nærvær av en basisk stronsiumforbindelse og eventuelt inært uorganisk adsorbsjonsmiddel og man tilsetter vann til det organiske reaksjonsmedium. It has now been found that surprisingly better results can be achieved than what is stated in the patent titration by monomethylation of digoxin in the "16" position in the terminal digitose with a view to selectivity and yield, when the conversion takes place at lower temperatures than room temperature in the presence of a basic strontium compound and any inert inorganic adsorbent and water is added to the organic reaction medium.

Gjenstand for oppfinnelsen er i henhold til dette en fremgangsmåte som angitt i hovedkravets innledende del og som karakteriseres ved at det per mol digoxin som basisk stronsiumf orbindelse anvendes 1-3 mol stronsiumhydroksydoktahydrat, stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat, og som inert uorgaiiisk adsorbsjonsmiddel 1 - 3 mol av et oksyd,' silikat eller fosfat av elementer fra 2, 3, 4 eller 5 hoved- eller sidegruppe i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på opptil 20. vekt-%, og at reaksjonen gjennomføres ved temperaturer på -15 - +15°C i nærvær av minst 8 mol vann per mol digoxin, hvorved vannet føres inn i form av stronsiumhydroksydoktahydrat og/eller ved vanninnholdet i det tilsatte inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel. •I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen skjer metyleringen ved en temperatur fra -10 til +10 og fortrinnsvis -5 til +5°G. According to this, the subject of the invention is a method as stated in the introductory part of the main claim and which is characterized by the fact that per mole of digoxin as a basic strontium compound 1-3 moles of strontium hydroxide octahydrate, strontium methylate or strontium hydroxymethylate is used, and as an inert inorganic adsorbent 1-3 moles of an oxide, silicate or phosphate of elements from 2, 3, 4 or 5 main or side groups in Mendeleev's periodic table with a water content of up to 20% by weight, and that the reaction is carried out at temperatures of -15 - +15°C in the presence of at least 8 moles of water per mole of digoxin, whereby the water is introduced in the form of strontium hydroxide octahydrate and/or by the water content of the added inert inorganic adsorbent. •According to a preferred embodiment of the invention, the methylation takes place at a temperature from -10 to +10 and preferably -5 to +5°G.

Generelt gjennomføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på en slik måte at man går ut fra en oppløsning av ren digoxin i en dimetylformamid-toluenblanding og at det til denne tilsettes den basiske stronsiumforbindelse og eventuelt det inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel. Etter grundig blanding og innstilling av ønsket reaksjonstemperatur blir dimetylsulfatet oppløst i toluen dryppet til. Anvender man stronsiumhydroksydoktahydrat for regulering av pll-verdien og for å begunstige det selektive forløp' av metyleringen, er det: ikke nødvendig å tilsette et inert vannholdig uorganisk adsorbsjonsmiddel til -reaksjons-' blandingen. Hvis man imidlertid gjennomfører reaksjonen slik In general, the method according to the invention is carried out in such a way that one starts from a solution of pure digoxin in a dimethylformamide-toluene mixture and that to this is added the basic strontium compound and possibly the inert inorganic adsorbent. After thorough mixing and setting of the desired reaction temperature, the dimethyl sulphate dissolved in toluene is added dropwise. If strontium hydroxide octahydrate is used to regulate the pll value and to favor the selective course of the methylation, it is not necessary to add an inert aqueous inorganic adsorbent to the reaction mixture. If, however, one carries out the reaction like this

at man som basisk stronsiumforbindelse anvender stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat, innføres den for glatt reak-sjon n.ødvendige vannmengde ved tilsetning av et inert uorganisk adsorbsjonsmiddel med et vanninnhold på opptil 20 vekt-% til that one uses strontium methylate or strontium hydroxymethylate as the basic strontium compound, the amount of water necessary for a smooth reaction is introduced by adding an inert inorganic adsorbent with a water content of up to 20% by weight to

reaksjonsmediet.the reaction medium.

