JPS58194899A - β−メチルジゴキシンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジゴキシンの部分的メチル化にょす４’−０
−メチルジゴキシン（β−メチルジゴキシン）を作る方
法に関する。

ジゴキシンのＬツメチルニーデル化ｌこよるジゴキシン
モノアルキルエーテルの製造は、特許文献から知られて
いる。オランダ国特許出願６８１５４０９の方法によれ
ば、末端のジギトキソースの３１又は４１位のヒドロキ
シ基の部分的モノアルキル化は、慣用のメチル化剤たと
えばジアゾメタン又はジメチルスルフェートを用いて自
体公知のやり方で行われることができる。

（３） しかしジメチルスルフェートによるメチル化の場合、副
生成物として２０〜３０重１に％のジゴキシンポリエー
テルが生じ、これはもはやジゴキシン又はモノメチルジ
ゴキシンへと脱メチル化され得ない。この副生成物は、
クロマトグラフｌこよって分離されねばならず、高価な
出発物質の著しい損失を意味する。

ジゴキシンのモノアルキル化のために、有毒で爆発しゃ
すいジアゾメタンを用いることは、大量の工業的製造の
ためには適さない。

西独国特許出願公告第１９６１０３４にａ己載されるよ
うな改良法によれば、ジメチルスルフェートとジゴキシ
ンの自体公知の反応を水酸化バリウム及び塩基性アルミ
ニウム化合物の存在下に行う時、ジアゾメタンの使用が
避けられ、かつモノアルキル化反応の選択率が向上する
。

この方法によれば、反応をジメチルホルムアミドとトル
エンの混合物中で室温で行い、かつ反応混合物に酸化ア
ルミニウムを添加する場合に、β〜メチルジゴキシンの
４５％収率が達成され（４） る。未反応のジゴキシンの他ｌこα−メチル−及びジメ
チルジゴキシンを含む粗β−メチルジゴキシンの精製の
ために、反応混合物をピリジンの添加下で減圧下に濃縮
し、そして残渣から二つの溶剤相聞の多重分配法によっ
て未反応のジゴキシンを除く。水相中に存在するジゴキ
シンはクロロホルムで抽出し、さらにメチル化工程ｔこ
戻して使用する。

西独国特許出願公開第２２３５４４７から、２０．２２
−ジヒドロ−４＃−〇−メチルジゴキシンの合成のため
の出発物質としてβ〜メチルジゴキシンを作ることが知
られている。そこではジゴキシンを、水酸化ストロンチ
ウム及び酸化アルミニウムの存在下で室温でジメチルス
ルフェートと反応させ、粗生成物を多量分配、クロロホ
ルム抽出及びアセトンからの再結晶により精製する。β
−メチルジゴキシンの製造に関するこの特許出願公開の
いくつかの実施例において、１９：１のジメチルスルフ
ェート：ジゴキシンのモル比で行われている。この方法
は、メチル（５） 化のために大過剰のジメチルスルフェートを必要とし、
これは粗生成物の後処理の際に除去されなければならな
いという欠点を有ｉ〜ている。

最後に西独国特許出願公告第２７３４４０１号において
は、不活性カス雰囲気中での有機又は無機の硫酸のメチ
ルエステルとジゴキシンの反応及び５１０２でのカラム
クロマトグラフによるメチル化生成物の精製によるβ−
メチルジゴキシンの製造が記載されている。

最後に挙げたこの方法によれば、メチル化剤としてジメ
チルスルフェートを用いる場合に反応は乾いたジメチル
ホルムアミドとジオキサンから成る混合物中で水酸化ス
トロンチウムと酸化アルミニウムの存在下で室温で行わ
れる。

本発明者は、末端のジキＩ・キソースの１６位における
ジゴキシンのモノメチル化の際に、反応を室温よシ低い
温度で塩基性ストロンチウム化合物及び場合によシネ活
性無機吸着剤の存在下で行い、かつ有機反応媒体に水を
添加する場合に、反応の選択率及び収率に関し特許文献
で（６） 知られているよｐも驚ろく程改善された結果がイ替られ
ることを見い出した。

