HU193163B - Process for preparing beta-methyl-digoxine - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás 4”’-metil-digoxin/6-metil - digoxin/ előállítására digoxin parciális metilezése útján.

A szabadalmi irodalomból ismeretes a digoxi-mono-alkil-éterek digoxin monometiléterezése útján történő előállítása. A 68— 13 409 sz. holland szabadalmi bejelentés szerinti eljárás szerint a láncvégi digitoxóz 3”’-vagy 4”’-helyzetu hidroxilcsoportj'ának mönoalkilezése a szokásos metilezőszerekkel, mint diazometánnal vagy dimetil-szulfáttal, önmagában ismert módon hajtható végre. A dimetil-szulfáttal végzett metilezés során azonban melléktermékként 20—30 súly % digoxin-poliéter képződik, amely nem demetilezhető digoxinná vagy monometildigoxmná. E melléktermékeket kromatográfiásan el kell választani és azok a drága kiindulási anyag jelentős veszteségét okozzák.

A mérgező és robbanásveszélyes diazometán nagyiparilag nem használható a digoxin monoalkilezésére.

Egy javított, az 19 61 034 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban leírt eljárás szerint a diazometán alkalmazása elkerülhető, és a monoalkilezési reakció szelektivitása javítható, ha a digoxin dimetilszulfáttal végzett, ismert reakciója báriumhidroxid és egy bázikus alumíniumvegyület jelenlétében történik. E szerint az eljárás szerint 45%-os β-metil-digoxin-kitermelés érhető el, ha a reakció dimetilformamid és toluol elegyében, szobahőmérsékleten zajlik le, és a reakcióelegy alumíniumoxidot is tartalmaz. A nyers, a le nem reagált digoxin mellet α-metil- és dimetil-digoxint is tartalmazó termék tisztítása céljából a reakcióelegyet piridin hozzáadása mellett vákuumban bepárolva a maradék két folyadékfázis közötti, többszörös megoszlás módszerével megszabadítható a le nem reagált digoxintól. A vizes fázisban található digoxin kloroformmal extrahálható és további metilezési folyamatba vezethető vissza.

A 22 33 147 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismeretes, hogy a 20,22-dihidro-4”’ -0-metil-digoxin szintéziséhez kiindulási anyagként használt β-metildigoxint úgy állítják elő, hogy a digoxint stronciumhidroxid és alumíniumoxid jelenlétében szobahőmérsékleten reagáitatják dimetilszulfáttal, majd a nyersterméket többszörös megoszlatással, kloroformos extrakcióval és acetonból végzett átkristályosítással tisztítják. E nyilvánosságrahozatali irat egyetlen, β-metil-digoxin előállítására vonatkozó példájában 19:1 dimetilszulfát:digoxin mólaránnyal dolgoznak. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a metilezéshez nagy dimetilszulfát-fölöslegre van szükség, amit a nyerstermék feldolgozásánál ismét el kell távolítani.

Végül a 27 34 401 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban a β-metildigoxin előállítását úgy írják le, hogy digoxint iners atmoszférában szerves vagy szervetlen 2 kénsavak metilészterével reagáltatnak, és a metilezési reakció termékét SiO₂ oszlopon kromatografálják.

A legutóbb említett eljárás szerint, dímetilszulfát mint metilezőszer használata esetén, a reakciót száraz dimetilformamidból és dioxánból készült elegyben, stronciumhidroxid és alumíniumhidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten végzik.

Azt találtuk, hogy a végállásó digitoxóz 16 helyzetű hidroxilcsoportjának monometilezése meglepetésszerűen, jobb szelektivitással és kitermeléssel megy végbe, mint a szabadalmi irodalomban ismert eljárások esetében, akkor, ha a reakciót szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, valamely bázikus stronciumvegyület és adott esetben valamely iners, szervetlen adszorbens jelenlétében végezzük és a szerves reakcióelegyhez vizet adunk.