Foretrukne uorganiske adsorbsjonsmidler er oksydene- fra elementene i 2, 3,. og 4. hovedgruppe i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på 10 til 20 vekt-%, hvorved igjen aluminiumoksyd, kiselgel, titandioksyd, kaolin og talkum spesielt er foretrukket. Preferred inorganic adsorbents are the oxides from the elements in 2, 3,. and 4th main group in Mendelejeff's periodic table with a water content of 10 to 20% by weight, whereby aluminum oxide, silica gel, titanium dioxide, kaolin and talc are particularly preferred.

Det molare forhold mellom digoxin og basisk stronsiumforbindelse og dimetylsulfat utgjør vanligvis 1:1 til 3:1 til 5. Innen-for disse grenser anvendes på foretrukket og sparsom måte 2 mol av den basiske stronsiumforbindelse pr. mol digoxin. Gjennom-fører man fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i fravær av et uorganisk adsorbsjonsmiddel er det å anbefale pr. mol digoxin å anvende 1 til 3 mol av adsorbsjonsmidlet, fortrinnsvis 3 mol. Mengden dimetylsulfat pr. mol digoxin utgjør fortrinnsvis 2 til 3 mol. The molar ratio between digoxin and basic strontium compound and dimethyl sulfate is usually 1:1 to 3:1 to 5. Within these limits, 2 mol of the basic strontium compound per moles of digoxin. If the method according to the invention is carried out in the absence of an inorganic adsorbent, it is recommended per mol of digoxin to use 1 to 3 mol of the adsorbent, preferably 3 mol. The amount of dimethyl sulfate per mol of digoxin preferably amounts to 2 to 3 mol.

Det på vanlig måte på forhånd rensede metyleringsprodukt føres, til cellekromatografisk separering for kiselgel og eluer.es med en blanding av et halogenert hydrokarbon og en lavere alifatisk alkohol, fortrinnsvis med en blanding av metylenklorid og meta-nol på 9:1, og fraksjoneres. Fraksjonen som inneholder ren 6-metyldigoxin renses og befris for elueringsmiddel i vakuum. The methylation product, previously purified in the usual way, is sent to cell chromatographic separation for silica gel and eluted with a mixture of a halogenated hydrocarbon and a lower aliphatic alcohol, preferably with a mixture of methylene chloride and methanol of 9:1, and fractionated. The fraction containing pure 6-methyldigoxin is purified and freed from eluent in vacuum.

De på denne måte isolerte 6-metyldigoxin kan deretter f. eks. omkrystalliseres fra aceton. The 6-methyldigoxin isolated in this way can then e.g. recrystallized from acetone.

Det rene og' i "henhold til oppfinnelsen fremstilte 6•metyldigox-in ' identifiseres tynnsjiktkromatografi, smeltepunkt og IR-spek-trum. The pure 6•methyldigox-in produced in accordance with the invention is identified by thin-layer chromatography, melting point and IR spectrum.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.The invention shall be illustrated by the following examples.

De i eksemplene angitte utbyfer og se lek ti vi teter for reaksjonen bestemmes i henhold til følgende ligning: The exponents given in the examples and see lek ti we tet for the reaction are determined according to the following equation:

Eksempel 1: Example 1:

2,34 c, eller 3 mmol digoxin oppløses varmt i' 30 ml dimetylformamid, det tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59.g eller 6 mmol stronsiumhydroksydoktahydrat og 1,13 g eller 9 mmol kiselgel med et vanninnhold på 10 vekt-%, omrøres blandingen en halv time ved 0°C. 2.34 c, or 3 mmol of digoxin is dissolved hot in 30 ml of dimethylformamide, 30 ml of toluene is added and after the addition of 1.59 g or 6 mmol of strontium hydroxide octahydrate and 1.13 g or 9 mmol of silica gel with a water content of 10 wt -%, the mixture is stirred for half an hour at 0°C.