すなわち本発明の対象は、溶剤としてのジメチルホルム
アミドとトルエンの混合物中で塩基性ストロンチラノ・
化合物及び場合により不活性無機吸着剤の存在下でジメ
チルスルフェート（ジメチル硫酸）によりジゴキシンを
選択的にモノメチル化すること、並びに塩素化炭化水素
及び低級脂肪族アルコールから成る混合物を用いて５１
０２でのカラムクロマトグラフによりメチル化生成物を
精製することによりβ−メメチジコキシンを作る方法ｌ
こおいて、ジゴキシン１モル当シ塩基性ストロンチウム
化合物どして１〜３モルの水酸化ストロンチウム・入水
和物、ストロンチウムメチラート又はストロンチウムヒ
ドロキシメチラートを用い、かつ不活性無機吸着剤とし
て１〜３モルの周期律系の第２．３．４又は５主族又は
副族の元素の２０重量％までの水含量を有する酸化物、
珪酸塩又はリン酸塩を用い、反応を一１５υ〜１５むの
温度でジゴキシ（７） ２１モルｌ）少くとも８モルの水の存在下で行い、その
除水は水酸化ストロンチラノ・・入水和物の形で及び／
又は用いた不活性無機吸着剤に含まれる水として反応混
合物中に持ち込まれることを特徴とする方法である。

本発明の好ましい実施態様によれば、メチル化は一１０
〜１０υ、好ましくは−５〜５むの温度で行われる。

一般に本発明の方法は、純粋なジコキシンのジメチルホ
ルムアミド−トルエン混合物中の溶液をまず用意し、こ
れに塩基性スト［コンチウム化合物及び場合により不活
性無機吸着剤を加える。攪拌混合及び望む反応温度への
調節の後に、トルエンに溶解したジメチルスルフェート
−＋ｍ下する。

ν！値の調整のため及びメチル化の選択的進行を助ける
ために水酸化ストロンチウム・入水和物を用いるなら、
反応混合物に不活性な水含有無機吸着剤を添加すること
は必要ない。これｌこ対して、塩基性ストロンチウム化
合物としてス（８） トロンチウムメチラート又はストロンチウムヒドロキシ
メチラートを用いて反応を行う場合、円滑な反応の進行
のために必要な量の水は、２０重量％までの水含量を有
する不活性無機吸着剤の添加によって反応媒体中に持ち
込まれる。

好ましい無機吸着剤は、１０〜２ｏ重量％の水含量を持
つ周期律系の第礼３及び４主族元素の酸化物である。酸
化アルミニウム、ケイ酸ゲル、二酸化チタン、カオリン
及びタルクが特に好ましい。

ジゴキシン：塩基性ストロンチウム化合物ニジメチルス
ルフェートのモル比は一般に、１：１〜３：１〜５であ
る。この範囲内で好ましくかつ経済的なりシ方では、ジ
ゴキシン１モル当９２モルの塩基性ストロンチウム化合
物を用いる。本発明方法を無機吸着剤の存在下で行う場
合、ジゴキシン１モル蟲り１〜５モ／ｌ／、好ましくは
３モルの吸着剤を用いることが好ましい。ジゴキシン１
モル当りに用いられるジメチルスルフェートの量は、好
ましくは２〜３モル（９） である。

慣用のやシ方で予備ｆｌｉｌ製されたメチル化生成物は
、カラムクロマトグラフによる分離のためにケイ酸ゲル
に供給され、ハロゲン化炭化水素及び低級脂肪族アルコ
ールから成る混合物、好ましくはメチレンクロライド及
びメタノールの９：１の混合物によって溶離され、分画
される。

純粋のβ−メチルジゴキシンを含む分画が精製され、減
圧下で溶離剤を除去する。このやシ方で単離したβ−メ
チルジゴキシンを続いて、たとえばアセトンから再結晶
することができる。

本発明方法によって作られた純粋なβ−メチルジゴキシ
ンは、薄膜クロマトグラフ、融点及び工Ｒスペクトルに
よって同定された。

本発明を以下の実施例でより詳しく説明する。

実施例１こおいて表示した収率及び反応の選択率は、下
記の式によって計算された： （１０） 実施例１ ２，５４　、ｐ　（５ミリモル）のジゴキシンヲ３０ｍ
１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加熱溶解し、ト
ルエン３０絨を加え、そして１，５９９（６ミリモル）
の水酸化ストロンチウム・入水和物及び１０重量％の水
含ｌ：を持っケイ酸ゲル１．１３Ｊｉｒ（９ミＩＪモル
）を加えた後に混合物を０、時間０むで攪拌する。