A találmány tárgya eszerint a főigénypcnt tárgyi körében leírt eljárás, mely abban áll, hogy 1 mól digoxinra bázikus stronciumvegyületként 1—3 mól stronciumhidroxid-oktahidrátot és adott esetben jelenlevő iners szervetlen adszorbensként az elemek Mendelejev-féle periódusos rendszere 2., 3., 4. vagy

5. fő- vagy mellékcsoportjába tartozó elemek oxidjának, szilikátjának vagy foszfátjának

1—3 mólnyi, legfeljebb 20% víztartalmú mennyiségét használjuk, és a reakciót —15°C és 15°C közötti hőmérsékleten, legalább 8 mól víz pro mól digoxin jelenlétében végezzük, mimellett a vizet stronciumhidroxid-oktahidrát alakjában és/vagy a felhasznált iners szervetlen adszorbens víztartalma alakjában visszük be a reakcióelegybe.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatositási módjánál a metilezést —10°C és +10°C közötti előnyösen —5°C és -)-5⁰C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárást általában úgy végezzük, hogy tiszta digoxint dimetilformamid-toluol-elegyben oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk a bázikus stronciumvegyületet és adott esetben az iners, szervetlen adszorbenst. A reakcióelegy összekeverése és a kívánt reakcióhőmérséklet beállítása után toluolban oldott dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá.

Meglepő módon a jó kitermelés és a monometilezés szelektív lefolyása érdekében nem mindig szükséges a reakcióelegyhez iners, vizet tartalmazó szervetlen adszorbenst adni.

Amennyiben azonban a reakciót valamely szervetlen adszorbens járulékos jelenlétében hajtjuk vegre, úgy az előnyösen használható szervetlen adszorbensek az elemek Mendelejev-féle periódusos rendszere 2., 3., és 4, főcsoportjába tartozó elemek 10—20% vizet tartalmazó oxidjai, mimellett különösen előnyösen használható az alumíniumoxid, kovasavvél, titánoxid, kaolin és talkum.

A digoxin: stronciumhidroxid-oktahidrát: d metil-szulfát moláris aránya általában 1:1 — 3 1—5. E határok között előnyösen és ta-2193163 karékosan 1 mól digoxinra 2 mól stroncium-hidroxid-oktahidrátot használunk. Ha a találmány szerinti eljárást valamely szervetlen adszorbens jelenlétében hajtjuk végre, akkor előnyős 1 mól digoxinra 1—3, előnyösen 3 mól adszorbenst használni. Az 1 mól digoxinra használt dimetilszulfát-mennyiség előnyösen 2—3 mól.

A szokásos módon előtisztított metilezési terméket oszlopkromatográfiás elválasztás céljából szilikagélre visszük fel, és valamely halogénezett szénhidrogén és valamely rövidszénláncú alifás alkohol, előnyösen 9:1 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk és frakcionáljuk. A tiszta β-metil-digoxint tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban eltávolítjuk az eluálószert. Ily módon izolált β-metil-digoxin ezután például acetonból át5 kristályosítható.

A tiszta, a találmány szerinti eljárással előállított β-metil-digoxint vékonyrétegkromatográfiásan olvadásponttal és IV-spektrummal azonosítjuk.

A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.

A példákban megadott kitermelési adatokat és reakció-szelektivitást a következő egyenletek alapján határoztuk meg:

képződött j3-metil-digoxin mennyisége mólban

Kitermelés (%) = ----------------------------------------x 100 alkalmazott digoxin mennyisége mólban képződött β-metil-digoxin mennyisége mólban .

Szelektivitás (%) = ---------------------------------------- x 100 átalakult digoxin mennyisége mólban

1. példa

2,34 g (3 mól) digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1,59 g (6 mmól) stroncium;hidroxid-oktahidrát,valamint 1,13 g (9 mmól) 10% víztartalmú szilikagél hozzáadása után a reakcíóelegyet fél órán át Ö°C-on keverjük.