Deretter dryppes det til.en oppløsning av 1,14 g (9 mmol) dime-tylsulf at i 15 ml toluen i løpet av en halv time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Deretter fortynnes det hele med 150 ml kloroform, det røres ut kraftig med -3 ml vann, filtreres over kiselgel, vaskes en gang til med 75 ml kloroform og filtratet dampes inn i vakuum etter tilsetning av 5 ml pyridin. Tørresten tas opp i 150 ml kloroform og vaskes 3 ganger med 50 ml vann hver gang. De forenede vaskevann ekstraheres med. 50 ml kloroform, kloroformfasen tørkes over natriumsulfat som dampes inn. Resten adsorberes på en kiselgelsøyle og elu-eres med metylklor idmetanol i forholdet 9: 1 . Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 200 mg eller 8,24% av det teoretiske utbytte dimetyIdigoxin, 200 mg eller 8,55% av det teoretiske utbyttet digoxin og 1,849 eller 77,53% av det teoretiske utbyttet 6-metyldigoxin, som etter omkrystallisering fra aceton gir 1,801 g rent 6~metyldigoxin. Utbyttet er 75,5% og reaksjonens selektivitet 82,57%. A solution of 1.14 g (9 mmol) of dimethylsulphate in 15 ml of toluene is then added dropwise over the course of half an hour and the reaction mixture is stirred for 20 hours at 0°C. The whole is then diluted with 150 ml of chloroform, it is stirred vigorously with -3 ml of water, filtered over silica gel, washed once more with 75 ml of chloroform and the filtrate is evaporated in vacuo after adding 5 ml of pyridine. The dry residue is taken up in 150 ml of chloroform and washed 3 times with 50 ml of water each time. The combined washing water is extracted with 50 ml chloroform, the chloroform phase is dried over sodium sulphate which is evaporated. The residue is adsorbed on a silica gel column and eluted with methyl chloride in methanol in a ratio of 9:1. After evaporation of the combined fractions, 200 mg or 8.24% of the theoretical yield of dimethyldigoxin is obtained, 200 mg or 8.55% of the theoretical yield of digoxin and 1.849 or 77.53% of the theoretical yield of 6-methyldigoxin, which after recrystallization from acetone gives 1.801 g of pure 6-methyldigoxin. The yield is 75.5% and the selectivity of the reaction 82.57%.

Eksemplene 2, 3, 4 og 5.Examples 2, 3, 4 and 5.

I de etterfølgende eksempler skjer monome ty leiringen av digoxin ved samme reaktantmengder og samme arbeidsmåte som i eksempel 1 men ved forskjellige reaksjonstemperaturer.' Reaksjonstemperaturer, utbytter og selektivitet for reaksjonen er angitt i tabell 1 In the following examples, the formation of digoxin takes place using the same amounts of reactant and the same working method as in example 1, but at different reaction temperatures. Reaction temperatures, yields and selectivity for the reaction are given in Table 1

Eksempel 6: Example 6:

2,34 g (3 mmol) digoxin oppløses varmt i 30 ml dimetylformamid, 2.34 g (3 mmol) digoxin is dissolved hot in 30 ml dimethylformamide,

■det tilsettes 30 ml toluen og deretter omrøres det i en j time ved -10°C etter tilsetning av 2,39 g (9 mmol)strontiumhydroksydoktahydrat. 30 ml of toluene is added and then it is stirred for one hour at -10°C after the addition of 2.39 g (9 mmol) of strontium hydroxide octahydrate.

Deretter blir det dryppet til en oppløsning av 1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i 15 ml toluen i løpet av 2\ time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved -10°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1. A solution of 1.14 g (9 mmol) of dimethylsulphate in 15 ml of toluene is then added dropwise over the course of 2 hours and the reaction mixture is stirred for 20 hours at -10°C. Processing takes place as in example 1.

Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 174 mg eller 7,4% av det teoretiske utbyttet dimetyidigoxin, 267 mg eller 11,4% av det teoretiske utbyttet digoxin og 1,836 g eller 78,29% av det teoretiske utbyttet B.metyldigoxin hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,69 g ren p-metyldigoxin. -Utbyttet utgjø• 72,06" og selektiviteten e 79, 9'8%. After evaporation of the combined fractions, 174 mg or 7.4% of the theoretical yield of dimethyldigoxin is obtained, 267 mg or 11.4% of the theoretical yield of digoxin and 1.836 g or 78.29% of the theoretical yield of B. methyldigoxin from which after recrystallization from acetone, 1.69 g of pure p-methyldigoxin is obtained. -The yield is 72.06" and the selectivity is 79.9'8%.