続いて１５社のトルエン中の１．１４ｐ（９ミリモル）
のジメチルスルフェートの溶液を０．５時間かけて滴下
し、この反応混合物を０むで２０時間攪拌する。その後
１５ｏｍｌのクロロホルム・で希釈し、３咄の水と共ｌ
こ強く攪拌し、ケイ酸ゲルで濾過し、７５社のクロロホ
ルムで後洗いし、そしてＰ液を５柩のピリジンの添加後
（こ減圧下で蒸発させる。乾燥残渣を１５０ｍ１Ｌのク
ロロホルムに溶解し、３変容５０ｄの水で洗う。−緒に
した洗滌水を５０ｍ１のクロロホルム（１１） で抽出し、クロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させる。残渣をケイ酸ゲルカラムに吸着させ
、メチレンクロライド：メタノール−９＝１でもって溶
離する。溜めた分画の気化の後に、２００２１ｖのジメ
チルジゴキシン（理論値の８．２４％）、２００〜のジ
ゴキシン（理論値の８．５５％）及び１．８４９．９の
β−メチルジゴキシン（理論値の７７．５３％）が得ら
れ、アセトンからの再結晶後に純粋のβ−メチルジゴキ
シン１．ｓ　ｏ　１ｉを得る。反応の収率は７５．５％
、選択率は８２．５７％である。

実施例２．６．４及び５ 下ｄ己の実施例においてジゴキシンのモノメチル化は、
実施例１と同じ使用量で同じやり方で行うが、但し種々
異る反応温度で行う。反応温度、収率及び選択率を表１
に示す。

（１２） 表　　　１ ２−５む７３．０８８３，６８ ３５む７４．３４８０゜３゜ ４１０む７１．２８７５，３５ ５　１５Ｌ’　６５，６５８４．４８ 実施例６ ２．３４ｐ（３ミＩＪモル）のジゴキシンヲ５゜ｙｔ（
７）ＤＭＦｆこ加熱溶解し、３０ｍ１のトルエンｆ加え
、そして２，５９にＩ（９ミＩＪモル）の水酸化ストロ
ンチウム・入水和物の添加後に混合物を０．５時間−１
，０ｊ’で攪拌する。

続いて１５？底のトルエン中の１，１４９　（９ミリモ
ル）のジメチルスルフェートの溶ｉｅｏ、５時間かけて
滴下し、反応混合物を−１０むで２０時間攪拌する。以
下、実施例１と同様に処理する。

溜めた分画の蒸発後に１７４■のジメチルジゴキシン（
理論値の７．４％）、２６７■のジゴキシン（理論値の
１１．４％）及び１，８３６　ｉの（１３） β−メチルジゴキシン（理論値の７８．２９％）が得ら
れ、アセトンからの再結晶後に１．５９　ｇの純粋なβ
−メチルジゴキシンが得られる。収率は７２．０６％、
反応の選択率は７９．９８％である。

実施例７ １．５９　ｇ（６ミリモル）の水酸化ストロンチウム・
入水和物を加える他は、実施例６と同じ使用量かつ同じ
反応条件で行う。

溜めた分画の蒸発及びアセトンからの再結晶後に１．７
６１７の純粋なβ−メチルジゴキシンが得られ、収率は
理論値の７３．７９％である。

実施例８ 実施例６と同じ量比で同じゃ９方で行う。

溜めた分画の蒸発及びアセトンからの再結晶後に１．８
２．＠の純粋なβ−メチルジゴキシンが得られ、収率は
７６．５１％である。

実施例９ （１４） 実施例６と同様ｌこして、２．３４．＠（３−：リモル
）のジゴキシンの溶液に７９７η（６ミリモル）の水酸
化ストロンチウム・入水和物を加え、後に１１９■のジ
メチルジゴキシン（理論値のゝ゛４．９０％）、４０３
ｑのジゴキシン（理論値の１７．１６％）及びｉ、７３
２９のβ−メチルジゴキシン（理論値の７２．６２　％
　）が得られ、アセトンからの再結晶後ｌこ１，５９．
９の純粋なβ−メチルジゴキシンが得られる。収率は６
６．６７％、選択率は８　Ｊ４８％である。