Ezután a reakcióelegyhez 1,14 g (9 mmól) dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 órán át 0°C-on keverjük. Ezután 150 ml kloroformmal higítjuk, 3 ml vízzel erőteljesen kikeverjük, szilikagélen szűrjük, 75 ml kloroformmal utánmossuk, és a szőrletet 5 ml piridin hozzáadása után bepároljuk. A száraz maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, és háromszor, egyenként 50 ml vízzel mossuk. Az egyesített mosóvizeket 50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon adszorbeáltatjuk és 9:1 arányú metilénkíorid-metanolelegygyel eluáljuk.Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 200 mg/az elméletinek 8,24%-a/ dimetíl-digoxint, 200 mg/az elméletinek 8,55%a/ digoxint és 1,849 g/az elméletinek 77,53%-a/ β-metil-digoxint kapunk, amelyből acetonból végzett átkristályosítás után, 1,801 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 75,5%, a reakció szelektivitása 82,7%.

2., 3., 4., és 5. példák

A következő példákban a digoxin monometilezését ugyanazon anyagmennyiségekkel és munkamódszerrel, de különböző reakcióhőmérsékleteken végezzük. A reakcióhőmérsékleteket és a reakció-szelektivitási adatokat az 1. táblázat tünteti fel.

1. Táblázat

Példa Reakció-	Kiterme- lés	Szelek- tivitás
	hőmérsék- let
35	2	-5°C	73,08%	83,68%
	3	5°C	74,34%	80,30%
	4	10°C	71,28%	75,35%
	5	15°C	63,65%	84,48%

6. példa

2,34 -g /3 mól/ digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá, és 2,39 g (9 mmól) stroncium45 -hidroxid-oktahidrát hozzáadása után a reakcióelegyet —10°C-on fél órán át keverjük.

Ezután az elegyhez 1,14 g /9 mmól/ dimetii-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, és a reakcíóelegyet 20 órán át — 10'C-on keverjük. A feldolgozást az 1. példában leírt módon végezzük.

Ai egybegyőjtött frakciók bepárlása után 174 mg /az elméletinek 7,4%-a/ dimetil55 -digoxint, 267 mg /az elméletinek 11,4%-a/ digoxint és 1,836 g /az elméletinek 78,29%-a/ β-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,69 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés

72,06%, a reakció szelektivitása 79,98%.

7. példa

A 6. példában leírttal különben azonos anyagmenynyiségekkel és ugyanazon reakciókörülmények között az elegyhez 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktabidrátot ⁶⁵ adunk.

-3193163

Az egybegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után 1,76 g tiszta β-metil-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 73,79%-ának felel meg.

8. példa

Különben azonos anyagmennyiségekkel és azonos munkamódszerrel, mint a 6. példában, a reakcióelegyhez 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrátot adunk, és a reakciót 0°C-on hajtjuk végre. *

Ily módon az egybegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után, 1,82 g tiszta β-metil-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 76,31 %-ának felel meg.

9. példa

A 6. példában leírttal azonos munkamódszerrel 2,34 g /3 mmól/ digoxin oldatához 797 mg /3 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrátot adunk és 757 mg /6 mmól/ dimetil-szulfáttal 0°C-on metilezzük. Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 119 mg /az elméletinek 4,9%-a/ dimetil-digoxint, 403 mg /az elméletinek 17,16%-a/, és 1,732 mg /az elméletinek 72,62%-a/ β-metil-digoxint kapunk, amelyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,59 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 66,67%, a reakció szelektivitása 80,48%.

10. példa

2,34 g digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá és

1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxí-oktahidrát és 0,92 g /9 mmól/ 20 súly % víztartalmú alumínium-oxid hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át 0°C-on. keverjük. Ezután 1,14 g /9 mmól/ dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá fél órán keresztül, és a reakcióelegyet 20 órán át 0°C-on keverjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt módon végezzük.

Az összegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után 1,78 g tiszta β-metil-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 74,63%-ának felel meg.

11. példa

2,34 g /3 mmól/ digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrát és 719 mg /9 mmól/ titán-dioxid hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át 0°C-on keverjük.