Eksempel 7:Example 7:

Ved ellers samme mengder og s.imme reaksjonsbetingelser som i With otherwise the same quantities and similar reaction conditions as in

eksempel 6 tilsettes 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydokta-■ hydrat. example 6, 1.59 g (6 mmol) of strontium hydroxide octahydrate is added.

Man oppnår på denne måte etter inndamping av de samlede fraksjoner og ved omkrystallisering fra aceton 1,76 g ren 3-metyldigoxin, noe som tilsvarer et utbytte på 73,79% åv det teoretiske.. In this way, after evaporation of the combined fractions and by recrystallization from acetone, 1.76 g of pure 3-methyldigoxin is obtained, which corresponds to a yield of 73.79% of the theoretical.

Eksempel 8.Example 8.

Ved ellers samme mengde-forhold og samme arbeidsmåte som i eksempel 6 tilsettes 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat og omsetningen gjennomføres ved 0°C. With otherwise the same quantity ratio and the same working method as in example 6, 1.59 g (6 mmol) of strontium hydroxide octahydrate is added and the reaction is carried out at 0°C.

Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner og omkrystallisering fra aceton 1,82 g ren 6-metyldigoxin, noe som tilsvarer et. utbytte på 76,31 av det teoretiske. Thus, after evaporation of the combined fractions and recrystallization from acetone, 1.82 g of pure 6-methyldigoxin is obtained, which corresponds to a yield of 76.31 of the theoretical.

Eksempel 9.Example 9.

Ved ellers samme arbeidsmåte som i eksempel 1 tilsettes det til en oppløsning av 2,34 g (3 mmol) digoxin med 797 mg (3 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat og det hele metyleres med.757 g (6 mmol) dimetylsulfat ved 0°C. Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 119 mg eller 4,90% av det teoretiske di-metyldigoxin, 403 mg (17,16%) digoxin og 1,732 g eller 72,62% av det teoretiske 3-metyldigoxin, hvorfra man etter omkrystallisering frå aceton oppnår 1,59 g ren B-metyldigoxin. Utbyttet utgjør 66 , 67% og selektiviteten er 80,48%.. In otherwise the same working method as in example 1, it is added to a solution of 2.34 g (3 mmol) digoxin with 797 mg (3 mmol) strontium hydroxide octahydrate and the whole is methylated with 757 g (6 mmol) dimethyl sulfate at 0°C. After evaporation of the combined fractions, 119 mg or 4.90% of the theoretical dimethyldigoxin, 403 mg (17.16%) digoxin and 1.732 g or 72.62% of the theoretical 3-methyldigoxin are obtained, from which after recrystallization from acetone yields 1.59 g of pure B-methyldigoxin. The yield is 66.67% and the selectivity is 80.48%.

Eksempel 10.Example 10.

2,34 g digoxin oppløses i 30 ml varm dimetylformamid, det tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksydoktahydrat ^g 0,9 2 g (9 mmol) aluminiumoksyd 2.34 g of digoxin is dissolved in 30 ml of warm dimethylformamide, 30 ml of toluene is added and after the addition of 1.59 g (6 mmol) strontium hydroxide octahydrate ^g 0.9 2 g (9 mmol) aluminum oxide

med et vanninnhold på 20 vekt-% blir blandingen omrørt en \ time ved 0°C. Til slutt dryppes det til en oppløsning av with a water content of 20% by weight, the mixture is stirred for one hour at 0°C. Finally, it is dripped into a solution of

1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i. 15 ml toluen i løpet av en1.14 g (9 mmol) dimethyl sulfate in 15 ml toluene over a

j time og .reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1. j hour and the reaction mixture is stirred for 20 hours at 0°C. Processing takes place as in example 1.

Etter inndamping av de samlede fraksjoner og omkrystallisering fra aceton oppnår man 1,78 g ren 3-metyldigoksin, noe som til-' svare.: et utbytte på 74 , 63 av det teoretiske. After evaporation of the combined fractions and recrystallization from acetone, 1.78 g of pure 3-methyldigoxin is obtained, which corresponds to a yield of 74.63 of the theoretical.