実施例１０ ２．３４　ｇのジゴキシンを６０ｍ１のＤＭＦに加熱溶
解し、３０ｍ１のトルエンを加え、そして１．５９９　
（６ミリモル）の水酸化ストロンチウム・入水和物及び
２０重量−の水含量を持つ０．９２ｇ（９ミＩＪモル）
の酸化アルミニウムの添加後に、混合物を０わで半時間
攪拌する。続いて１５械のトルエン中の１．１４ｐ（９
ミ’Ｊモ（１５） ル）のジメチルスルフェートの溶液を０．５時間かけて
滴下し、反応混合物をＯむで２０時間攪拌する。後処理
を実施例１のように行う。

溜めた分画の蒸発及びアセトンからの再結晶後に、１．
７８．ｌｉｒの純粋のβ−メチルジゴキシンが得られ、
収率は７４．６３％である。

実施例１１ ２．３４．９　（３ミリモル）のジゴキシンを３０ｍ１
のＤ　Ｍ　Ｉｔ″に加熱溶解し、３０或のトルエンを加
え、そして０，９，１ｉｔ（６：：リモル）のストロン
チウムメチラート及び２００ｉｔの水含量を持つり、９
２１／　（９ミリモル）の酸化アルミニウムの添加後に
ｏｔで０．５時間混合物を攪拌する。

続いてトルエン中の１．１４．９（９ミリモル）のジメ
チルスルフェートの溶液’（５０，５時間かけて滴干し
、反応混合物を０むで２０時間攪拌する。後処理を実施
例１のようｌこ行う。溜めた分画の蒸発後に１，３２５
　、ｆｉ’　（理論値の５５．４７％）のβ−メチルジ
ゴキシンが得られ、アセトンからの再結晶後に１．２０
ｇの純β−メ干ルジ（１６） ゴキシンが得られる。収率は５０．３１％、選択率は５
０．９４％である。

実施例１２ 塩基性ストロンチウム化合物として８１４■（６ミリモ
ル）のストロンチウムヒドロキシメチラートを用いる他
は、実施例１１と同じ使用量、同じやり方で行う。

溜めた分画の蒸発後に４１５ηりのジメチルジゴキシン
（理論値の１７．７１％）、１２０〜のジゴキシン（理
論値の５．２５％）及び１，６８６ｙのβ−メチルジゴ
キシン（理論値の７０゜６９％）が得られ、アセトンか
らの再結晶後に１．５９　ｊｊの純β−メチルジゴキシ
ンが得られる。

収率は６６．６７％、選択率は７０ｊ　６％である。

実施例１３ ２．６４　ｇ（５ミリモル）のジゴキシンを３０ｍ１の
ＤＭＦに加熱溶解し、５０ｍのトルエンを加え、そｊ−
て１，５９．＠（６：：リモル）の水酸化ストロンチウ
ム・入水和物及び７１９■（９ミリモル）の二酸化チタ
ンの添加後に混合物を０（１７） むで０．５時間攪拌する。

続いて１５ｍＩＪのＩ・ルエン中の１．１４　、！ｉ＋
　（９ミリモル）のジメチルスルフェートの溶液４０．
５時間かけて滴下し、反応混合物を口して２０時間攪拌
する。後処理を実施例１のように行う。

溜めた分画の蒸発後に４０２〜のジメチルジゴキシン（
理論値の１６．６％）、７２■ノシコギシン（理論値の
３．０７％）及び＋、７２７９のβ−メチルジゴキシン
（理論値の７２．４１％）が得られ、アセトンからの再
結晶後に１，５８５ｇの純粋なβ−メチルジゴキシンが
得られる。

収率は６６．４６％、選択率は６８．５６％である。

実施例１４ 無機吸着剤として３５５ｐ（９ミリモル）のリン酸水系
カルシウム・三水和物を加える他は、実施例１６と同じ
使用量と同じ反応条件で行う。

溜めた分画の蒸発後に５６７■のシメチルジコキシン（
理＠値の１５ｊ　２％）、７７■のジコキンン（理論値
の６．２９％）及び１，６３６　、！ｉ’の！−メチル
ジゴキシン（理論値の６８．６％）（１８） が得られ、アセトンからの再結晶後に１，４２５ｇの純
粋なβ−メチルジゴキシンが得られる。