Ezután az elegyhez 1,14 g /9 mmól/ dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, és azt 20 órán, át 0°C-on keverjük. A feldolgozás az 1. példában leírt módon történik.

Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 402 mg /az elméletinek 16,6%-a/ dimetil-digoxint, 72 mg /az elméletinek 3,07%-a/ digroxint és 1,727 g /az elméletinek 72,41 %-a/ β-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályositás után 1,585 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 66,46% a reakció szelektivitása 68,56%.

12. példa

All. példában leírtakkal azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett szervetlen adszorbensként 1,55 g /9 mmól/ kalcium-hidrogén-foszíát-dihidrátot adunk a reakcióelegyhez.

Ily módon az összegyűjtött frakciók bepárlása után 367 mg /az elméletinek 15,12%-a/ dimetil-digoxint, 77 mg /az elméletinek 3,29%-a/ digoxint és 1,636 g /az elméletinek 68,6%-a/ β-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályositás után 1,425 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 59,75%, a reakció szelektivitása 61,78%.

13. példa

Különben azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett mint a 11. példában, szervetlen adszorbensként 1,46 g /9 mmól/ kaolint adunk a reakcióelegyhez.

így az összegyűjtött frakciók bepárlása után 278 mg /az elméletinek 11,44%-a/ dimetil-digoxint, 105 mg /az elméletinek 4,48%-a/ digoxint és 1,733 g /az elméletinek 72,66%-a/ β-metil-digoxint kapunk, amiből acetonból végzett átkristályositás után 1,63 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 67,93% a reakció szelektivitása 71,11%.

14. példa

Különbén azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett mint a 11. példában, szervetlen adszorbensként 1,5 g talkumot adunk a reakcióelegyhez.

így az összegyűjtött frakciók bepárlása után 356 mg /az elméletinek 14,67%-a/ dimetil-digoxint, 99 mg /az elméletinek 4,23%-a/ digoxint és 1,804 g /az elméletinek 75,64%-a/ β-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályositás után 1,694 g tiszta β-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 71,03%, a reakció szelektivitása 75,49%.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás β-metil-digoxin előállítására, digoxinnak dimetil-szulfáttal, dimetil-formamid és toluol oldószerelegyben, bázikus stronciumvegyület és adott esetben iners szervetlen adszorbens jelenlétében végzett szelektív monometilezése, valamint a metilezési termék SiO₂-oszlopon, klórozott szénhidrogén és rövidszénláncú alifás alkohol elegyével végzett oszlopkromatográfiás tisztítása útján, azzal jellemezve, hogy bázikus stronciumvegyületként 1 mól digoxinra 1—3 mól stroncium-hidroxid-oktahidrátot, és adott esetben jelenlevő iners, szenrvetlen adszorbensként valamely, a Mendelejev-féle periódusos rendszer
2. 2., 3., 4. vagy 5. fő- vagy mellékcsoportjába tartozó elem legfeljebb 20% vizet tartalmazó oxidjának, szilikátjának vagy foszfátjának 1—3 mólját használjuk és a reakciót —15°C és 15°C közötti hőmérsékleten, legalább 8 mói víz/mól digoxin jelenlétében hajtjuk végre, emellett a vizet stroncium-hidroxid-oktahidrát

   -4193163 és/vagy az alkalmazott iners, szervetlen adszorbens víztartalmával juttatjuk a reakcióelegybe.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót —5°C és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól digoxinra 2 mól stroncium-hidroxid-oktahidrátot használunk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól digoxinra 3 mól iners, anorganikus adszorbenst használunk.
5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iners,

   5 szervetlen adszorbensként a Mendelejev-féle periódusos rendszer 2., 3. vagy 4. főcsoportjába tartozó elem 10—20% vizet tartalmazó oxidját használjuk.
6. 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike sze10 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a digoxin monometilezését stroncium-hidroxid-oktahidrát jelenlétében, iners, szervetlen adszorbens hozzáadása nélkül végezzük.