Eksempel 11.Example 11.

2,34. g (3 mmol).digoksin oppløses i 3 0 ml varm dimetylformamid, 2.34. g (3 mmol).digoxin is dissolved in 30 ml of warm dimethylformamide,

det tilsettes 3 0 ml toluen og etter tilsetning av 0,9 g (6 mmol) strontiummetylat og 0,9 2 g (9 mmol) aluminiumoksyd med et vanninnhold på 20 vekt-% omrøres blandingen en \ time ved 0°C. 30 ml of toluene are added and after adding 0.9 g (6 mmol) strontium methylate and 0.92 g (9 mmol) aluminum oxide with a water content of 20% by weight, the mixture is stirred for one hour at 0°C.

Deretter tilsettes en oppløsning av 1,14 g. (9 mmol) dimetylsulfat i toluen i løpet av en5time og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1 . A solution of 1.14 g (9 mmol) of dimethylsulphate in toluene is then added over the course of 15 hours and the reaction mixture is stirred for 20 hours at 0°C. Processing takes place as in example 1.

Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 1,323 g eller 55,47 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin,- noe som etter, omkrystallisering fra aceton gir 1,20 g ren 6-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 50,31 % og selektiviteten var 50,94%. After evaporation of the combined fractions, 1.323 g or 55.47% of the theoretical yield of B-methyldigoxin is obtained, which after recrystallization from acetone gives 1.20 g of pure 6-methyldigoxin. The yield is 50.31% and the selectivity was 50.94%.

Eksempel 12.Example 12.

Ved ellers samme mengdeforhold og samme arbeidsmåte som i eksempel 11 tilsettes som basisk stronsiumforbindelse 814 mg (6 mmol) stronsiumhydroksymetylat. With otherwise the same quantity ratio and the same working method as in example 11, 814 mg (6 mmol) of strontium hydroxymethylate are added as basic strontium compound.

Man oppnår således etter inndnmping av do samlede fraksjoner 415 mg eller 17,71% av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 120 mg eller 5,25 av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,686 g eller 70,69% av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorved man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,59g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 66,67% og reaksjonens selektivitet var 70,36%. Thus, after dilution of the combined fractions, 415 mg or 17.71% of the theoretical yield of dimethyldigoxin, 120 mg or 5.25 of the theoretical yield of digoxin and 1.686 g or 70.69% of the theoretical yield of B-methyldigoxin are obtained, whereby after recrystallization from acetone, 1.59 g of pure B-methyldigoxin is obtained. The yield is 66.67% and the selectivity of the reaction was 70.36%.

Eksempel 1 3-.Example 1 3-.

2,34 g (3 mmol) digoksin oppløses i 30 ml varm dimetylformamid, tilsettes 30 ml toluen og etter tilsetning av 1,59 g (6 mmol) strontiumhydroksyd oktahydrat og 719 mg (9 mmol) titandioksyd omrøres blandinge en \ time ved 0°C. 2.34 g (3 mmol) digoxin is dissolved in 30 ml of hot dimethylformamide, 30 ml of toluene is added and after addition of 1.59 g (6 mmol) strontium hydroxide octahydrate and 719 mg (9 mmol) titanium dioxide, the mixture is stirred for \ hour at 0° C.

Deretter dryppes det til 1,14 g (9 mmol) dimetylsulfat i 15 ml toluen i løpet av en time og reaksjonsbalndingen omrøres i 20 timer ved 0°C. Opparbeidingen skjer som i eksempel 1. 1.14 g (9 mmol) of dimethylsulphate in 15 ml of toluene is then added dropwise over the course of one hour and the reaction mixture is stirred for 20 hours at 0°C. Processing takes place as in example 1.

Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man 402 mg eller 16,6 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 72 mg eller 3,07 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,727 g eller 72,41 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvoretter man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,585 After evaporation of the combined fractions, 402 mg or 16.6% of the theoretical yield of dimethyldigoxin is obtained, 72 mg or 3.07% of the theoretical yield of digoxin and 1.727 g or 72.41% of the theoretical yield of B-methyldigoxin, after which after recrystallization from acetone, 1.585 is obtained

g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjorde 66,46 % og reaksjonens selektivitet var 68,56 %. g pure B-methyldigoxin. The yield was 66.46% and the selectivity of the reaction was 68.56%.