収率は５９．７５％、選択率は６１．７８％である。

実施例１５ 無機吸着剤として１，４６ｇ（９ミリモル）のカオリン
を用いる他は、実施例１３と同じ使用量と同じ反応条件
で行う。

溜めた分画の蒸発後に２７８１１１ｉのジメチルジゴキ
シン（理論値の１１．４４％）、１ｏ５ｙｙのジゴキシ
ン（理論値の４．４８％）及び１．７３３ｇのβ−メチ
ルジゴキシン（理論値の７２．６６％）が得られ、アセ
トンからの再結晶後（こ１．６２９の純粋なβ−メメチ
ジゴキンンが得られる。収率は６７．９５％、選択率は
７１．１１　％である。

実施例１６ 無機吸着剤として１．５ｇのタルクを用いる他は、実施
例１６と同じ使用量と同じ反応条件で行う。

溜めた分画の蒸発後に３５６〜のジメチルジ（１９） ゴキシン（理論値の１４．６７％）、９９１Ｎｉのジゴ
キシン（理論値の４．２３％）及び１．ｓ　ｏ　＜　Ｅ
／のβ−メチルジゴキシン（理論値の７５．６４％）が
得られ、アセトンからの再結晶後に１，６９４ｇの純粋
なβ−メチルジゴキシンが得られる。

収率は７１．０３％、選択率は７５．４９％である。

（２０）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）溶剤としてのジメチルホルムアミトドトルエンの
   混合物中で塩基性ストロンチウム化合物及び場合（こよ
   り不活性無機吸着剤の存在ｔでジメチルスルフェートｌ
   こよりジゴキシンを選択的にモノメチル化すること、並
   びに塩素化炭化水素及び低級脂肪族アルコールから成る
   混合物を用いて５１０２でのカラムクロマトグラフによ
   りメチル化生放物ヲ′ｎＩ製することによりβ−メチル
   ジゴキシンを作る方法において、ジゴキシン１モル当り
   塩基性ストロンチウム化合物とし２て１〜５セルの水酸
   化ストロンチウム・六水和物、ストロンチウムメチラー
   ト又はストロンチウムヒドロキシメチラートを用い、か
   つ不活性無機吸着剤としては１〜６モルの周期律系の第
   ２．３．４又は５主族又は開放元素の２０重量％までの
   水含Ｍ：を有する酸化物、珪酸塩又はリン酸塩を用い、
   反応（１） を−１５υ〜１５υの温度でジゴキシン１モル当り少く
   とも８モルの水の存在下で行い、その除水は水酸化スト
   ロンチウム・六水和物の形で及び／又は用いた不活性無
   機吸着剤（こ含まれる水として反応混合物中に持ち込ま
   れることｆｃ％徴とする方法。
2. （２）反応を一５υ〜５υで行う特許請求の範囲第１項
   記載の方法。
3. （３）　　ジゴキシン１モル当り２モルの塩基性ス］・
   ロンチウム化合物を用いる特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の方法。
4. （４）　　ジゴキシン１モル当り３モルの不活性無機吸
   着剤を用いる特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項
   ｍｌ載の方法。
5. （５）　　不活性無機吸着剤として１０〜２０重ｉｋ％
   の水含ｉを持つ周期律系め第２，６又は４主族元素の酸
   化物を用いる特ｉｆｆ：請求の範囲第１項〜第４項のい
   ずれか一つに記載の方法。
6. （６）　　ジゴキシンのモノメチル化を不活性無機吸着
   剤の不存在下でかつ水酸化ス］・ロンチラノ、（２） ・入水和物の存在下で行う特許請求の範囲第１項、第２
   項又は第３項６己載の方法。
7. （７）　　ジゴキシンのモノメチル化をストロンチウム
   メチラート又はストロンチウムヒドロキシメチラートの
   存在下でかつ２０重ｔ％までの水含量を持つ不活性無機
   吸着剤の存在下で行う特許請求の範囲第１項〜′１ｊｌ
   ｃ５項のいずれか一つに記載の方法。