Eksempel 14.Example 14.

Ved ellers samme mengdeforhold og ved de samme reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes det som uorganisk adsorbsjonsmiddel 1,55 g (9 mmol) kalciumhydrogenfosfat-dihydrat. At otherwise the same quantity ratio and under the same reaction conditions as in example 13, 1.55 g (9 mmol) calcium hydrogen phosphate dihydrate is added as inorganic adsorbent.

Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner 367 mg eller 15,12 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 77 mg eller 3,29 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,636 g eller 68,6 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering av aceton oppnår 1,425 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utnjør 59,75 og reaksjonens selektivitet er 61,78 %. One thus obtains after evaporation of the combined fractions 367 mg or 15.12% of the theoretical yield of dimethyldigoxin, 77 mg or 3.29% of the theoretical yield of digoxin and 1.636 g or 68.6% of the theoretical yield of B-methyldigoxin, from which, after recrystallization from acetone, 1.425 g of pure B-methyldigoxin is obtained. The yield is 59.75 and the selectivity of the reaction is 61.78%.

Eksempel 15.Example 15.

Ved ellers samme mengdeforhold og samme reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes som uorganisk adsorbsjonsmiddel 1,46 g- (9 mmol) kaolin. With otherwise the same quantity ratio and the same reaction conditions as in example 13, 1.46 g (9 mmol) kaolin is added as inorganic adsorbent.

Man oppnår således etter inndamping av de samlede fraksjoner . 278 mg eller 11,44 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, ' 05 mg eller 4,48 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,733 g eller 72,66 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,62 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 67,93% og reaksjonens selektivitet er 71,11 %. It is thus obtained after evaporation of the combined fractions. 278 mg or 11.44% of the theoretical yield of dimethyldigoxin, '05 mg or 4.48% of the theoretical yield of digoxin and 1.733 g or 72.66% of the theoretical yield of B-methyldigoxin, from which after recrystallization from acetone one obtains 1 .62 g of pure B-methyldigoxin. The yield is 67.93% and the selectivity of the reaction is 71.11%.

Eksempel 16.Example 16.

Ved ellers like mengdeforhold og reaksjonsbetingelser som i eksempel 13 tilsettes som uorganisk adsorbsjonsmeddel 1,15 g talkum. Etter inndamping av de samlede fraksjoner oppnår man . således 356 mg eller 14,67 % av det teoretiske utbyttet dimetyldigoksin, 9 9 rng eller 4,23 % av det teoretiske utbyttet digoksin og 1,804 g eller 75,64 % av det teoretiske utbyttet B-metyldigoksin, hvorfra man etter omkrystallisering fra aceton oppnår 1,694 g ren B-metyldigoksin. Utbyttet utgjør 71,03% At otherwise the same quantity ratio and reaction conditions as in example 13, 1.15 g of talc is added as an inorganic adsorption agent. After evaporation of the combined fractions, one obtains . thus 356 mg or 14.67% of the theoretical yield of dimethyldigoxin, 99 rng or 4.23% of the theoretical yield of digoxin and 1.804 g or 75.64% of the theoretical yield of B-methyldigoxin, from which after recrystallization from acetone one obtains 1.694 g of pure B-methyldigoxin. The dividend amounts to 71.03%

og reaksjonens selektivitet er 75,49%. and the selectivity of the reaction is 75.49%.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-metyldigoksin ved selektiv monometylering av digoksin med dimetylsulfat i en dimetylformamid-toluenblanding som oppløsnings-middel i nærvær av en basisk strolsiumforbindelse og eventuelt et inert uorganisk adsorbsjonsmiddel, samt tensing av metyleringsproduktet ved søylekromatografi på SiG^ med en blanding av klorert hydrokarbon og en lavere alifatisk alkohol., karakterisert ved at det per mol digoksin som basisk stronsiumforbindelse benyttes 1 - 3 mol stronsiumhydroksydactahydrat, stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetyl.at og som inert uorganisk adsorbsjonsmiddel 1 til 3 mol av et oksyd, silikat eller fosfat av elementer fra 2., 3., 4. eller 5. hoved- eller undergrupper i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på opptil 20 vekt-%, og at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra -15 til +15°C i nærvær av minst 8 mol vann pr. mol digoksin hvorved vannet inn-føres i form av stronsiumhydroksydoctahydrat og/eller ved vanninnholdet i det anvendte inerte uorganiske adsorbsjonsmiddel.1. Process for the production of 6-methyldigoxin by selective monomethylation of digoxin with dimethyl sulfate in a dimethylformamide-toluene mixture as solvent in the presence of a basic strolsium compound and optionally an inert inorganic adsorbent, as well as tensing the methylation product by column chromatography on SiG^ with a mixture of chlorinated hydrocarbon and a lower aliphatic alcohol., characterized in that 1 to 3 mol of strontium hydroxide actahydrate, strontium methylate or strontium hydroxymethyl.at is used per mol of digoxin as basic strontium compound and as inert inorganic adsorbent 1 to 3 mol of an oxide, silicate or phosphate of elements from the 2nd, 3rd, 4th or 5th main or subgroups of Mendeleev's periodic table with a water content of up to 20% by weight, and that the reaction is carried out at temperatures from -15 to +15°C in the presence of at least 8 mol water per mol digoxin whereby the water is introduced in the form of strontium hydroxydoctahydrate and/or by the water content of the inert inorganic adsorbent used. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra -5 til +5 <G> C.2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at temperatures from -5 to +5 <G> C. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det pr. mol digoksin anvendes 2 mol basis stronsiumf orbindelsi".3. Method according to claims 1 and 2, characterized in that per mol digoxin is used 2 mol base strontium compound". 4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at det p.) . mol digoksin anvendes 3 mol inert uorganisk adsorbsjonsmiddel.4. Method according to claims 1 to 3, characterized in that it p.) . mol of digoxin, 3 mol of inert inorganic adsorbent are used. 5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at det som inert uorganisk adsorbsjonsmiddel anvendes elementer fra 2., 3. og 4. undergrupper i Mendelejeffs periodiske system med et vanninnhold på 10 - 2 0 vekt-%.5. Method according to claims 1 to 4, characterized in that elements from the 2nd, 3rd and 4th subgroups in Mendelejeff's periodic table with a water content of 10 - 20% by weight are used as inert inorganic adsorbent. 6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakteri-. sert ved at monometyleringen av digoksin skjer i nærvær av strinsiumhydroksydoktahydrat uten tilsetning av inert uorganisk adsorbsjonsmiddel.6. Method according to claims 1-3, charac-. characterized by the monomethylation of digoxin occurring in the presence of strinium hydroxide octahydrate without the addition of an inert inorganic adsorbent. 7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at monometyleringen av digoksin skjer i nærvær av stronsiummetylat eller stronsiumhydroksymetylat under tilsetning av et inert uorganisk adsorbens med et vanninnhold på- opptil 2 0 vekt-%.7. Method according to claims 1-5, characterized in that the monomethylation of digoxin takes place in the presence of strontium methylate or strontium hydroxymethylate with the addition of an inert inorganic adsorbent with a water content of up to 20% by weight.
NO831504A 1982-04-30 1983-04-28 PROCEDURE FOR PREPARING BETA-METHYLDIGOXIN NO831504L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823216236 DE3216236A1 (en) 1982-04-30 1982-04-30 METHOD FOR PRODUCING SS METHYLDIGOXIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831504L true NO831504L (en) 1983-10-31

Family

ID=6162414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831504A NO831504L (en) 1982-04-30 1983-04-28 PROCEDURE FOR PREPARING BETA-METHYLDIGOXIN

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0093266B1 (en)
JP (1) JPS58194899A (en)
AT (1) ATE16013T1 (en)
DE (2) DE3216236A1 (en)
DK (1) DK190083A (en)
ES (1) ES8402598A1 (en)
FI (1) FI831252L (en)
HU (1) HU193163B (en)
IL (1) IL68459A (en)
NO (1) NO831504L (en)
YU (1) YU94783A (en)
ZA (1) ZA832585B (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59169645U (en) * 1983-04-21 1984-11-13 ローランド　ディー．ジー．株式会社 X-Y printer's pen stocker

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643665B1 (en) * 1967-09-20 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Novel digoxin ethers and processes for making the same
DE2233147A1 (en) * 1972-07-06 1974-01-24 Boehringer Mannheim Gmbh DIHYDRODIGOXIN DERIVATIVES
DE2550354A1 (en) * 1975-11-10 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh NEW DIGOXIN DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
YU39367B (en) * 1976-08-20 1984-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing beta-methyl-digoxine

Also Published As

Publication number Publication date
IL68459A (en) 1987-09-16
DE3360961D1 (en) 1985-11-14
IL68459A0 (en) 1983-07-31
FI831252A0 (en) 1983-04-14
YU94783A (en) 1986-02-28
FI831252L (en) 1983-10-31
JPS58194899A (en) 1983-11-12
ATE16013T1 (en) 1985-10-15
ES521972A0 (en) 1984-02-01
DK190083D0 (en) 1983-04-28
HU193163B (en) 1987-08-28
DE3216236A1 (en) 1983-11-03
ES8402598A1 (en) 1984-02-01
ZA832585B (en) 1983-12-28
EP0093266A1 (en) 1983-11-09
DK190083A (en) 1983-10-31
EP0093266B1 (en) 1985-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4557866A (en) Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins
EP0195960B1 (en) Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
Numazawa et al. Stereospecific synthesis of 16. alpha.-hydroxy-17-oxo steroids by controlled alkaline hydrolysis of corresponding 16-bromo-17-ketones and its reaction mechanism
Higgs et al. 5α-Pregna-1, 20-dien-3-one and related compounds from a soft coral
EP0496160B1 (en) Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1
Vatèle et al. Design and reactivity of organic functional groups-preparation and nucleophilic displacement reactions of imidazole-1-sulfonates (imidazylates)
NO831504L (en) PROCEDURE FOR PREPARING BETA-METHYLDIGOXIN
CN114560832B (en) Method for synthesizing dibenzofuran compound
US4145528A (en) Process for preparing β-methyldigoxin
US4311646A (en) Process for the preparation of 4,6-dien-3-one steroids
GB2058062A (en) Spectinomycin analogues and their preparation
US4603196A (en) Process for the preparation of β-methyldigoxin
Russell et al. 8-Endo versus 5-exo cyclization of unsaturated acrylate esters upon reaction with t-BuHgI/KI
NO145308B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AURANOFINE
EP0131232B1 (en) Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives
NO802101L (en) PROCEDURE FOR PREPARING 15-HYDROXYIMINO-E-HOMO-EBURNAND DERIVATIVES.
EP0457215B1 (en) 3&#39;-deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation
IL35788A (en) Pure 3&#34;-and4&#34;-o-methyl-digoxin and process for the preparation thereof
GB1581263A (en) Process for the production of 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,03,7) decanes
EP0941992B1 (en) Ipriflavone preparation process
HU176218B (en) Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine
US3272803A (en) 2, 2-ethylenetestosterones
SU453832A3 (en) METHOD OF PREPARATION Having applied this method, the authors obtained irregular and halogen-steroids of the Erengan series with valuable properties. The proposed method for obtaining the halo-15 steroids of the pregan series of the formula I \ = 2t L • Where Z is two aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon residues, or group ~ .C == Z— cycloalkylideic / / group and X is a fluorine or chlorine atom, consists in the fact that in the compound of formula II there are &#39;dH.FCHoF20, where RI and Rj are each free or etherified: 1 - or to the ether of oxygram or Ri together with R2 - group 2530 where RI and R2 have the indicated values epoxide ring cleaved action halo- geivodoroda HX, wherein X has the abovementioned meaning, or using an agent-releasing this galogeivodorod and the resulting halogen- gndrin simultaneously or sequentially dehydrated by treatment with hydrogen knslotoy halogen.
US4071522A (en) Tritiated O-benzoylecgonine
US6022980A (en) Preparation of 4-halo and 6-halomelatonins